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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA Drogas antifúngicas Outubro- 2017 Analice Azevedo Antifúngicos • As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as drogas antibacterianas: Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais) • Busca-se agentes antimicóticos mais específicos. • Aumento a partir da década de 80: ↑Infecções fúngicas sistêmicas Incremento dos métodos diagnósticos Uso de procedimentos invasivos Surgimento de novas doenças imunossupressoras (Ex: HIV) Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos fármacos antifúngicos Anfotericina B Nistatina 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Flucitosina Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Caspofungina Ravuconazol Posaconazol Voriconazol Formulações lipídicas da anfotericina B Micafungina Anidulafungina Histórico dos Antifúngicos Streptomyces noursei Streptomyces nodus Classificação dos antifúngicos Naturais: Antibióticos Produzido por microrganismos, que inibem ou matam outros microrganismos. Sintéticos ou semi-sintéticos: Quimioterápicos Sintetizados em laboratório. Polienos Griseofulvina Flucitosina Derivados azólicos Alilaminas Derivados Morfolínicos Equinocandinas Nicomicinas Sordarinas Ciclopirox olamina Classificação dos Antifúngicos Mecanismo de Ação Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Azóis (Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol) Alilaminas (Terbenafina) 1. Antifúngicos que interferem na membrana celular Polienos – Estrutura Geral Antibióticos Polienos Streptomyces nodosus Streptomyces noursei Streptomyces natalensis Streptomyces griseus • Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica – alteração da permeabilidade Polienos – Mecanismo de Ação • Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascata reações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos) Polienos – Mecanismo de Ação Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros Polienos Anfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus - Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade) - 1990: Formulações lipídicas (alto custo) - Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C. neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. e etc) - Uso sistêmico - Em associação com Flucitosina (diminuição qtde) • Nistatina: isolada de Streptomyces noursei - Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral) - De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na forma de pomadas e cremes vaginais - Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbios gastrointestinais) Polienos Derivados Azólicos A classe pode ser dividida estruturalmente: 1) Imidazóis (2 N no anel azol): Imidazóis Cetoconazol: • Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]); • Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose; • Espécies de Candida spp. e dermatófitos; • Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis; • Toxicidade: gástrica e hepática Miconazol: potente atividade contra Candida spp. (Candida albicans) e dermatófitos Imidazóis tópicos: micoses superficiais (dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor) Derivados Azólicos 2) Triazóis (3 N no anel azol): Triazóis Fluconazol: • Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos • Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos • Administração oral ou intravenosa • Baixa toxicidade • Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes Itraconazol: • Administração oral ou intravenosa • Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S. schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos • Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus fumigatus • Efeitos tóxicos raros Triazóis Voriconazol: • Novo triazol de amplo espectro • Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos dematiáceos e dimórficos • Resistência: zigomicetos • Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos • Baixa toxicidade Azóis – Mecanismo de Ação Inibição da síntese do Ergosterol : Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase) Dano à membrana plasmática de levedura causado por Miconazol Alilaminas Butenafina Naftifina • Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente onicomicoses) • Uso tópico e oral • Poucos efeitos tóxicos Tópico Sistêmico Alilaminas- Mecanismo de Ação Derivados Morfilínicos Amorolfina • Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses (cremes e esmaltes) • Atividade fungicida • Poucos efeitos adversos Amorolfina – Mecanismo de Ação • Inibição da síntese de ergosterol em 2 processos enzimáticos suscessivos: (redutase e isomerase) • Inibição em vias diferentes das alilaminas e derivados azólicos 2. Antifúngicos que interferem na parede celular Equinocandina Caspofungina Micafungina Anidulafungina Equinocandina – Mecanismo de Ação Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a integridade da parede – lise da célula Polioxinas e Nicomicinas • Peptídeos nucleosilados • Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase • Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentosos oportunistas • Melhor ação contra leveduras 3. Antifúngicos que interferem na mitose Griseofulvina • Isolada a partir do Penicilium griseofulvum • Uso oral para tratamento de dermatofitoses • Atividade fungistática – Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton • Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais, relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos. Griseofulvina – Mecanismo de Ação Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindo formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo). 4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico Flucitosina • Atua como um antimetabólito • Análogo da pirimidina fluorada • Via oral • Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos dematiáceos (cromoblastomicoses) • Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol • Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans (alterações na enzima citosina desaminase) • Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas) Flucitosina – Mecanismo de Ação ↓dTTP 5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica Sordarinas • Inibe seletivamente o fator de elongação EF2 (responsável pela translocação do ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica durante a síntese proteica) • Atividade in vitro contra: C. albicans e Cryptococcus neoformans Ciclopirox olamina • Uso tópico; • Mecanismo de ação: quelante de íons di e trivalentes necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das céls fúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência na captação de aminoácidos e nutrientes • Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos e leveduras Resistência às drogas antifúngicas • Estudos com C. albicans e outras espécies • Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans • Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir ou modificar os agentes antifúngicos • Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as células • Formação de biofilmes Mecanismos de Resistência às drogas antifúngicas Resistência aos Azóis Alteração do alvo Fluconazol : C. albicans e C. kruseiItraconazol: A. fumigatus Mutação no gene ERG11: - Síntese de uma lanosterol 14-alfa demetilase alterada - Superexpressão de ERG11 Resistência aos Azóis Bomba de efluxo Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. krusei Itraconazol: A. fumigatus A indução da expressão da principal bomba de efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas) Alteração ou diminuição no conteúdo de ergosterol • C. albicans • C. glabrata • C. krusei • C. lusitaniae Resistência aos derivados poliênicos Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou da uracil fosforribosiltransferase • C. albicans e C. glabrata Resistência a fluocitocina Testes de Susceptibilidade • Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de dois ou mais fármacos contra o organismo testado • Correlação com a atividade antifúngica in vivo • Monitoramento de resistência entre uma população normalmente susceptível • Avaliação de novas drogas antifúngicas • Métodos qualitativos e quantitativos (CIM) Antifungigrama realizado a Candida albicans en agar de Shadomy. Se observan los halos de inhibición generados frente a 9 antifúngicos diferentes. Para fins de padronização, o método aceito internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas. Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo
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