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Propriedades Físico-químicas de fármacos Ionização Lipofilicidade Interações de hidrogênio Tamanho molecular Ligações rotacionáveis Propriedades físicas Regra de Lipinski O paradigma do desenho de fármacos Visão geral Um fármaco oral deve:: dissolver Ficar intacto em diferentes pHs (1.5 a 8.0) Ficar intacto ao contato com a flora intestinal Ultrapassar membranas Ficar intacto ao metabolismo hepático Evitar transporte ativo pela bile Evitar excreção renal Permear orgãos Evitar partição em tecidos indesejados (p.e., cérebro, feto) O que ocorre com o fármaco além de interagir? fígado Duto biliar rins bexiga BHE Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos obstáculos. Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta compreensão normalmente leva a otimização de compostos bioativos mais eficientes. Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será em administração oral. Porque as propriedades físico-químicas são importantes para a química medicinal? Reduzindo a complexidade Processos biológicos na ação de fármacos Dissolução em fluidos gastrointestinais Absorção no intestino delgado Ligação à proteína plasmáticas Distribuição em tecidos Modelos físico- químico Solubilidade em tampão, Ácido ou base logP, logD, área de superfície polar, número de IH, PM Complexos F-P, logP e logD logP, acidez ou basicidade Físico-química correspondente Energia de dissolução; lipofilicidade & polimorfismo Razão de difusão, coeficiente de particão por membranas Afinidade por proteínas plasmáticas; p.e.. albumina Afinidade de interação com membranas Ionização Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas carregadas Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8). A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de: Absorção e transporte ao sítio de ligação • Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular, ligação plasmática e volume de distribuição Ligação ao alvo • Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio • Formas ionizadas – interações iônicas Eliminação do composto • Excreção renal e biliar • Metabolismo CYP P450 Assim, um fármaco terá diferentes perfis de ionização pelo corpo. Por examplo, compostos básicos não serão bem absorvidos no estômago comparados aos ácidos, visto que a forma não ionizada é a forma capaz de difundir à circulação sanguínea. Como o pH varia no corpo Fluido pH Humor aquoso 7.2 Sangue 7.4 Colon 5-8 Duodeno (vazio) 4.4-6.6 Duodeno (alimentado) 5.2-6.2 Saliva 6.4 Intestino Delgado 6.5 Estômago (vazio) 1.4-2.1 Estômago (alimentado) 3-7 Suor 5.4 Urina 5.5-7.0 Quando um ácido ou base está 50% ionizado: pH = pKa Para um ácido: Ka = [H+][A-] [AH] % ionizada = 100 1 + 10(pKa - pH) HA H + + A Ka H + + BBH + Ka Ka = [H+][B] [BH+] % ionizada = 100 1 + 10(pH - pKa) Para uma base: O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka Constante de ionização 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pH p e r c e n t % neutral % anion OH NO 2 NO 2 -H+ O NO 2 NO 2 pKa = 4.1 Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pH p e rc e n t % neutral % cation N + NH 2 H N NH 2 -H+ pKa = 9.1 Ionização de base – 4-aminopiridina Efeito da ionização sob a potência de sulfonamidas antibacterianas 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pKa p o te n c y R1 S N R2 O O H R1 S N R2 O O - De pH 11 a 7 a potência aumenta - visto que o ânion é a forma ativa. De pH 7 ao 3 a potência diminui - visto que apenas a forma neutra é capaz de permear para dentro da célula. -1 0 1 2 3 4 5 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 3-NO23-CN 3-Cl 3-F 4-Cl H 4-F 3-Me 4-Me log(KX/KH) benzoic acids lo g (K X /K H ) p y ri d in e s N X O OH X Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes series de compostos. Padrões como estes são comuns para ampla variedade de compostos aromáticos ionizáveis. Isto permite prever o pKa das moléculas durante o planejamento estrutural. Este é um exemplo de relação linear entre energia livre. Efeito dos substituintes na ionização Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação. Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes propriedades (biológicas ou físico-químicas) : Solubilidade Absorção Ligação proteína plasmáticas Clearance metabólico Volume de distribuição Interação com alvo Clearance renal e biliar Penetração SNC Depósito em tecido Biodisponibilidade Toxicidade Lipofilicidade O efeito hidrofóbico Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a se aglomerar em água. Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar. Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui entropia. Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam? H H H H H H HH H H H H O H H O H H H O H H O H H O H H O H H H O H O H H O H H H O O H H H O H H O H O H H O efeito hidrofóbico Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos. Se um fármaco é muito lipofílico, pode: Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma) Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir potência/eficácia. Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio intracellular. Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana. Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja correta. Como podemos medir esta propriedade? 1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica porque: Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica) Po/a é fácil de ser medida Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas Modelos computacionais podem prever esta propriedade Xaquoso Xoctanol P Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido como: P = [X]octanol [X]aquoso P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e aquosas na ausência de ionização. Coeficiente de partição LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos ou átomos mais as diversas correções. logP = S fragmentos + S correções C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE Class | Type | Log(P) Contribution Description Value FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240 ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975 ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560 EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130 EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540 EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540 RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165 clogP for windows output N N C C C C C C C O C C O C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Phenylbutazone Ramificação Cálculo de logP 6.5 7 7.5 8 8.5 9 2 3 4 5 6 logPp IC 5 0 Atividade anticoagulante de salicilatos O OH OH R2R1 O OH O O Aspirin logP Interação com enzima/ receptor Solubilidade aquosa Ligação a enzimas metabólicas P450 Absorção por membranas Ligação às ptn plasmáticas – menos fármacos livres Ligação ao canal iônico hERG -risco de cardiotoxicida de Então, LogP deve ser otimizado O que mais o LogP afeta? Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é dependente de pH. [não-ionizada]aq [ionizada]aq [não-ionizado]octanol insignificante Ka P Fase octanólica Fase aquosa Coeficiente de distribuição D (expresso como logD) é a lipofilicidade efetiva de um composto em dado pH, e é uma função da contribuição do LogP e grau de ionização. Para um composto ácido:HAaq H + aq A - aq+ D = [HA]octanol [HA]aq [A - ]aq+ Para um composto básico: BH+aq H + aq Baq+ D = [B]octanol [BH+]aq [B]aq+ Coeficientes de distribuição N O O OH O Cl 0.001% neutro 0.01% 0.1% 1% 10% 50% neutro pKa=4.50 logP=4.25 Para ácido ionizáveis em geral: logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)] Relação entre logD, logP e pH para um fármaco ácido -2 -1 0 1 2 3 4 5 2 3 4 5 6 7 8 9 10 pH lo g D Indometacina Amlodipina pKa=9.3 Para bases simples ionizáveis: logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)] pH – Padrão de distribuição de bases -3 -2 -1 0 1 2 3 4 -4 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pH lo g D N H O O O O Cl O NH 2 N H O O O O Cl O NH 3 + N N H S N H N N H CN Cimetidina pKa=6.8 NH+ N H S N H N N H CN -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 pH lo g D pH – Padrão de distribuição de compostos anfotéricos OH NH 2 pKa1 = 4.4 OH NH 3 + O NH 2 pKa2 = 9.8 p.e. Bloqueador de Transportador de Monocarboxilato 1 Como a lipofilicidade pode ser alterada? N N S N O R2 R1 X Ar O O N OH N N OH N F N N OH OH N OH O N O OH N N O OH CF 3 N R2 R1 X Ar logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2 p.e. Bloqueador de Transportador de Monocarboxilato 1 Como a lipofilicidade pode ser alterada? N N S N O R2 R1 X Ar O O N OH N N OH N F N N OH OH N OH O N O OH N N O OH CF 3 N R2 R1 X Ar logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2 Interação de hidrogênio Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e doador deve haver a quebra da ligação com água. A H OH 2 B HOH A H B HOH OH2+ + A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada lado. E não apenas a energia do complexo D-A Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água – entropicamente mais favoráveis. O O O OH H O O H O O - H + - O O O O H + - pKa1=1.91 pKa2=6.33 HO 2 C CO 2 H HO 2 C CO 2 - CO2- CO 2 - H + - H + - pKa1=3.03 pKa2=4.54 IH e biodisponibilidade Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por absorção transcelular. Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se: o composto faz muitas IH e iônicas com água. então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino para o sangue. Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos via mecanismo especial de transporte. H O H H O H H O H H O H O H O H H N N O H O H O O H O H H H O H O H H N + H H H H O H O H H N N O H O H O O H N H H Volume molecular Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade biológica, mas também é difícil de medir. Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a medida de: Peso Molecular (mais importante) Densidade eletrônica Área de superfície polar Superfície de Van der Waals Refratividade Molar 0 5 10 15 20 25 10 0- 15 0 15 0- 20 0 20 0- 25 0 25 0- 30 0 30 0- 35 0 35 0- 40 0 40 0- 45 0 45 0- 50 0 50 0- 55 0 55 0- 60 0 60 0- 65 0 65 0- 70 0 70 0- 75 0 75 0- 80 0 80 0- 85 0 85 0- 90 0 90 0- 95 0 95 0- 10 00 Molecular Weight fr e q u e n c y % Plot da frequência de ocorrência versus peso molecular para 594 fármacos orais Maioria dos fármacos tem PM < 500 Peso Molecular Número de ligações rotacionáveis Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa da barreira rotacional. O OH N H NH 2 O O OH N H Atenolol Propranolol Número de Lig. rotacionáveis O OH N H NH 2 O O OH N H Atenolol Propranolol Número de lig. rotacionáveis Biodisponibilidade 8 6 50% 90% O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular, biodisponibilidade e potência de ligação. Porque? Número de ligações rotacionáveis Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa da barreira rotacional. Número de ligações rotacionáveis δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é perdida. Mas, cuidado! R H H H H R H H H H R H H R R H H Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação ativa! 0 10 20 30 40 50 60 70 Percentage of compounds with F >20% # Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+ MW 0-499 MW 500+ Solubilidade, incluindo em fluido intestinal Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve água prontamente da atmosfera Formas cristalinas – propriedades diferentes Estabillidade química (estabilidade independente do pH, temperatura, água, ar…) Como podem ser alteradas? Diferentes contra-íons e sais Diferentes métodos de cristalização Propriedades físicas Quando o composto está próximo a ingressar em ensaios clínicos, devemos olhar para: Parece muito para se lembrar! Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a Regra dos cinco de Lipinski PM < 500 logP < 5 < 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH) < 10 aceptores de H em IH (soma de N e O) Regra adicional proposta por Veber < 10 ligações rotacionáveis Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral serão baixas. Apenas para fármacos orais.
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