Propriedades Físico-Químicas e Ação dos Fármacos - Universidade

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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 
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Universidade Federal do Paraná 
Setor de Ciências da Saúde 
Curso de Farmácia 
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica 
 
 
Propriedades Físico -Químicas e Ação dos Fármacos 
 
 
 
Introdução 
 
 
 As propriedades físico-químicas dos fármacos influem diretamente na ação biológica dos 
fármacos, sendo apropriado se referir a elas como propriedades biofarmacêuticas. Exemplos de 
tais propriedades incluem solubilidade, coeficientes de partição óleo/água, difusividade, grau de 
ionização, polimorfismo, que, em suma, são determinadas pela estrutura química das substâncias. 
Estas propriedades estão intimamente relacionadas com as fases farmacêutica (dissolução) e 
farmacocinética (ADME), repercutindo diretamente na sua biodisponibilidade e no tempo de meia-
vida do fármaco. Por sua vez, a estrutura química (incluindo a estereoquímica) é essencial para a 
ação do fármaco em um receptor específico (fase farmacodinâmica). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 1: Fases importantes da ação dos fármacos (1). 
 
Para um determinado fármaco, haverá uma diferença entre disponibilidade fisiológica 
(biodisponibilidade) e resposta clínica. Isso porque tanto as propriedades físico-químicas quanto o 
reconhecimento ao receptor devem ser apropriados para a ação plena de um fármaco. Isto é 
atribuído ao fato de que um fármaco, deve não só atravessar várias membranas biológicas e 
interagir com fluidos inter e intracelulares, como também agir de forma apropriada no seu receptor 
alvo. Sob estas condições, as propriedades biofarmacêuticas podem contribuir para facilitar a 
absorção e distribuição para aumentar a concentração do fármaco nos vários sítios ativos. Além 
do mais, importância igual está no fato de que estas propriedades podem facilitar uma orientação 
específica na superfície do receptor para que uma seqüência de eventos seja iniciado para levar 
ao efeito farmacológico observado. Substâncias deficientes das propriedades biofarmacêuticas 
adequadas podem exercer ação farmacológica precária ou ser totalmente ineficazes. 
Desintegração da 
forma farmacêutica 
Dissolução da 
substância ativa 
Absorção 
Distribuição 
Metabolismo 
Excreção 
Interação 
fármaco-
receptor 
EFEITO DOSE 
fármaco disponível 
para ação 
disponibilidade 
biológica 
fármaco 
disponível para 
absorção 
disponibilidade 
farmacêutica 
I - FASE 
FARMACÊUTICA 
II - FASE 
FARMACOCINÉTICA 
III - FASE 
FARMACODINÂMICA 
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Forma Fármaco em solução Fármaco no sangue 
farmacêutica 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 2: Fases importantes da ação dos fármacos (2). 
 
Membrana celular: bicamada lipídica que apresenta proteínas inseridas por toda as sua extensão. 
 
 
Mecanismos de absorção das drogas 
 
Para a absorção dos fármacos é necessária a transposição de membrana biológicas. Estas 
membranas são as do trato gastrointestinal (principal) ou respiratório e vascular. Outras 
membranas podem estar envolvidas na distribuição dos fármacos no organismo, como as 
membranas da barreira hematoencefálica. 
 
 
FIGURA 3: Principais locais de absorção de fármacos no trato gastrointestinal. 
 
Tipos de transporte de fármacos através de membranas: 
 
1 - Transporte ativo ou mediado (menos comum): 
 
• As membranas têm papel especializado, transportando a substância com gasto de 
energia. Requerimento usual para o transporte ativo são as similaridades 
estruturais entre o fármaco e o substrato normalmente transportado através da 
membrana. 
• O transporte do fármaco pode ocorrer contra um gradiente de concentração. 
• O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentrações do 
fármaco. Um aumento da concentração não irá resultar necessariamente em 
aumento da velocidade de absorção. 
Desintegração 
Dissolução 
Absorção através 
de membranas 
 
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• Podem ocorrer competições na presença de compostos estruturalmente similares. 
 
Ex: aminoácidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5-fluorouracila, penicilina G e levodopa. 
 
 
FIGURA 4: Transporte ativo. 
 
 
2 – Difusão passiva (grande maioria dos fármacos): 
 
• É determida pela tendência moléculas se moverem de um compartimento de maior 
concentração para outro de menor concentração para que se atinja um equilíbrio. 
• Neste caso, o aumento da absorção é proporcional ao aumento da dose. Não existe 
um transportador específico. 
• Principal fonte de variação na permeabilidade da membrana é a lipofilia da molécula, 
dada pela seu coeficiente de partição o/a. 
• O grau de ionização também tem influência este mecanismo de transporte. Os 
compostos quando menos ionizados, são mais bem absorvidos. 
 
 
FIGURA 5: Transporte passivo. 
 
3 – Outros tipos (poucos casos): Absorção convectiva (compostos extremamente pequenos, 
menores que 4 Å de raio, passando pelos poros de água), absorção por par iônico (sais de amônio 
quaternário), endocitose (moléculas grandes). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A: difusão passiva (transcelular) 
B: transporte ativo 
C: difusão intercelular (paracelular) 
D: difusão com expulsão ou metabolização do fármaco 
PgP: glicoproteína que devolve o fármaco para o lúmen 
intestinal 
CYP: enzima do complexo citocromo P450 no enterócito 
 
FIGURA 6: Processos e fatores que afetam a absorção de fármacos. 
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Fatores físico-químicos e absorção de fármacos 
 
 
1 – Solubilidade em água 
 
 A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante pra a sua absorção e, 
consequentemente, para a sua atividade. Para serem absorvidos, os fármacos devem estar 
solúveis no meio onde ocorrerá a absorção. Formas farmacêuticas sólidas devem, portanto, se 
desintegrarem (se dispersarem) e o princípio ativo deve ser solúvel no meio, constituído de água, 
íons, enzimas, bile e outros componentes, dependendo da porção do trato gastrointestinal onde se 
encontram. Fármacos pobremente solúveis em água não são absorvidos adequadamente, não 
atingindo concentrações plasmáticas ideais. Por sua vez, fármacos muito hidrossolúveis não 
atravessam as membranas plasmáticas por difusão passiva, que é o principal processo de 
absorção de fármacos. Portanto, é importante que seja determinado o coeficiente de partição o/a 
do fármaco, para se ter em conta a sua hidrossolubilidade, e que este seja apropriado. 
 
 
FIGURA 7: Importância da dissolução na absorção dos fármacos. 
 
Tabela 1 : Método empírico para determinar a hidrossolubilidade de uma substância 
Cada grupo Solubiliza em água 
Amônio (=N+=), carboxilato (-COO-) > 6 carbonos 
Álcool, fenol (-OH) 3 - 4 carbonos 
Amina (-N=), ácido carboxílico (-COOH), éster (-COOR) 3 carbonos 
Amida (-CONH-) 2 - 3 carbonos 
Éter (R-O-R), aldeído (-CHO), cetona (R-CO-R'), 
uréia (=N-CO-N=), carbamato (R-O-CO-N=) 
2 carbonos 
 
Exemplos: Morfina (C17H19NO3): 
O
HO OH
N
������
�����
�����
���
���
���
���
Morfina 
2 grupos OH ........................6 - 8 carbonos 
1 grupo amina ...................... 3 carbonos 
1 grupo éter .......................... 2 carbonos 
 --------------------- 
 solubilizados ..........11 - 13 carbonos 
 
 (insolúvel em água na forma neutra) 
 
 Ouabaína (C29H44O12): 
O
OH
CH2
OH
OH
OH CH3
OH
O
O
O
CH3
OH
OH OH
�����
��������������
�����
�����
Ouabaína
 
8 grupos OH ........................24 - 32 carbonos 
2 grupos éter ......................... 4 carbonos 
1 grupo éster .........................3 carbonos 
 ---------------------- 
 solubilizados .............31 - 39 carbonos 
 
 (solúvel em água) 
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 Em função da importância da dissolução na absorção, muitos fármacos ionizáveis (ácidos 
ou bases) são utilizados na terapêutica na forma de sais (mais hidrossolúveis). 
Além da solubilidade intrínseca do fármaco, é importante frisar que a velocidade de 
desintegração da forma farmacêutica e o tamanho das partículas também influenciam na etapa de 
dissolução do princípio ativo. 
 
 
FIGURA 8: Níveis sangüíneos de fenobarbital em função do tempo, após injeção 
intramuscular de três formas de dosagem distintas. 
 
2 – Lipossolubilidade 
 
• A absorção depende da lipossolubilidade do fármaco, uma vez que esta propriedade 
está relacionada com a passagem através das membranas lipídicas. 
• O coeficiente de partição o/a (P) é uma maneira de se determinar a lipo ou 
hidrossolubilidade de uma substância e prever a sua absorção. 
• As substâncias mais lipofílicas, ou seja, com um maior coeficiente de partição o/a, 
normalmente são melhor absorvidas. 
• Para moléculas ácidas ou básicas, sua lipossolubilidade também será influenciada pelo 
grau de ionização, esta determinada pela constante de dissociação (pKa) e pelo pH do 
meio. 
• Entretanto, o coeficiente não pode ser demasiadamente alto, pois pode dificultar a 
dissolução dos fármacos nos líquidos do trato gastrointestinal. Mas, por via de regra, 
quanto mais alto o coeficiente de absorção o/a, maior a velocidade de absorção. 
 
Tabela 2: Comparação da absorção dos barbitúricos em cólon de rato e o coeficiente 
de partição clorofórmio/água do fármaco não ionizado. 
 
Barbitúrico 
Coeficiente 
de partição 
Porcentagem 
absorvida 
Barbital 0,7 12 
Apobarbital 4,9 17 
Fenobarbital 4,8 20 
Alilbarbital 10,5 23 
Butetal 11,7 24 
Ciclobarbital 13,9 24 
Pentobarbital 28,0 30 
Secobarbital 50,7 40 
Hexetal > 100 44 
 
 
 
Tabela 3: Coeficiente de partição e absorção gastrointestinal de fármacos cardiotônicos 
Fármaco Coeficiente de partição P 
[CHCl 3/MeOH:H2O (16:84)] 
Absorção gastrointestinal (%) Tempo de meia -vida (h) 
Digitoxina 96,5 100 144 
Digoxina 81,5 70-85 38 
 
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 Algumas modificações moleculares que resultaram em aumento da lipofilia: 
OH O OH O
NH2
O
OH
CH3 NHO H
����
����
����
����
OH O OH O
NH2
O
OH
CH3 NHO HCl
����
����
����
����
Tetraciclina Clortetraciclina
���
 
NN
O
O O
HH
n-C6H13 CH2CH3
NN
O
O O
HH
CH2CH3
Hexetal Fenobarbital
����
����
 
NN
O
O O
HH
��� NN
S
O O
HH
Pentobarbital Tiopental 
 
• Coeficiente de partição, P: 
 
- Mede a hidrofobicidade da molécula como um todo. 
- É considerado o parâmetro mais importante em estudos de permeação e de relações estrutura-
atividade. 
- É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de equilíbrio, em um sistema 
bifásico constituído por uma fase orgânica e uma fase aquosa: 
 
P = [fase orgânica] / [fase aquosa] 
 
- O sistema preferencial para determinação do coeficiente de partição, P, para emprego em 
estudos de QSAR/SAR é o sistema: 
 
1-octanol : tampão fosfato pH 7,4 
CH3 OH 
 
- Vantagens da utilização do 1-octanol como fase orgânica: 
- Possui ampla capacidade de dissolução; 
- Sua hidroxila pode agir tanto como doador como aceptor de elétrons na formação de 
ligação de hidrogênio; 
- As ligações de hidrogênio não precisam ser quebradas para a transferência da fase 
orgânica para a fase aquosa, assim, o coeficiente de partição reflete apenas as interações 
hidrofóbicas; 
- Imiscível, mas em condições de equilíbrio pode dissolver até 2,3 M de água; 
- Sua absorção no UV ocorre muito abaixo da zona onde ocorre a absorção da maioria dos 
fármacos; 
- É quimicamente estável, disponível comercialmente e não é volátil; 
- Assemelha-se aos fosfolipídeos das membranas biológicas, tendo uma parte apolar e 
uma cabeça polar. 
- Os valores de log P são mais comumente relacionados com a atividade biológica, 
descrevendo um modelo parabólico bilinear. 
 
 
FIGURA 9: Modelo bilinear usado para descrever as correlações entre a atividade biológica e a lipofilicidade 
de uma série de fármacos congêneres. 
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• Constante de Hansch, ππππ: 
- Mede a hidrofobicidade específica de grupos substituintes. 
- Pode ser determinado experimentalmente ou calculado. 
 
πX = log (PRX/PRH) 
 
Tabela 4: Valores de Hansch relativo a grupos substituintes em sistemas benzênicos dissubstituídos 
X ππππ X ππππ 
NO2 -0,28 OCH3 -0,02 
F 0,14 OC2H5 0,38 
Cl 0,71 COCH3 -0,55 
Br 0,86 CF3 0,88 
H 0,00 CN -0,57 
CH3 0,56 NH2 -1,23 
C2H5 1,02 N(CH3)2 0,18 
OH -0,67 SO2NH2 -1,82 
NHCOCH3 -0,97 SO2CH3 -1,63 
X é o grupo substituinte 
π é a constante hidrofóbica de Hansch 
 
Fonte: HANSCH, C., LEO, A., HOEKMAN, D. Exploring QSAR: hydrophobic, eletronic and steric constants. Washington: ACS 
Professional Reference Book, 1995. v.2, 348p. 
 
 
3 – Grau de ionização 
 
• Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutra e ionizada se 
mantém em equilíbrio quando em solução. 
 
 
FIGURA 10: Proporção de fármacos ionizáveis listados no World Drug Index, correspondendo a 
aproximadamente 63% do total. 
 
• A forma dissolvida e não ionizada de ácidos ou bases é absorvida preferencialmente, 
isso porque a forma não ionizada é mais lipofílica. A absorção por difusão através das 
membranas neste caso depende do coeficiente de partição do fármaco. 
 
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FIGURA 11: Ionização e absorção passiva de ácidos ou bases fracas. 
 
• A maioria dos fármacos são ácidos e bases fracas e por isso os seus valores de pKa e 
o pH dos compartimentos onde se encontram serão muito importantes para sua 
absorção, pois isto determinará o grau de ionização do fármaco naquele 
compartimento. 
• Os compartimentos do trato gastrointestinal onde ocorrem a absorção são o estômago 
(menor proporção) e intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo). 
• Alguns pHs dos fluidos biológicos: 
• Estômago: 1 a 3,5 (noite: 1,3) 
• Duodeno: 5 a 7 
• Jejuno, íleo: 7 a 8 
• Fluidos circulantes: 7,4 (plasma e fluido cerebrospinal) 
• Normalmente, a maioria dos fármacos são absorvidos no intestino. No entanto, os 
ácidos fracos e substâncias neutras podem ser absorvidos, em determinada proporção, 
no estômago. 
• O tempo de permanência do fármaco e a presença de alimento nos compartimentos do 
trato gastrointestinal também influencia a absorção. 
• O grau de ionização pode ser expresso pela equação de Henderson-Hasselbach: 
 
Para ácido fraco: HA + H2O A
- + H3O
+ 
 
No equilíbrio: Ka = aH3O
+ ∗ a A- → Ka = [H3O+] [A-] 
 aHA [HA] 
 
a = coeficiente de atividade 
 
pKa = - log Ka 
pH = - log [H3O
+] → 
 
 
Para base fraca: B: + H 2O BH
+ + OH- 
 
No equilíbrio: Kb = aBH
+ ∗ a OH- → Kb = [BH+] [OH-] 
 aB: [B:] 
 
pKb = - log Kb → pKb = pH - log [BH+] ou 
pH = - log [OH-] [B:] 
 
pKa = pH - log [A
-] 
 [HA] 
����
����
pKa = pH - log [B:] 
 [BH+] 
�����
����
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• A atividade biológica de muitos fármacos (ácidos ou bases fracas) também está 
diretamente relacionada ao seu grau de ionização. Enquanto alguns(fenóis e ácidos 
carboxílicos) agem na forma molecular, outros (sulfonamidas, sais de amônio 
quaternário, p.e. acetilcolina) o fazem na forma ionizada. Portanto, o pH desempenha 
importante papel na atividade biológica. 
 
Tabela 5: Relação entre atividade biológica e pKa de certas sulfas 
Sulfa Concentração mínima 
eficaz (M x 10 -6) 
pK a Porcentagem de 
ionização no pH 7 
Sulfanilamida 2.500 10,5 0,03 
Sulfapiridina 20 8,5 3,4 
Sulfatiazol 4 6,8 61,6 
Sulfadiazina 4 6,4 80,0 
 
 
Bibliografia 
 
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos 
fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. Cap. 1, p. 29-35. 
BLOCK, J. H. Physicochemical properties in relation to biological action. In: DELGADO, J. N.; 
REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical 
chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 2, p. 3-42. 
JAMBHEKAR, S. S. Biopharmaceutical properties of drug substances. In: FOYE, W. O. et al. 
Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 3, p. 12-24. 
THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003 
(vários capítulos).