9. Tolerância e Autoimunidade

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16/01/2017 
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Tolerância e Autoimunidade 
 
Profa. Bruna Karina Banin Hirata 
Introdução 
SISTEMA 
IMUNE 
ANTÍGENOS 
ESTRANHOS 
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Desenvolvimento de células T e B 
Tolerância Central e Periférica 
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DOENÇAS AUTO-IMUNES 
Bactéria 
TOLERÂNCIA 
CÉLULAS PRÓPRIAS 
Linfócitos B autorreativos 
Tolerância 
ANTÍGENO 
Imunógeno 
Estimula a resposta imunológica 
Tolerógeno 
Não estimula a resposta imunológica 
Fator 
Características que favorecem a 
estimulação de Resposta 
Imunológica 
Características que favorecem a 
tolerância 
Persistência Vida curta Prolongado 
Portal de entrada Subcutânea, intradérmica Intravenosa, mucosa 
Presença de 
Adjuvantes 
Antígenos com adjuvantes: 
estimulam células T auxiliares 
Antígenos sem adjuvantes: não 
imunogênico ou tolerogênico 
Propriedade de 
APCs 
Altos níveis de coestimuladores Baixos níveis de coestimuladores e 
citocinas 
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Locais imunoprivilegiados 
Os antígenos desses locais 
ficam isolados, sua exposição 
acarreta alto risco de 
disfunção 
Locais imunoprivilegiados 
Oftalmia simpática 
O trauma a um dos olhos 
resulta na liberação de 
antígenos proteicos 
intraoculares sequestrados 
O antígeno intraocular 
liberado é enviados aos 
linfonodos e ativa células T 
Células T efetoras retornam 
via corrente sanguínea e 
encontram antígenos em 
ambos os olhos 
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Tolerância Central das células T 
Tolerância Central das células T 
Proteína reguladora autoimune (AIRE): fator de transcrição que promove a expressão 
de antígenos de tecidos periféricos em células epiteliais medulares no timo. 
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Tolerância Central das células T 
“Como quisiera 
poder vivir sin 
AIRE...” 
Mutações no gene AIRE: 
Síndrome poliglandular 
autoimune tipo 1 
Tolerância periférica das células T 
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Anergia (não responsividade funcional) 
Bloqueio da Sinalização 
 
Recrutamento de 
moléculas inibitórias para 
com o complexo TCR (ex: 
fosfatases) 
 
Ativação de ubiquitina 
ligases → degradação 
proteolítica de proteínas 
TCR 
Mecanismo de ação da CTLA-4 
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Células T regulatórias (Tregs) 
Células T reguladoras (Tregs) 
Tregs Naturais 
Origem: Timo 
Tregs Induzidas 
Origem: periferia 
Regulação da resposta contra antígenos 
próprios, prevenindo doenças auto-imunes 
Controla reações imunes contra antígenos 
estranhos 
Manutenção do feto durante a gravidez 
FOXP3 
CD25 
CTLA-4 
CD4 
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Inibição Antígeno-Específica 
Célula T efetora 
(especificidade para A) 
Célula T reguladora 
(especificidade para A) 
Célula T efetora 
(especificidade para B) 
Mecanismos de ação de Tregs 
Dependente de 
contato 
Independentes 
de contato 
IL-2 
IL-10 
TGF-β 
Perforina 
Granzima 
Citólise 
Citólise 
Consumo 
de citocina 
Supressão 
Inativação 
de APC 
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Inibição dependente de contato 
Sequestro de IL-2 
IL-2 
IL-2 IL-2 
IL-2Rα 
(CD25) 
IL-2Rβ 
(CD122) 
IL-2Rγ 
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Citocinas inibitórias 
• Produção de IL-12 por células dendríticas e macrófagos 
• Expressão de coestimuladores e MHC de classe II em DCs 
e macrófagos 
IL-10 
• Transcrição de FOXP3 → Diferenciação de Tregs 
• + IL-1 e IL6 → Diferenciação de Th17 
• Troca de isótipo para IgA 
• Estimula a síntese de colágeno 
• Estimula a angiogênese 
TGF-β 
• Ativação e proliferação de células T 
• Ativação de macrófagos, neutrófilos e células endoteliais 
REPARO 
Deleção de células T 
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Tolerância Central de linfócitos B 
Tolerância Periférica de linfócitos B 
Inibição de linfócitos B autorreativos que escaparam da tolerância central ou que 
surgiram no centro germinativo 
Tregs 
CD22 
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Autoimunidade 
Falha da tolerância imunológica → Doenças Autoimunes 
Intruso! Destruam ele! 
Mas, por que? 
‘Doenças autoimunes são multifatoriais 
GENÉTICA 
FATORES 
AMBIENTAIS 
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Doenças autoimunes em diferentes gêneros 
Doença Autoimune Razão (feminino/masculino) 
Tireoidite de Hashimoto 50:1 
Lúpus Eritematoso Sistêmico 9:1 
Hipertireoidismo 7:1 
Artrite reumatoide 4:1 
Esclerodermia 4:1 
Miastenia grave 3:1 
Esclerose múltipla 2:1 
Diabetes mellitus tipo 1 2:1 
↑ Ativação de células do S.I 
↑ Secreção de citocinas 
↑ número de células TCD4+ 
circulantes 
↑ Produção de anticorpos 
Cronicidade das doenças autoimunes 
Persistência do antígeno 
Dispersão de epítopos 
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Anormalidades Imunológicas 
• Defeitos na seleção negativa de células T ou B autorreativas 
 
 
• Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios 
 
 
• Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros 
 
 
• Função inadequada de receptores inibitórios 
 
 
• Apresentação anormal de autoantígenos 
 
 
• Infecções ou danos celulares que suscitam 
• resposta imune inata 
Base genética da autoimunidade 
Doença Alelo HLA Risco 
Artrite reumatóide Alelos DRB1 2 12 
Diabetes tipo 1 DRB1*0301/0401 35 
Esclerose múltipla DRB1*1501 3 
Lúpus eritematoso sistêmico DRB1*0301 2 
Espondilite anquilosante B*27 100-200 
Associação de Alelos HLA e doença autoimune 
Gene Mecanismo de falha da tolerância Doença 
AIRE Falha da tolerância central Síndrome poliendócrina autoimune 
CTLA-4 Falha de anergia de células T CD4, Tregs defeituosas Diversas doenças autoimunes 
Fas/FasL Deleção defeituosa de células B e T CD4 autorreativas 
Síndrome linfoproliferativa 
autoimune 
FOXP3 Deficiência de células T reguladoras IPEX* 
C4 Remoção defeituosa de complexos imunológicos Lupus eritematoso sistêmico 
Mutações raras que causam doenças autoimunes 
*IPEX: Síndrome da desregulação imunológica, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X. 
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Papel das infecções na Autoimunidade 
Ativação espectadora 
Papel das infecções na Autoimunidade 
Mimetismo Molecular 
Exemplo: febre reumática 
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Revisão 
TOLERÂNCIA 
FALHA 
 
Doenças autoimunes 
 
Fatores genéticos 
 
Fatores ambientais Ativação Espectadora 
 Infecções Mimetismo Molecular 
CENTRAL (Timo) 
Apresentação de antígenos 
próprios (AIRE) 
PERIFÉRICA 
(periferia) 
Deleção (Apoptose) 
Imunoedição de receptor 
Geração de Tregs 
Anergia 
Deleção 
Supressão (Tregs)