Tolerancia Imunologica e Autoimunidade

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Universidade Nove de Julho Maria Lívia
Tolerância e 
Autoimunidade 
Introdução: 
Tolerância imunológica: 
✓ Uma das propriedades do sistema imune normal é que ele 
pode reagir com uma enorme variedade de microrganismo, 
mas não reage contra os antígenos próprios (autoantígenos 
ou tolerógenos) do indivíduo; 
✓ A falta de resposta para antígenos é chamada de tolerância 
imunológica; 
Autoimunidade: 
✓ Existem mecanismos que impedem as respostas imunes aos 
antígenos - capacidade de discriminar entre os antígenos 
próprios e não próprios (geralmente microbianos); 
✓ Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode atacar 
as células e os tecidos do próprio indivíduo; 
✓ Tais reação são chamadas de autoimunidade, e as doenças 
que elas causam de doenças autoimunes. 
Tolerância Imunológica: 
Mecanismos: 
✓ Linfócitos podem ser ativados para proliferar e se diferenciar 
em células efetoras e de memória; 
✓ Os linfócitos podem ser funcionalmente não responsivos 
(anérgicos) ou mortos, resultando em tolerância; 
✓ Em algumas situações, os linfócitos específicos para o 
antígeno podem não reagir de forma alguma; este 
fenômeno tem sido chamado de ignorância imunológica. 
Tolerância central: 
✓ Induzida quando os linfócitos em desenvolvimento (imaturos) 
encontram estes antígenos nos órgãos linfóides geradores - 
medula óssea e timo. 
Tolerância periférica: 
✓ Desenvolvida após as células T e B terem amadurecido e se 
movimentado para a periferia, onde reconhecem os 
antígenos próprios - órgãos linfoides periféricos (baço, 
linfonodos, adenoides, tonsilas, GALT).. 
Anergia - reconhecimento sem resposta ao antígeno; 
Autoantígeno - próprio do organismo; 
Tolerógeno - antígeno não próprio mas que o corpo não deveria 
reagir microbiota, feto, alimentação)
Eági de Maturação d Linfócit: 
A maturação permite que os linfócitos T reconheçam antígenos e 
sejam ativados nos órgãos linfóides secundários. 
Além da ativação, nos órgãos linfóides secundários também 
ocorre a diferenciação em T (timo) ou B (medula óssea);
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Tolerância Central de Linfócitos T: 
✓ Seleção Positiva: 
• Quando é criado uma interação fraca de um LT com um 
antígeno próprio ele se torna tolerante; 
✓ Seleção Negativa: 
• Se no timo um linfócito T interage fortemente com um 
antígeno próprio apresentado via MHC este linfócito 
recebe sinais que o estimulam a apoptose; 
✓ Seleção em Antígenos Não Próprios: 
• Se a interação forte for com um antígeno não próprio ele 
se torna um efetor; 
• Se a ligação for fraca ocorre apoptose; 
✓ Os principais mecanismos de tolerância central em células T 
são a morte de células T imaturas e a geração de células 
TCD4+ reguladoras; 
Tolerância Periférica de Linfócitos T: 
✓ É induzida quando as células T maduras reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos; 
✓ O reconhecimento do antígeno, sem a coestimulação 
adequada resulta na anergia ou morte das células T, ou faz 
com que as células T se tornem sensíveis à supressão 
pelas células T reguladoras. 
Supressão imune pelas células t reguladoras: 
✓ As células T reguladoras desenvolvem-se no timo e agem 
nos tecidos periféricos com o reconhecimento de 
autoantígenos e suprimem a ativação dos linfócitos 
potencialmente prejudiciais específicos; 
✓ Este processo de diferenciação depende da presença do 
fator de transcrição FoxP3; 
• Presença de CD25 e CTLA-4. 
Linfócit T Regulador - TREGS: 
Marcador CD4; 
Alta expressão CD25; 
FoxP3 - fator de transcrição nuclear; 
Produzem IL-10 e TGF-beta; 
Agem na resposta imune central e periférica; 
Mantém a autotolerância imunológica.
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✓ Estas células reguladoras inibem a ativação de células T 
imaturas; 
✓ As células T reguladoras podem suprimir as repostas 
imunes por vários mecanismos: 
• Produção de citocinas supressoras - IL-10 e TFG-beta; 
• Redução da coestimulação pelas APCs - ligação do 
CTLA-4 da célula T reguladora na molécula B7 nas APCs. 
Regulação de respostas das cel. t por receptores inibitórios: 
✓ Conceito de que respostas imunes são influenciadas por um 
equilíbrio entre os receptores de ativação (coestimulador) e 
inibitórios; 
✓ Nas células T, os receptores inibitórios mais bem definidos 
são CTLA-4 e o receptor de ativação CD28 
Tolerância de linfócitos b: 
✓ Pode ser central ou periférica; 
✓ Os polissacarídeos próprios, lipídeos e ácidos nucleicos são 
antígenos independentes da célula T. Estes antígenos 
devem induzir a tolerância dos linfócitos B para evitar a 
produção dos autoanticorpos; 
✓ Tolerância Central de Células B: 
• Quando os linfócitos B imaturos interagem fortemente com 
os autoantígenos na medula óssea, as células B, ou se 
tornam anérgicos ou são mortos (supressão). 
✓ Tolerância Periférica de Células B: 
• Os linfócitos B maduros que encontram autoantígenos em 
tecidos linfóides periféricos tornam-se incapazes de 
responder a esse antígeno. 
Tolerância aos microrgansoms comensais no intestino e pele: 
✓ A microbiota dos seres humanos saudáveis consiste em 
cerca de 10.000 bactérias; 
✓ Os linfócitos maduros nesses tecidos são capazes de 
reconhecer os organismos, mas não reagem contra eles; 
✓ No intestino, vários mecanismos contribuem para a 
incapacidade do sistema imune saudável para reagir contra a 
microbiota —> abundância de células T reguladoras 
produtoras de IL-10 (inibição de receptores tipo Toll) 
Mutação no FoxP3: 
A mutação no fator de transcrição impede síntese de células 
reguladoras e resulta em doenças autoimunes.
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Tolerância aos antígenos fetais: 
✓ Antígenos paternos expressos no feto, que são estranhos 
aos da mãe, têm de ser tolerados pelo sistema imune da 
gestante; 
✓ Um mecanismo desta tolerância é a geração de células T 
reguladoras FoxP3+ periféricas específicas para estes 
antígenos paternos; 
✓ A placentação está fortemente correlacionada com a 
capacidade de gerar células T reguladoras periféricas 
estáveis. 
Autoimunidade: 
Princípios e patogênese: 
✓ Autoimunidade - resposta imunológica e Ag próprios; 
✓ Doença Autoimune - asemelham-se às respostas imunes 
normais contra patógenos, só que o reconhecimento ocorre 
para antígenos próprios. 
• São heretogêneas e multifatoriais; 
• Podem ser causadas por Ac e/ou células auto reativas. 
Mecanismos de autoimunidade: 
✓ 1. Migração de linfócitos de maturação, que deveriam ser 
eliminados na seleção negativa; 
✓ 2. Defeito no mecanismo de deleção clonal - ex: falha na 
apoptose por anormalidades no FAS ou FAS-L; 
✓ 3. Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos; 
✓ 4. Falha do linfócito T regulador. 
Falha na Tolerância: 
Falha na tolerância das células T —> autoimunidade mediada por 
células —> doenca autoimune.
Dnça Órgão Alvo Mecanismo
Anemia 
perniciosa Estômago Fator intrínseco Autoanticorpos
Síndrome de 
Goodpasture Pulmões, rins
Colágeno tipo 
IV
Autoanticorpos 
+ complemento
DM1 Pâncreas Células ß Células Tc
Miastenia gravis Músculo 
Receptor de 
acetilcolina
Autoanticorpos 
+ complemento
Doença de 
Addison
Adrenal 
Receptor de 
ACTH 
(bloqueio)
Autoanticorpos
Síndrome de 
Cushing
Adrenal
Receptores de 
ACTH 
(estímulo)
Autoanticorpos
Infertilidade 
masculina Espermatozoide 
Antígenos do 
espermatozoide 
Aglutinação 
Autoanticorpos
Pênfigo, 
penfigoide Pele, mucosa
Componentes 
da pele
Autoanticorpos 
+ complemento
Doença de 
Graves Tireoide
Receptor de 
TSH Autoanticorpos
Doença de 
Hashimoto Tireoide Tireoglobulina Autoanticorpos
Mixedema 1º Tireoide Tireoperoxidase Autoanticorpos
Artrite 
reumatóide Articulações Desconhecido 
TH1 + 
macrófago 
Complexos 
imunes 
Anticorpos 
anti-nuclear
Lúpus 
eritematoso 
sistêmico 
Articulações, 
rins, pele
DNA ou 
nucleoproteínas 
IC de 
complemento: 
anticorpo anti-
nuclear RF, 
RNA, RBCs, 
plaquetas
Síndrome de 
Sjögren
Glândulasexócrinas - 
salivar e 
lacrimal
Vários 
TH1 + 
macrófago 
IC de 
complemento: 
anticorpos anti-
nuclear RF
Guillain-Barré
Nervos 
periféricos Vários 
Inflamatório 
CMI
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Fatores que contribuem com a autoimunidade: 
✓ Falha na tolerância a Ag próprios - defeitos em linfócitos T 
regulatórios; 
✓ Fatores genéticos - HLA; 
✓ Infecções. 
Papel das infecções na autoimunidade: 
✓ Algumas doenças autoimunes são precedidas por infecção 
virais ou bacterianas; 
✓ Infecções teciduais provocam recrutamento de leucócitos 
para os tecidos - inclusive de linfócitos auto reativos; 
✓ A infecção tecidual pode provocar ativação de células T 
que não são específicas para o micróbio. 
Diabetes tipo i: 
✓ Destruição das células beta pancreáticas por linfócitos 
TCD8+, determinando deficiência de insulina; 
✓ A destruição das células beta geralmente é causada por 
processo autoimune, o qual pode ser detectado pela 
presença de anticorpos circulantes no sangue periférico 
(anti-ilhotas); 
✓ Fatores genéticos associados.
Sequelas Pós-Ereptocócicas: 
Febre Reumática: 
- Linhagens reumáticas; 
- Reações cruzadas contra proteínas próprias do hospedeiro; 
- Anticorpos são produzidos contra a proteína M de 
Streptococcus beta hemolíticos e acabam reagindo de forma 
cruzada com proteínas celulares, levando a uma inflamação -> 
coração, articulações, tecido celular subcutâneo e SNC.
Marcador 
Gênic Localização Caracteríicas
Genes IDDM1
Cromossomo 6p21 
Região dos genes do 
MHC
40% da susceptabilidade
Genes IDDM2 Cromossomos 11p15.5 10% da susceptailidade 
Genes IDDM12
Cromossomo 2q33 
Região dos genes 
CTL-4 e CD28
Associação devido 
ativação de linfócitos