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Imunologia – P2 
Ativação e resposta de linfócitos B 
Os tecidos linfoides secundários não servem apenas para armazenar os linfócitos, são os tecidos linfoides que abrigam o início da resposta imune adaptativa, onde linfócitos são ativados. 
Dependendo da natureza química dos antígenos (proteína, carboidrato, lipídio), esse antígeno pode ativar o linfócito B de formas diferentes. E isso está relacionado ao fato desse antígeno poder ativar tanto o B quanto o T. Quando o antígeno é proteico, é timo-dependente, ele pode ativar o T e com isso esse T pode auxiliar o B. 
Independente da natureza química do antígeno, timo dependente ou independente, no final das contas, há produção de anticorpo para esse antígeno. Só que terão algumas características, peculiaridades, que a resposta do linfócito B que recebe a ajuda do T Helper diferentes de quando ele não recebe a ajuda. 
Independente da natureza química do antígeno um linfócito B será ativado, se transformando em plasmócito que é, de fato, a célula que produz o anticorpo, e vai produzir os mesmos para o antígeno. 
Receptor de antígeno do linfócito B é imunoglobulina de membrana, pode ser IgM ou IgD, e essas imunoglobulinas são associadas a proteínas da membrada que são importantíssimas para iniciar o processo de ativação do linfócito B. 
Existem cinco classes diferentes de anticorpos: IgM, IgD, IgA, IgG e IgE. O linfócito B, enquanto virgem, ele tem em sua membrana IgM e IgD que servem como receptores. Sempre que um linfócito B virgem for ativado, ele se diferencia em plasmócito e produz IgM. Toda vez que se inicia uma resposta imune pela primeira vez aos antígenos, sempre sera produzido IgM. 
Antígenos Timo-independentes 
Se um antígeno, em sua estrutura, tem epítopos idênticos, que se repitam, ele consegue ser reconhecido por vários BCRs ao mesmo tempo na membrana daquele linfócito B. Quando isso acontece, os BCRs se aproximam arrastando as proteínas ligadas as imunoglobulinas, gerando uma serie de sinalizações que ativam a célula. Após a ativação o linfócito prolifera e se diferencia em plasmócito. Esse plasmócito vai produzir anticorpo. 
Esse plasmócito, que está produzindo IgM, tem uma vida curta, não dura muito tempo no organismo. 
Existe uma forma da resposta que é dada através da aproximação dos BCRs acontecer mais rapidamente e com maior intensidade. Essa forma envolve outras proteínas de membrana do linfócito B, a proteína CR2 (CD21). 
A proteína CR2 é uma proteína receptora de complemento. Ela reconhece um fragmento de proteína desse sistema, o C3d. Muitos antígenos que chegam nos tecidos linfoides secundários, onde estão os linfócitos Bs, já tem proteínas do sistema complemento presas nele, e esses antígenos interagem com o B através das Ig do B e através desse receptor de complemento. 
Então na verdade é mais um receptor de membrana que o linfócito B tem que pode interagir com antígenos. 
Esse complexo este presente em todos os linfócitos Bs, porem é mais expresso nos B de zoa marginal. Isso mostra que esses linfócitos tem uma capacidade de resposta para antígenos timo-independentes maior que os outros linfócitos Bs. Lembrando que o B de zona marginal do baço é aquela população que fica entre a polpa branca e a polpa vermelha. É onde tem principalmente as respostas imunológicas se desenvolvendo contra os antígenos que chegam através do sangue. 
Essa população, em função da expressão desse complexo CR2, tem uma condição de responder mais rápido e em maior intensidade contra antígenos timo-independentes. Só que, essa população só amadurece no individuo aproximadamente aos dois anos de idade, então crianças menores de dois anos são mais suscetíveis a infecções por patógenos com esse tipo de antígeno, assim como pessoas que retiram o baço por algum motivo. 
Existe uma outra população de linfócito B que também está relacionada a resposta aos antígenos timo-independentes, os linfócitos B1, que começam a se formar no fígado durante o desenvolvimento embrionário e param de ser produzidos após o nascimento. Esses linfócitos ficam dispersos na cavidade peritoneal principalmente. 
Esses linfócitos que estão presentes na cavidade peritoneal estão mais próximos de entrarem em contato com antígenos da microbiota, que está forrando a mucosa. Os receptores de antígenos do B1 não têm tanta variabilidade, e eles encaixam mais em carboidratos, polissacarídeos. Isso também acontece com o B de zona marginal, há muito mais B de zona marginal com receptores para polissacarídeos. 
O B1 é um linfócito B que reconhece polissacarídeos, e esses antígenos da microbiota, muitas moléculas que compõem a superfície as bactérias são carboidratos, então esses antígenos chegam ao linfócito B1, são reconhecidos, e estimulam o B1 a produzir anticorpos específicos para esses antígenos. Esses antígenos da microbiota podem ser idênticos ou muito parecidos a antígenos de bactérias patogênicas, então ter anticorpo pronto para esses antígenos é uma vantagem. 
O B1 só é produzido no desenvolvimento fetal e para após o nascimento, e esse B1 que foram produzidos tem uma capacidade de auto renovação, conseguem proliferar mesmo não sendo estimulados por um antígeno, então se consegue manter uma população de B1 quase constante e isso garante uma produção de anticorpos regular na cavidade peritoneal. Os anticorpos produzidos são da classe IgM. 
A respeito dos grupos sanguíneos: ser A ou B é ter antígenos, que são chamados antígenos A e antígenos B, na superfície da hemácia. O indivíduo do grupo sanguíneo O não tem nenhum dos dois antígenos. Então uma pessoa do grupo A tem anticorpos contra o antígeno B e vice-versa. O AB não tem anticorpo para nenhum e o O tem para os dois. Esse anticorpo vem o B1, que se começam a formar lá pelos 3 meses. Esses antígenos A e B das hemácias são muito parecidos com antígenos microbianos da microbiota, seus linfócitos foram ensinados a não formar linfócitos com receptor que reconheça seus antígenos. Então se você nasce com um antígeno A na hemácia, você não forma linfócitos que tenham receptor contra o antígeno A, só que você não foi ensinado a não formar linfócitos contra o antígeno B. Se a pessoa é B, ele forma linfócitos que reconhecem os antígenos A. Esses anticorpos contra os antígenos do grupo sanguíneo, na verdade, são esses anticorpos que o B1 produz contra antígenos da microbiota que são muito semelhantes aos antígenos do grupo sanguíneo. Esses anticorpos são chamados de anticorpos naturais. 
** Serão gerados plasmócitos que irão produzir IgM, e esses plasmócitos tem vida curta, então a resposta sempre que o patógeno tiver antígenos timo-independentes, de natureza polissacarídica, a resposta vai sumir do corpo depois de um determinado tempo porque a célula que produz o anticorpo terá morrido. **
Antígenos Timo-dependentes 
Começa do mesmo jeito, o antígeno terá que interagir com a imunoglobulina de membrana. Quando o antígeno interage com o receptor do linfócito B, esse antígeno é internalizado dentro de uma vesícula que se funde com o lisossomo, há degradação, então o que for proteico é digerido e quebrado em pequenos peptídeos. O linfócito B é, assim como o macrófago e dendrítica, uma APC, expressa MHC de classe II. O antígeno entra na via de processamento de MHC de classe II, e como é proteico encaixa nas fendas de MHC. Esse linfócito B então tem toda condição de ativar um linfócito T CD4. 
Infecção aconteceu, ativação da resposta imune inata, a dendrítica reconhece o PAMP, capturou, foi ativada por esse PAMP e pelas citocinas pró inflamatórias, entrou no vaso linfático e chegou em um linfonodo. Paralelamente a isso, antígenos ou microrganismo inteiro também podem entrar no vaso linfático e chegar no linfonodo. O antígeno chega ao tecido linfócito secundário levado pela dendrítica, já processado e preso no MHC dela, ou solúvel. O B reconhece o solúvel, já o T precisa da dendrítica porque só reconhece se for o peptídeo preso no MHC. Tanto a dendrítica quanto o linfócito B estão apresentando antígenos presos ao MHC parao T. 
O linfócito T ativado tem uma etapa de proliferação e migração. O B, quando é ativado, ele prolifera e, assim como o T, ele também começa a migrar para fora do folículo. O T está indo em direção ao folículo para sair do linfonodo. Nesse meio do caminho o T que foi ativado anteriormente pela dendrítica, será ativado pelo B também. Esse T que entra em contato com o B dentro do linfonodo é o T CD4, que vai ajudar o B a se diferenciar em plasmócito e na célula de memória. Essa ativação bidirecional acontece na borda do folículo e estimula o B a proliferar mais um pouco. 
Nessa região da borda do folículo tem uma proliferação que é chamada de foco extra folicular em que gera de 100 a 200 células. Esses linfócitos que estão se diferenciando em plasmócitos podem, em baixo nível, trocar a classe de IgM para IgG. A especificidade do anticorpo continua a mesma, apenas o tipo mudou. 
É isso que acontece na fase inicial da resposta. Se começa a produzir IgM e esses plasmócitos são de vida curta, assim a produção de IgM também não dura muito. Nessa fase inicial os antígenos timo independentes precisa aproximar os BCRs, diferenciar em plasmócito, produzir IgM e acabar. 
Nem todo linfócito B que prolifera no foco inicial extra folicular se diferencia em plasmócito, um ou outro volta para dentro do folículo, formando uma alteração histológica chamada de centro germinativo, porque essa célula prolifera intensamente nesse local. Dentro desse centro germinativo ocorre a hipermutação somática e a maturação da afinidade, a troca de classe da imunoglobulina e, após isso, uma parte se diferencia em plasmócito só que não mas de vida curta, esse já tem a vida longa, e uma outra parte se diferencia em linfócito T de memória. 
Proliferação e hipermutação somática: os linfócitos B que voltaram para o folículo e que estão proliferando intensamente, o fato de terem interagido com o T CD4 estimulou a ativação de processos de enzimas relacionadas a uma alta taxa de mutação no DNA desses linfócitos, a ponto de cada ciclo celular a célula poder sofrer uma mutação. Cada célula que está sendo gerada nessa fase de proliferação pode ter o domínio variável de ligação ao antígeno diferente uma da outra. Essas mutações são completamente aleatórias e ocorrem nos nucleotídeos VDJ, os que codificam o domínio variável da Ig. Há a modificação da região do gene que codifica a região da proteína da imunoglobulina que interage com o antígeno, pode haver a troca de nucleotídeos por outros que codifiquem aminoácidos que aumentem, diminuem ou que acabem com a afinidade. 
Maturação da afinidade: seleção dos linfócitos B que tiveram as mutações mais vantajosas, as que modificaram o domínio variável fazendo com que ele tenha uma afinidade maior pelo antígeno. Lembrando que a imunoglobulina de membrana é a mesma estrutura do anticorpo que será secretado, então quanto melhor a afinidade da imunoglobulina de membrada pelo antígeno, quando o linfócito B se transformar em plasmócito é essa estrutura que ele irá secretar, um anticorpo com maior capacidade de se ligar ao antígeno. Esses linfócitos que estão proliferando ativamente, estão todos altamente propensos a entrar em apoptose a não ser que seja novamente estimulado pelo BCR, ou seja, tem que ser estimulado pelo antígeno de novo, estimulando proteínas anti apoptóticas. Há uma célula dentro do folículo que prende o antígeno em sua membrana, que é a célula dendrítica folicular. Ela tem receptores para a proteína do complemento, e quando o antígeno chega no linfonodo com proteínas do complemento aderidos a ele, ele fica preso na dendrítica folicular. Só quem vai poder interagir com o antígeno de novo são os linfócitos B que mantiveram ou que melhoraram a afinidade, os que diminuíram tem menos chances de encaixar com o antígeno do que os que aumentaram. A medida em que se vai desenvolvendo a resposta imunologia, a tendência é que a quantidade de antígeno vá diminuindo então, com o curso da resposta, a quantidade de antígenos que chega no linfonodo fica cada vez menor, aumentando a competição entre os linfócitos Bs. Quanto menos antígeno disponível mais refinada fica a competição, selecionando linfócitos Bs com cada vez mais afinidade. 
Troca de classe de Ig: Os linfócitos B do centro germinativo não irão produzir IgM, eles vão trocar de classe. A classe está relacionada a estrutura dos domínios constantes da imunoglobulina. Quando o B está no centro germinativo, ele perde a sequência de nucleotídeos da IgM, da IgD e mais alguma. A citocina que o linfócito T esta expressando na resposta inflamatória determinara o perfil de Ig, elas influenciam nas reações do DNA que vão aproximar um seguimento ou outro. Então se a sua resposta tem um perfil Th1 produz muito interferogama, e essa citocina também contribuiu para a ativação do B e orientou a troca de classe para IgG. Se a resposta desenvolveu muito Th2, produz muito IL4 que direciona a troca de classe de IgM para IgE. Se for uma resposta que aconteceu em um tecido linfoide de mucosa se tem muito TGF beta, que é uma citocina que induz a troca para IgA. Perfil Th1 produz IgG, Th2 produz IgE, resposta em tecido linfoide de mucosa tem TGF beta que produz IgA. 
Diferenciação em plasmócitos: após a troca de classe de Ig, uma parte dos linfócitos B se diferenciam em plasmócitos e outra parte continua sendo linfócito B, porém de memória. Esses plasmócitos que foram gerados na fase mais tardia, são plasmócitos que vão secretar anticorpos para o antígeno só que esses anticorpos serão de maior afinidade. Esses plasmócitos tem a vida longa, podendo durar muitos anos, e produzem anticorpos sem a necessidade de estímulos, tendo uma produção constante. Uma vez gerado o plasmócito ele irá produzir anticorpos continuamente. Para todas as infecções que um indivíduo teve cujo os patógenos tinham antígenos proteicos são gerados plasmócitos de vida longa, consequentemente tendo uma produção constante de anticorpo para esses antígenos. 
As células de memória são células, também de vida longa, que não precisam de contato com antígeno para sobreviver. A sobrevivência dessa célula é dada por citocinas. Só que, diferente do plasmócito, a célula de memória só produz anticorpo quando é reestimulada e se diferencia em plasmócito para produzir o anticorpo. Ela também é diferente da célula virgem. Quando o linfócito B virgem se transforma em um B de memória, ela não expressa mais IgM ou IgD como receptor na membrana, tem outra classe que tem uma afinidade pelo antígeno muito maior tendo uma maior capacidade de responder. 
A quantidade de anticorpo que o B de memória vai gerar depois que for ativado é maior que a quantidade de anticorpo que foi gerada na resposta primaria. Quando tem uma infecção por um patógeno cujo os antígenos são proteicos, o B é ativado pelo T CD4, gerando plasmócito de vida longa que permanece secretando anticorpo durante longos anos, e células B de memória que, quando reestimulada, responde em menos tempo e com uma quantidade maior de anticorpo. 
IgM sempre é um anticorpo de baixa afinidade quando comparado as outras classes. 
A sorologia é um exame de pesquisa de anticorpo no soro do indivíduo. Para dengue, o tipo de anticorpo pesquisado pode pedir pesquisa de IgM. Então, se uma pessoa está com suspeita de dengue se faz a sorologia, a pesquisa de IgM especifica para o vírus, e se o resultado da positivo significa que essa pessoa está com a infecção naquele momento porque a IgM é produzida na fase inicial da infecção. Em uma outra situação, um indivíduo, que não sabe se teve ou não dengue, pode ter sintomas inespecíficos e se faz uma sorologia para IgG e ele é encontrado, não significa que ele tem dengue, mas sim que ele já teve ou está tendo contato com o vírus. 
A intensão de uma vacina é gerar células de memória e plasmócitos de vida longa, entao se uma pessoa é vacinada ela tem IgG para o antígeno que a pessoa foi vacinada.
Caráter de resposta timo-dependente a Ags não-proteicos
Existem infecções cujo os antígenos são polissacarídeos,bactérias onde os antígeno estão presentes em uma capsula, que recobre a célula bacteriana, e esses polissacarídeos é que são reconhecidos pelos receptores dos linfócitos B. Só que, se o linfócito B é ativado por um antígeno timo-independente, serão gerados plasmócitos de vida curta e o corpo não fica protegido contra a reinfecção. Há vacinas que protegem contra esse tipo de infecção. 
Existe uma forma de conseguir que antígenos timo-independentes geram uma resposta com características da resposta timo-dependentes. Não acontece naturalmente, é necessário modificar o antígeno timo-independente. 
No desenho ao lado esta sendo representado o linfocito B que esta reconhecendo o antigeno, que tem origem proteica. Esta marcado na proteina um pedaço marrom, mas o epitopo que esta sendo reconhecido não é o marrom, é a dobrinha. Então, o linfócito B é especifico para a dobrinha. Se esse linfócito B for ativado e estimulado a se diferenciar em plasmócito, o anticorpo que ele vai produzir será especifico para a dobrinha. 
O linfócito B reconheceu o epítopo (dobrinha) do antígeno, internalizou, fundiu com o lisossomo, transformou em vários peptídeos e os que tiverem afinidade pela fenda de MHC vão se encaixar na mesma e serem apresentados na membrana. Só que depois do antígeno ser processado, o que encaixou no MHC e está exposto na membrana foi uma porção da proteína diferente da dobrinha, epítopo do antígeno. A fenda do MHC não é igual ao domínio variável do BCR, então o que encaixa na fenda não necessariamente é igual ao que encaixa no BCR. 
Esse linfócito B estar reconhecendo um antígeno que tem o epítopo que ele reconhece, a dobrinha, mas apresenta outro epítopo no seu MHC, e se esse linfócito B tiver o auxílio do T, esse T reconhecera o que está no MHC, o marrom. O linfócito B e o T reconhecem epítopos diferentes do mesmo antígeno, da mesma proteína. Quando esse B for estimulado por um T e se diferenciar em plasmócito o anticorpo é especifico para a dobrinha, e é baseado nisso que as vacinas, chamadas de vacinas conjugadas, são produzidas. 
Vacinas conjugadas são vacinas elaboradas com antígenos polissacarídeos, mas que vão gerar uma resposta com plasmócitos de vida longa e células de memória, mas para isso acontecer esse polissacarídeo é purificado, levado ao laboratório e é ligado a ele, quimicamente, uma proteína. 
A bolinha vermelha é a proteína e o azul é o polissacarídeo que foram ligados em laboratório e administrados como vacinas. Esse antígeno chega no linfonodo e encontra o linfócito B que é especifico para o polissacarídeo. Quando o antígeno é internalizado e fragmentado, vai se encaixar na fenda do MHC um peptídeo derivado da proteína que foi adicionada em laboratório. Assim, o T reconhece o epítopo de origem peptídica que está sendo apresentado no MHC, assim ativando o B. 
Não é necessário que o T tenha a mesma especificidade que o B, só precisa que o T encaixe no B, independentemente se o B apresenta ou não o epítopo que apresenta para o T. 
Esse é o princípio da vacina conjugada. É preciso purificar o polissacarídeo, acoplar ele a uma proteína para que se consiga uma resposta de longa duração, com célula de memória. As vacinas conjugadas são dadas a crianças a baixo de 2 anos, que não tem B de zona marginal do baço. 
Anticorpos 
O anticorpo é uma glicoproteína. Os linfócitos Bs tem em sua membrana imunoglobulinas em sua membrana que servem como receptores de antígenos e, quando o linfócito B é diferenciado em plasmócito, ele passa a secretar essa imunoglobulina que ele produz. 
Os anticorpos são encontrados no soro, na circulação, nas mucosas, secreções. Eles têm a micro propriedade que o BRC, ou seja, reconhece o antígeno.
Existem cinco classes diferentes de anticorpos, e o que determina a classe são características estruturais no domínio constante da cadeia pesada. Ainda pode ter subclasses de IgA e IgG. 
A IgM e IgA são classes multiméricas, ou seja um monômero, proteína, IgA, se liga a outra IgA formando um dímero. 
A IgA é um anticorpo produzido principalmente nos tecidos de mucosa, onde se tem uma tendência a desenvolver respostas de T regulador, onde se tem mais abundancia de TGF beta, e isso faz com que o linfócito B que esta sendo estimulado no tecido mude sua classe de IgM para IgA. A IgA produzida é na forma dimérica. Os linfócitos B de zona marginal do baço também conseguem trocar a imunoglobulina para IgA que é monomérica. Essa IgA que é produzida na lamina própria sai dela, atravessa a camada epitelial e fica sobre a mucosa. Na membrana basal das células epiteliais existe um receptor chamado poli-Ig que é capaz de se ligar a IgA, e quando reconhece o complexo é internalizado em uma vesícula, atravessa a célula que se funde com a membrana apical, liberando o anticorpo na superfície da mucosa. Quando ela é liberada vai um pedaço do receptor preso nela, chamado de componente secretor, fragmento do receptor poli-Ig que permanece associado a IgA que é liberada no tecido mucoso. A mucosa além de ter uma camada de muco, barreira que impede a adesão dos patógenos, a superfície dela também é repela de anticorpos que são produzidos na lamina própria para os antígenos que estimulam o sistema imune através da lamina própria. Eles cobrem a mucosa e fornecem uma forma de proteção na porta de entrada das infecções. A IgA é muito importante para evitar as infecções. A IgA é mais resistente a digestão proteolítica por conta da glicosilaçao, coberta por porções de carboidratos, que dificulta a degradação dos aminoácidos pelas enzimas. O componente secretor também aumenta a resistência da IgA a digestão das enzimas.
Esse transporte também acontece nos epitélios glandulares. O plasmócito que se aloja na lamina própria pode induzir e entrar no vaso linfático e ir até tecidos glandulares como, por exemplo, o tecido da glândula mamaria. Então, quando o plasmócito secreta a IgA, o anticorpo atravessa as células desse epitélio aparecendo no leite materno. Esse mecanismo é uma forma de imunização passiva que a mãe oferece para o bebe durante a amamentação. A criança, ao receber o leite materno, vai digerir as proteínas e a IgA vai resistir por um tempo a essa digestão. 
A IgM também forma um arranjo multimérico com cinco monômeros IgM, formando um pentâmero. Cada monômero é ligado a outro por uma cadeia polipeptídica chamada de cadeia J, ela dá estabilidade a estrutura como um todo. Ela também é passível de ser transportada porque esse transporte envolve a presença da cadeia J, porem a eficiência do transporte da IgM é muito inferior a da IgA apenas por conta do tamanho da IgM. 
A IgG também é um anticorpo que pode ser transportado. Até pode passar para o leite materno, mas em pouca quantidade. A IgG é transportada pelo receptor FcyRn. A placenta comunica a circulação materna e fetal, coletando amostras do sangue em vesículas que são internalizadas atravessando a placenta, e dessa forma ocorre a nutrição e o transporte da IgG. Esse anticorpo é produzido pelos plasmócitos que se alojam na medula óssea. A IgG e esse mesmo receptor que esta presente na placenta também se encontram nas células endoteliais, então a IgG que esta na corrente sanguínea também pode ser capturada pela célula endotelial e despejada dentro do interstício. IgG é um anticorpo que é encontrado na circulação e no interstício, aquele meio que fica entre as células, no tecido. 
Propriedades das classes de imunoglobulinas 
A IgG é o anticorpo de maior prevalência dos tecidos, pois é o único capaz de ser transportado da circulação sanguínea para os tecidos. É o que está em maior abundancia no sangue e é o anticorpo de transferência materno-fetal. 
A IgA está em elevada quantidade no leite materno, presente também em outras secreções como saliva, suor, e presente na superfície das mucosas. É o anticorpo produzido em maior quantidade.
A IgM esta presente na membrana dos linfócitos B virgens, sendo monômero, que quando se diferencia em plasmócito e secreta IgM ela é um pentâmero. Primeiro anticorpo a ser produzidonas respostas imunológicas e é de baixa afinidade. 
A IgD esta em pequenas quantidades no soro e é receptor de ativação de células B. 
A IgE é um anticorpo produzido quando a resposta imune tem perfil Th2, infecções por helmintos e alergia, estão em baixíssimo nível na circulação porque o mastócito, que fica muito próxima ao vaso sanguíneo, tem um receptor na membrana para a IgE. 
Função efetora dos anticorpos 
Neutralização 
O anticorpo se liga na proteína do patógeno que ativou o linfócito B. O anticorpo ao ser capaz de se ligar a uma estrutura do patógeno, ele bloqueia a interação dele com a célula, dificulta a adesão bacteriana no tecido. No caso de uma infecção bacteriana que cause a doença através de toxinas e se essa toxina é antigênica, se é capaz de estimular uma resposta imunológica com produção de anticorpo contra ela, o anticorpo fica preso na toxina então ela não consegue interagir com a célula. 
A ligação do anticorpo com o antígeno é uma questão de complementariedade dos aminoácidos do anticorpo com os do epítopo. Quanto maior for essa interação mais estável e forte é a ligação. Todas as classes, com exceção da IgM, neutralizam bem o patógeno. IgG e IgA são anticorpos com grande função neutralizante. 
A IgA anticorpo neutralizante presente nas mucosas, impede a interação do patógeno com os tecidos e células. 
Ativação da via clássica de complemento
A via clássica depende do anticorpo, e os tipos que podem ativa-la são a IgG e IgM. 
A proteína C1 do complemento possui unidades enzimáticas que são ativadas quando ocorre rearranjo estrutural da proteína, e esse rearranjo só ocorre se a C1 se liga a duas IgG que estão presas ao antígeno. Se a IgG ativasse a função enzimática da C1 estando livre, e não ligada ao patógeno, ativaria o sistema complemento sem ter uma infecção ocorrendo. Então, a C1 liga-se a duas IgG, ocorre a quebra dessa C1 e forma uma C2 que vai ajudar a opsonizar o patógeno. São necessárias cinco IgG para se ligarem a proteína C1. 
Uma IgM consegue fazer a torção na proteína C1 desde que também esteja presa ao antígeno, porque quando ela está na forma solúvel as partes Fcs que se prendem a C1 ficam escondidas, e quando ela se prende ao antígeno ela muda um pouco sua conformação e expõem essas regiões que se ligam a C1. IgM é um excelente anticorpo ativador de complemento, é o melhor porque basta uma IgM para ativar o complemento.
Opsonizaçao 
Os fagócitos têm um receptor para IgG, então o fagocito interage com o patógeno através da IgG que esta presa nele, facilitando que ocorra o reconhecimento e a fagocitose. É mais eficiente que a interação entre o receptor de PAMP e o PAMP do patógeno. A fagocitose realizada dessa forma é mais eficiente, então o fagocito internaliza mais patógenos. É uma espécie de marcação do patógeno para que ele seja mais facilmente reconhecido e eliminado pelos fagócitos. IgG é um anticorpo opsonizante. 
ADCC – citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
As células NK são capazes de apresentar essa função. Elas também expressam receptores para a IgG e tem grânulos. Quando a NK interage com as porções Fc da IgG ele é ativado, degranula. As enzimas desses grânulos causam perturbações em membrana citoplasmática e ativam a via de apoptose. Esses grânulos do NK direto em um microrganismo, em um patógeno, eles não têm efeito. Eles têm efeito em outras células, eles são tóxicos para outras células. Se essa sua célula está abrigando um patógeno intracelular, se a NK a mata o patógeno também morre porque quando as enzimas apoptóticas são ativadas outras enzimas que degradam material genético também são ativadas. 
Então, é preciso que uma célula tenha antígenos em sua membrana para que os anticorpos fiquem presos a membrana e sinalizar ao NK para degranular em cima dessa célula e matá-la. 
Alguns tipos de células tumorais também podem ter antígenos na membrana. 
Os eosinófilos também têm grânulos e os elimina quando o receptor de anticorpo dele reconhece os anticorpos. Ele tem para IgG e IgA. No caso de uma infecção por helmintos, na mucosa o anticorpo IgA se liga ao helminto e o eosinófilo o reconhece e degranula. Os antígenos também podem cair na circulação, induzir a produção de IgG, que se liga ao patógeno e induz a degranulação do eosinófilo. 
O eosinófilo é a única célula que tem alguma chance de ajudar nas infecções helmínticas porque dentro dos grânulos tem algumas enzimas que conseguem desestabilizar o tegumento dos helmintos. Precisa que um processo inflamatório ocorra para o eosinófilo chegar no local da infecção. Esse tipo de resposta tem perfil Th2 que produz IL-4 que induz a troca de IgM para IgE. As alterações vasculares para permitir a chegada do eosinófilo dependem da IgE que, como fica presa no mastócito, o antígeno se liga a ele através dessa IgE ativando o mastócito que degranula provocando o processo inflamatório e permitindo que o eosinófilo chegue. 
Imunidade a microrganismos extracelulares 
Os patógenos têm diversos meio de infectar nosso organismo e de se estabelecerem nele e isso faz com que nosso sistema imunológico tenha que se adaptar a esses diferentes padrões de infecção para que a resposta imunológica seja o mais eficiente possível. 
Muitas vezes a doença, o sintoma, é causado pelo nosso próprio sistema imunológico que, ao ser ativado, gera uma resposta exacerbada com o intuito de eliminar aquele agente infeccioso. Por um caminho ou por outro, a resposta imunológica vai levar a uma resposta inflamatória ou algum tipo de resposta que, mesmo sendo ou com o intuído de serem protetoras, elas podem estar associadas a doença em si. 
A capacidade de um microrganismo causar uma doença está diretamente relacionada a características do próprio microrganismo, como a de adesão ao tecido, de colonização (adesão, nutrição e proliferação) escapando do sistema imune e, a medida em que ele consegue colonizar, ele vai produzindo enzimas que vão facilitar cada vez mais o processo de disseminação no tecido. Essas enzimas vão degradando as proteínas da matriz extracelular dando espaço para o crescimento do microrganismo. Quanto melhor ele fizer isso, mais patogênico ele é. 
Existem características que também facilitam a doença que são inerentes ao hospedeiro como a idade, estado nutricional, outras doenças que possam levar a imunossupressão. 
Com relação a bactérias extracelulares e fungos o mecanismo geral de defesa é a fagocitose. Tudo o que o sistema imune fará será para potencializar a fagocitose. Muitas bactérias e fungos apresentam uma enzima chamada catalase que decompõe o peroxido de hidrogênio, substancia altamente toxica. 
Bactérias extracelulares
No caso das bactérias extracelulares, a infecção tem um aspecto muito patológico, a patogenia é determinada pela ativação do sistema imune. Os danos desse tipo de infecção vêm da resposta inflamatória que é bastante exacerbada, que demora para ser regulada, provocando lesão tecidual, perda de função, etc. Isso é causado pelas toxinas das bactérias extracelulares. 
As toxinas bacterianas podem agir interferindo na função ou matando a célula, mas tem algumas que estimulam o sistema imunológico e por isso causa a doença. 
Dentre essas toxinas que estimulam o sistema imune, a produção de citocinas, existem basicamente as toxinas que a bactéria produz e libera (exotoxinas) e as toxinas que compõem a célula bacteriana (endotoxinas). 
Exotoxinas 
As exotoxinas são proteínas altamente solúveis em geral, podendo ser facilmente disseminadas no hospedeiro, e imunogênicas, que ativam a resposta inata e adaptativa induzindo a produção de anticorpos neutralizantes, e como são proteínas o anticorpo é de alta afinidade, gera célula de memória e plasmócitos de longa duração.
As exotoxinas são classificadas em grupos onde o grupo II lesiona a membrana citoplasmática, grupo III que interfere com as funções celulares e o grupo I, que é o das exotoxinas chamadas de superantígenos. 
Superantígenos – essas toxinas tem a capacidade de ficar presa a moléculasde MHC de classe II, se prendem a regiões que são comuns no MHC de n indivíduos. Durante uma infecção, as APCs fagocitam a bactéria, a processam e apresentam os antígenos na fenda de MHC, só que essa bactéria produz essa exotoxina então a APC carrega junto com ela a toxina. O superantígeno fica preso ao MHC, ele não é internalizado e processado, ele se acopla no lado de fora da fenda, podendo ir para os tecidos linfoides junto com as APCs. 
As APCs vão poder ativar os linfócitos T que reconhecem o peptídeo que ela está apresentando, só que ela também vai poder ativar outros linfócitos T que não reconhecem seu peptídeo, porque esse superantígeno também tem a capacidade de se ligar a TCRs. Ao invés de só ativar os T específicos para o antígeno, essa APC consegue encaixar em vários linfócitos T diferentes porem possuindo a mesma cadeia beta. Normalmente, um patógeno pode ter uns 10 antígenos que ativam 10 clones de linfócitos, mas os superantígenos ativam uma quantidade muito maior por causa dessa capacidade. É uma ativação policlonal, vários clones diferentes sendo ativados. 
Em geral, as infecções por bactérias extracelulares, as bactérias tem PAMPs que vão induzir uma boa resposta inflamatória, que vai produzir aquelas citocinas que servem de terceiro sinal para diferenciar o linfócito T em T Helper 1 (IL-12), que produz muito interferongama, ativando macrófagos que eleva ainda mais o processo inflamatório. 
Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes são bactérias que produzem superantígenos. 
O quadro mais grave de uma doença causada por um superantígeno que é a síndrome do choque toxico, causada por Staphylococcus aureus. Nessa síndrome, a infecção ocorre no trato vaginal e é adquirida em função do uso de absorvente interno. A resposta inflamatória é sistêmica, muito exacerbada. 
Endotoxinas
Na verdade quando se fala de endotoxina está se falando de LPS, lipopolissacarideo. LPS, diferente das exotoxinas, não é uma proteína, então conseguintemente não são formados anticorpos de alta afinidade. Apenas as bactérias gram negativas têm. 
O efeito toxico do LPS está na porção lipídica, que é a que interage com o receptor de padrão, e estimula muito as células através do TLR 4 induzindo uma forte ativação das células com muita produção de citocinas pro inflamatórias. Há muita ativação da imunidade inata com muita produção de citocinas, gerando muita inflamação. 
As bactérias extracelulares de forma geral induzem uma inflamação muito aguda, que facilitam recrutamento de células principalmente neutrófilos. Nesses focos de infecção há muita morte celular, muita apoptose dos neutrófilos, muita degradação tecidual decorrente da degranulação dos neutrófilos, edema por conta do aumento de permeabilidade dos vasos, e tudo isso leva a formação de pus que é uma coleção de liquido com restos de células e de patógenos. 
Essas infecções podem ser chamadas de infecções piogênicas ou supurativas (abcessos). 
Se a infecção gera uma resposta inflamatória tal que a quantidade de citocinas seja tão grande ao ponto que elas ajam de forma sistêmica, a resposta inflamatória é disseminada, exacerbada e irregular, causando a sepse podendo evoluir para o óbito. Não necessariamente a infecção de fato está sistêmica. O choque séptico é o colapso circulatório em função do aumento da permeabilidade e vasodilatação, diminuindo a volemia do sangue assim como a pressão arterial, a coagulação intravascular disseminada, que dificultam a circulação do sangue que chega cada vez menos nos tecidos diminuindo o aporte de oxigênio começando a ter falência múltipla de órgãos. Há alterações metabólicas porque o TNF alfa aumenta a resistência a insulina do musculo esquelético, começa a ter desorientação por conta das citocinas pro inflamatórias no cérebro.
Mecanismos da imunidade inata e adaptativa
A defesa para bactérias extracelulares é basicamente a fagocitose. A bactéria ativa o sistema complemento formando as opsoninas que ajudam na fagocitose, outras formam as anafilotoxinas que vão ajudar a inflamação com a ativação e recrutamento de neutrófilos contribuindo para a fagocitose, que também pode ser induzida diretamente, sem opsonina, através do reconhecimento de PAMPs do patógeno.
A resposta vai evoluindo, a bactéria vai sendo fagocitada, a dendrítica será ativada e apresenta os antígenos aos linfócitos Ts, vai dar o primeiro segundo e terceiro sinal, T vai se diferenciar e, como em geral são bactérias com PAMPs que induzem muita inflamação, a tendência é formar fenótipos de T H1, e algumas infecções do trato gastrointestinal induz também o T helper 17, que produz IL-17 que induz a produção de quimiocinas para atrai neutrófilos. O T H1 induz a produção de interferongama que ativa o macrófago, produzindo mais componentes microbicidas. 
Esses linfócitos T vão ajudar os linfócitos B. Quando a infecção ocorre pela primeira vez o primeiro tipo de anticorpo produzido é a IgM para depois ocorrer a troca de classe, provavelmente para IgG induzida pela produção de interferongama. Se a infecção ocorre na mucosa, há a produção de IgA. A IgM é importante para ativar complemento e ajudar na opsonizaçao, a IgA é neutralizante, e a IgG além de ser neutralizante ela ativa complemento e também é opsonina. 
Antigenos timo-independentes
Nem todas as bactérias tem antígenos proteicos, as principais estruturas reconhecidas pelo sistema imunológico são polissacarídeos. Essas bactérias são capsuladas, tem uma capsula polissacaridica que protege os PAMPs da bactéria dificultando a fagocitose da bactéria. Algumas dessas capsulas tem carga negativa, dificultando ainda mais a atividade do macrófago em fagocitar. Outras não deixam ativar as vias do complemento alternativa. 
Vai ter um linfócito B especifico que reconhece o polissacarídeo, há a aproximação dos BCRs, ativa o B, diferencia em plasmócito, que tem a vida curta, e produz IgM. 
Não dá para ativar o complemento pelas vias da imunidade inata, mas se consegue através da IgM conseguindo depositar as opsoninas do complemento no patógeno ajudando na fagocitose. Niseria meningitis, hemofilos influenza, estreptococos pneumonae são bactérias onde o principal mecanismo de defesa contra elas é a produção de IgM para ativar a via clássica do complemento, depositar as opsoninas e fagocita-las. 
As principais subpopulações de linfócitos B que produzem anticorpos contra antígenos timo-independentes são a de zona marginal do baço e B1. Crianças abaixo de dois anos não tem essa população de zona marginal do baço e por isso estão mais suscetíveis a esse tipo de infecção. 
Streptococcus pyogenes
É uma bactéria que pode causar infecção piogênicas, onde sua presença no foco da infecção induz a inflamação, produção de pus, lesão tecidual, e infecção toxigênica onde é a toxina que ele produz que causa a doença, podendo ser uma exotoxina qualquer ou um superantígeno. Há diferentes padrões de quadros clínicos causados pelo Streptococcus pyogenes, podendo causar uma infecção na orofaringe ou uma dermatite, como a escarlatina. 
Ainda existe, com relação ao S. pyogenes, as doenças chamadas de doenças pós-estreptocóccicas, aparecem depois de uma infecção por essa bactéria. Basicamente existem dois quadros clínicos que podem aparecer, a glomerulonefrite aguda e a febre reumática. 
A glomerulonefrite aguda é uma inflamação no sitio renal que acontece em 2 a 3 semanas após uma infecção cutânea pelo S. pyogenes. Durante a infecção os anticorpos interagem com os antígenos da bactéria que, quando solúveis, formam imunocomplexos. Alguma deficiência no sistema de eliminação desses imunocomplexos ou características dos mesmos como o tamanho, características físico-químicas, capacidade de ativação do complemento. Algumas cepas de S pyogenes em alguns indivíduos formam imunocomplexos que não são eficientemente removidos da circulação, então há o acumulo deles no glomérulo real e no tecido articular. A vasculatura dessas regiões são submetidas a uma alta pressão que puxam o liquido do vaso para o tecido e, comisso, o que está circulando no vaso também é puxado e muitos imunocomplexos podem atravessar a parede do endotélio ficando depositados na membrana basal. Quando se tem muitos imunocomplexos concentrados no mesmo lugar o complemento é ativado, formam anafilotoxinas que recrutam neutrófilos que degranulam causando lesão tecidual. 
Outro tipo de doença pós-estreptocóccicas é a febre reumática, que acontece de 2 a 3 semanas depois de faringite, infecção do trato respiratório. Fc de IgG ativa complemento, leva a formação de anafilotoxinas, recrutando neutrófilos que degranulam. Nesse caso, existe uma semelhança entre antígenos da bactéria e de alguns dos nossos tecidos, então o anticorpo produzido para combater a bactéria vai atingir a articulação. Esses antígenos podem estar presentes em tecido cardíaco e cerebral. 
A melhor forma de evitar esses quadros pós-estreptocócicos é combater a infecção o quanto antes, não retardar o tratamento. Quando mais tempo a bactéria fica no organismo mais tempo tem para os antígenos sensibilizar o sistema imune e produzir anticorpos, cada vez de maior afinidade, que vão levar a essas doenças.
Imunidade a fungos
A infecção fúngica vem crescendo bastante. Diferente dos demais microrganismos, o número de espécies fúngicas que são realmente consideradas patogênicas é ínfimo perto do número de bactérias e vírus patogênicos. A maioria das infecções fúngicas são infecções oportunistas, que acontecem quando o indivíduo está com algum grau de imunocomprometimento.
Existem doenças causadas por toxinas que os fungos produzem e a mais frequente, dentro desse grupo, são as causadas pela aflatoxina onde seu efeito toxico é acumulativo e pode levar ao desenvolvimento de câncer hepático. 
O fungo que produz essa toxina gosta muito de grãos, então o local de armazenamento de castanhas, nozes, amendoim são favoráveis à sua proliferação e um dos principais alimentos que podem estar contaminados pela aflatoxina é o amendoim. 
Existem as micoses que são causadas pela presença do fungo no organismo. As micoses cutâneas, superficiais, da pra visualizar na pele. As micoses subcutâneas como a esporotricose.
Também tem a micose sistêmica e a oportunista. O principal fungo oportunista é a cândida aureus, mas espécies de aspergiros e tripitococus também são relevantes. As micoses sistêmicas são causadas pelos fungos considerados patogênicos. 
Esses fungos patogênicos são chamados de fungos dimorfogos, que conseguem mudar sua forma que é determinada pela temperatura do ambiente. No ambiente, esses fungos tem uma forma filamentosa, as células se organizam formando filamentos e se reproduzem a partir de umas dessas células e formam estruturas chamadas de conídios que, ao encontrarem substrato, nutrientes, temperatura, eles formam novos filamentos. 
A infecção por esses fungos é adquirida, na maioria das vezes, por inalação desses conídios que se dispersam muito facilmente no ambiente. Esse conídio se estabelece no trato respiratório inferior onde se diferencia na forma patogênica que é forma de levedura. Esses são os causadores de micoses sistêmicas. 
As oportunistas não têm essa transição determinada pela temperatura do ambiente ou do hospedeiro, eles são em sua maioria filamentosos, uma dessas células se especializam para formar os conídios que se dispersam no ambiente, há a inalação, ele chega aos alvéolos e germinam para formar novos filamentos. 
A cândida é uma levedura que pode formar pseudo filamentos. 
A porta de entrada pode ser também por inoculação traumática, como no caso da micose subcutânea. 
Micoses oportunistas 
Essas micoses estão tendo um aumento muito grande de frequência. Elas podem ser desde localizadas a sistêmicas, disseminadas, e podem matar indivíduos imunocomprometidos. 
A candidíase é causa importante de morte de pacientes aidéticos, depois a Aspergilose e Criptococose. 
Hoje estão emergindo espécies fúngicas e algumas dessas espécies apresentam resistências intrínsecas aos principais antifúngicos utilizados. Em geral essas infecções não são diagnosticadas com muita rapidez porque não se suspeita que uma infecção com sintomas respiratórios inespecíficos seja fúngica. 
Micoses sistêmicas 
Entre essas infecções tem-se destaque os fungos Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasma capsulatum. 
Para essas infecções, o que funciona é a fagocitose porem alguns fungos tem certa resistência aos fagócitos e tendem a sobreviver, formando estruturas chamadas de granuloma. Essas estruturas são formadas sempre que houver uma infecção por um microrganismo que se estabeleça dentro do seu fagocito, macrófago, e ele consiga resistir aos componentes que o fagocito produz. O sistema imunológico está estimulado, há a ativação de linfócitos T, gera uma produção de interferongama que ativa mais o macrófago, mas ainda assim não é suficiente para eliminar a infecção em alguns casos. O macrófago hiperestimulado começa a mudar de fenótipo, ele se funde com outros formando células gigantes chamadas de efitelioides, começam a produzir fatores de crescimento que vão levar a produção de proteínas de matriz extracelular e podem gerar um encapsulamento desses macrófagos gigantes, ocorrendo a fibrose. Essa fibrose tem um aspecto favorável porque o microrganismo está confinado naquela estrutura histológica. Há alteração do parênquima do tecido, mas isso está contendo a infecção impedindo que ela se dissemine. 
Como o microrganismo também não tem alta taxa metabólica ele fica em equilíbrio nessa situação, e muitas pessoas que entram em contato com o Paracoccidioides brasiliensis, por exemplo, podem ter esse fungo contido nesse granuloma e nem saber. 
Para as infecções pelo Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasma capsulatum são formados granunolas e, em geral, para os patógenos oportunistas se consegue eliminar. 
Paracocidioidomicose – tem uma forma aguda ou subaguda e é a mais grave. Nessa forma, o indivíduo nem consegue formar o granuloma, o fungo é rapidamente disseminado. A forma crônica acomete o adulto, unifocal ou multifocal (pode se ter um foco de granuloma ou vários), e pode levar até anos para o indivíduo sentir os sintomas. A doença se manifesta mais em homens, e isso está relacionado ao fato de que o estrogênio não deixa o fungo se transformar da forma filamentosa para a forma de levedura. 
Histoplasmose – é eliminado nas fezes de galinha e morcego. 
O que funciona para combater fungos é a resposta celular, ativação de linfócitos Th1 e Th17 que vão colaborar para a fagocitose. Anticorpos não são muito eficientes para esse tipo de infecção. 
Helmintos
São exclusivamente extracelulares e tem tendência a causar infecções crônicas porque eles tem mecanismos de evasão da resposta imune, e esses mecanismos tendem a induzir a formação de respostas regulatórias, tolerando a presença do helminto. 
Tem um tegumento bastante resistente, logo a degranulação nos neutrófilos e tal não desestabilizam a superfície do patógeno, mas existe uma célula que possuem grânulos que contem enzimas que conseguem desestabilizar o helminto que é o eosinófilo. 
De uma forma geral os helmintos podem competir por nutrientes levando uma deficiência nutricional, podem causar danos traumáticos porque sua presença no tecido vai lesiona-lo, e alguns mecanismos obstrutivos e esse tem ligação com o sistema imunológico pois pode haver a formação de granulomas.
O helminto não tem PAMPs que levarão a uma resposta inflamatória potente. Ele tem PAMPs que estimulam o sistema imunológico, mas não tende a produzir citocinas que vao levar um terceiro sinal para diferenciação do linfócito T. Há uma diferenciação do linfócito T em Th2, que produz principalmente IL-4 mas também IL-5 e IL-13. 
A IL-5 é uma citocina que induz a eosinofilia, favorece que as células precursoras da medula se diferenciem em eosinófilo aumentando assim a quantidade de eosinófilo na circulação sanguínea. IL-4 induz mastocitose, aumentando a quantidade de mastócitos. IL-13 ajuda na produção de muco, ajudando na imunidade de barreira,que dificulta a interação física do patógeno com o tecido, e contração de musculatura lisa. 
Além do papel dessas citocinas, a IL-4 é uma citocina que quando o Th2 ajuda o linfócito B, induz a troca de IgM para IgE, que tem um receptor de alta afinidade no mastócito e os antígenos podem então se ligar a essas IgE ativando a degranulação do mastócito, que libera histamina, mediadores lipídicos pré-formados e vai produzir citocinas pro inflamatórias levando a um processo inflamatório para que o eosinófilo chegue no tecido. 
O eosinófilo ao ser ativado vai degranular e essas enzimas tem poder de desestabilizar o helminto. Ele também produz uma série de outras enzimas e citocinas que vão contribuir para o processo inflamatório, para recrutar mais eosinófilo e que causa dano tecidual. 
Um efeito adverso da resposta imune é a resposta granulomatosa, formando granulomas e ocorrendo a fibrose. Também pode ocorrer a deposição de imunocomplexos. 
AULA MO INTRACELULAR – PROF ROSA
BACTÉRIAS INTRACELULARES E PROTOZOÁRIOS
São intracelular, atravessam a superfície e se encontram no interior, são bact que possuem uma proliferação em qualquer célula fagocítica, ela vai para fagócitos após serem fagocitada, e conseguem reverter os componentes microbicidas de maneira que supra a necessidade adaptativa, conseguindo então se proliferar. Ela possui mecanismos que mantém sua sobrevivência, a imunidade inata melhora a performance da resposta, mas um dos mecanismos de escape pode ser acionado e apenas de impedi-la, algumas bact podem fugir dessa resposta pelo citoplasma, sendo processada e ativando TCD8. Dependendo de onde é processada, geralmente no fagolisossomo, no citoplasma, gera uma resposta adaptativa citotóxica; quando no meio gera uma resposta perfil TH1.
Algumas sobrevivem quando processadas, ex micobacterium. Tuberculose e lepra, neisseria.
Como as bactérias são eliminadas? (pela inata e adaptativa)
Os macrófagos são as principais cels hospedeiras e preferenciais, uma vez que essas células são o mecanismo inicial de resposta inata, são células de vida longa, 1ª encontradas, e sendo de vida longa lhe dá vantagem de sobreviver mais tempo. São fagócitos de pouca capacidade microbiana, no primeiro momento seu mecanismo fagocitário é baixo pelo fato de não ter sido ativado e não se proliferado, que se dá conforme a inflamação se desencadeia. Se não for ativado, ele não será capaz de eliminar a bactéria.
Então a entrada dessas bact nas células é sempre por fagocitose, o fagócito profissional é a chave, pois ele será o primeiro a tentar conter a infecção, ele que media a imunidade contra a batc, entretanto existem cels como as cels epiteliais, que podem agir como células fagocitárias não profissionais, dificultando a conter a infecção, essas células são responsáveis por mediar a sua entrada por ptn da bact. A consequência é a inflamação dessas cels, no caso do fag, vai produzir as citocinas pró inflamatórias, quando ele fagocita de forma inata, através de pamps, ativando e produzindo citocinas. Alterações metabólicas e morte do próprio macrófago, se não é ativado e estimulado eficiente a imunidade adaptativa, leva a morte da célula por necrose ou apoptose.
Os mecanismos que as bactérias utilizam para sobreviver:
Inibição da fusão do lisossomo com o fagossomo (ex. micobacterium tuberculosis)
Quando a bactéria é internalizada se funde com essa vesícula que se forma para o início da destruição do patógeno, se a bac foi reconhecida pelos pamps, já começa a ri, quando há a presença do fagolisossomo essa resposta é muito mais ampliada, o importante eh que essas enzimas agem nesse processo, quando inibidas, inibem a iniciação da resposta inflamatória e a degradação do patógeno. Logo a bactéria se prolifera, se alojando em outras cels
Resistência aos componentes microbicidas gerados no fagolisossomo
A parede é uma estrutura com grandes moléculas que neutralizam os compostos expelidos e é capaz de se multiplicar por produzir óxido nítrico, peroxido de hidrogênio e com isso vai neutralizando as substancias que seriam toxicas à ela. Ex. salmonela
Escape para o citoplasma
Produz enzimas que abre poros na membrana lisossomal e escapam para o citoplasma e o único mecanismo de defesa será a indução especifica para esse patógeno, se diferenciando para o T Citotóxico.
Mecanismos de ativação inicial dos fagócitos (eficiência)
Ativação das células NK pela IL15 e IL12, de quando o macrófago reconhece o patógeno através de PAMPS, produção da tríade, IFNY E TNF
TRÍADE= proteínas séricas que trazem complemento, mastócitos, que liberam leucotrienos e prostaglandinas, anafilotoxinas que permitem que as cels cheguem ao local que encontram uma determinada quantidade de neutrófilos que não foram suficientes para eliminar a infecção; o macrófago liberando IL12 para a chegada da NK que chega ativada e começa a eliminar as bactérias, agindo no neutrófilo ocupado. 
Porém, essas bactérias são muito resistentes, necessitando de uma quantidade alta de fagócitos ativados, NK é ativada pelo macrófago que está começando a eliminar o patógeno, produzindo IL2, INF Y e TNF, que agem na captura de fagócitos para o tecido lesionado, aumentando a produção de oxido nítrico, ocorrendo a eliminação dessas bactérias. Consegue controlar a disseminação do patógeno por um curto espaço de tempo. Elas são dependentes da resp adaptativa, esse controle inicial permite que a resp adaptativa comece a ser iniciada pela nk e pelos linfócitos que estão chegado naquela região.
A resposta celular pode ser feita pelos TCD4, em especial, TH1 que produz IFN Y que irá aumentar na quantidade dos fagócitos e também por TDC8, quando aquela célula escapa para o citoplasma, causando a morte da célula (t citotóxico).
No início da infecção, resposta inicial, macrófagos (primeira linha de defesa) reconhecendo essas bactérias, a endocitam e começa a liberar a tríade IL12, atraindo outras cels para a infecção como neutrófilos e monócitos, NK. Nesse contexto a il12 estimula NK que produz inf y, ativando o macrófago. Há o controle da infecção, entretanto as bact. Só serão erradicadas se houver a presença da resposta adaptativa pois estão se multiplicando e em controle, neutralizando os compostos dos fagócitos. 
Só é eliminada quando há a presença de TCD4, que via MHC de classe II se diferencia em TH1 que irá pela periferia interagir com o macrófago, o reativando e liberando grandes quantidades de IFN Y, se torna hiperativado, demorando ainda para eliminar totalmente a bactéria. As que se encontram no citoplasma, apresentam para TDC8 e via MHC de classe I, o diferencia em T Citotóxico e o elimina, contendo essa infecção. Podendo haver a produção de GRANULOMAS.
Há sempre uma lesão tecidual devido a persistência de usos de citocinas, anafilotoxinas, mediadores lipídicos que ao tentarem conter a infecção geram danos ao tecido devido a ativação intensa. 
Leprae – relacionada a genética, capacidade imunológica alta ao bacilo de Hansen, emite sinais quando a resp TH1 é boa no indivíduo. Quando baixa, desvia para th2, deixando-o com baixíssima proteção, gerando lesões graves.
(ela frisa muito a importância de IL12 devido a diferenciação de TH1 e pela influência inicial do controle da infecção)
(ela fica uma vida falando das diferenças de tuberculose e testes) 
Resposta para forma eritematosa TH2. A lesão é grave quando não tratada, quando tratada, não se torna um indivíduo que passa a doença, muitos bacilos, transmissão baixa. Teste positivo no teste cutânea com apresentação de nódulos.
Resposta para forma tuberculóide IL12. A lesão é pouca e com pouco dano vascular, poucos bacilos, transmissão pequena, TH1.
Micobacterium - Fatores ambientais interferem na sua sobrevivência e disseminação.
A resistência das células x os componentes microbicidas das bactérias determinam o prognostico da inflamação e desenvolvimento da inflamação crônica (formação de granuloma), na maioria dos casos essas bactérias intracelulares desenvolvem essa inflamação crônica.
VÍRUS
Imunidadecontra vírus, a grande diferença é que a bactéria intracelular é fagocitada podendo escapar para o citoplasma enquanto o vírus pode ser fagocitado no momento inicial se é disseminado e entra na cel alvo, ele entra ativamente na cel em sítios estruturais próprios contra receptores de determinados tecidos (ex. vírus dermacoccus, nervococcus). Ele chega na cel alvo e se esconde, se proliferando dentro da célula, precisando do aparato metabólico da célula para se multiplicar, sua estrutura é composta por envoltório que possui proteínas que envolvem e dão proteção ao vírus (?) 1:10. Envoltórios ou envelopes feitos pela camada glicoproteica, na cel perde a capa proteica por degradação, possui algumas enzimas e ácido nucleico ( vírus ou é rna ou dna). Os mo celulares obrigatórios, não possuem mecanismos para se multiplicar, ele precisa impedir as células de produzir ptns para que o mecanismo de produção de proteína seja comandado por ele para produzir suas próprias proteínas. Não há produção de mhc de classe I quanto mais rápido mais ele evolui, não dá tempo para a apresentação do antígeno para TCD8. Se é dna, precisa agir no núcleo para ser transcrito como mensageiro agindo da mesma maneira. Há também aqueles vírus como o hiv, que possuem Transcriptase reversa, revertendo o rna em dna.
Os microrganismos intracelulares possuem penetração ativa, entram apenas em células com receptor próprio e agir.
Conceitos básicos
Estrutura = Material genético – dna ou rna, capsídeo e envelope, a porta de entrada é a pele ou mucosa; pode causar patogenia na porta de entrada ou sistêmica. A expressão clinica é dada através da ação direta do vírus e do início da resposta imunológica para a infecção; alguns causam lise nas células, efeito citostático, migrando de uma célula para outra. É importante a classificação do vírus devido suas diferentes características para a epidemiologia, uma vez que para garantir o bem-estar da população deve ser administrada a melhor alternativa para a eliminação dos altos casos na comunidade. 
Resposta imune contra vírus = o vírus e reconhecido principalmente pelos ácidos nucleicos, logo somos totalmente dependente dos receptores toll citosomicos, mas algumas estruturas como as hemaglutinantes, a estrutura inicial é a hamaglutina, o reconhecimento é feito pelos receptores toll de membranas 2 e 4 e quando endocitados é feito pelos toll endossomico que é responsável pela ativação da tríade inflamatória, ativando TH1. A importância do toll endossomico está relacionada a produção do IFN DO TIPO 1, enquanto o de membrana desencadeia a tríade inflamatória, eles usam proteínas adaptadoras que desencadeiam na produção de citocinas inflamatórias, entretanto os endossomicos (7 e 9) usam outra via que ativam oIFN do tipo 1, alfa e beta, que induzem o estado antiviral.
ESTADO ANTIVIRAL = na imunidade inata, inibem a síntese do rna viral, essa inibição de ifn é um processo no início da infecção que controla a disseminação, interage com cel não infectadas e impede sua proliferação. Age nas células saudáveis próximas a infectada e esta célula secreta o interferon, quando se ligam (infectada+saudável), ativam determinadas proteínas que impedem a produção das proteínas necessárias para a reprodução do vírus. Contendo a replicação até a resp imune secundaria.
A célula nk também elimina as cels infectadas, agindo nas células por conta de antígenos perceptíveis a ela que estão na superfície das células infectadas, por conta do mhc de classe I matando-as.
Como os interferons agem?
O alfa é produzido pelo macrófago e o beta é produzido principalmente pelo fibroblasto, esse conjunto é chamado de IFN do tipo 1, essas subst. Produzidas pelas cels infectadas entrando no estado antiviral, o vírus pode até entrar na célula, mas não se reproduz, ele age inibindo a síntese de duas enzimas, uma degradando e clivando o dna viral, e a outra se liga no ribossomo fosforizando o fator de complemento da síntese proteica. Conferindo o estado antiviral, sobrevivendo por um determinado período de tempo, prevenindo a infecção de outras células, o vírus não se dissemina pelo organismo nesse período.
Na célula NK, além disso, os interferons do tipo 1 aumentam a atividade citoplasmática, fazendo com que a transcrição das células infectadas seja ainda mais eficiente, aumenta a expressão de receptor: IL12, IL2 (TCD4 ATIVADO), IL15 (aumenta a proliferação de NK), aumenta a produção de IFN Y que colabora no caso de TH1. A reposta contra vírus é complexa, a fase inicial, tem a ver com a inata e produção do estado antiviral, o IFN do tipo 1 evitando que as células adjacentes sejam infectadas pelo vírus. No entanto, a cel NK que chega a reação inflamatória é ativada se tornando mais citotóxica, o IFN age na cel NK e também em cels já ativadas, receptor de il 12, como o tcd4 e nk, sofrendo efeito e produzindo inf y; o TCD4, também sofre de maneira que se diferencia mais rápido que TH1. 
Se o vírus estiver entrando na célula e não tiver encontrado sua célula alvo ainda, se houver um TH1 ativando os macrófagos, que o reconhecerá e o fagocitará, eliminando-os de maneira mais rápida. Por outro lado, se o vírus cai na circulação linfática, cai nos linfonodos, sendo eliminados pelos linf B, colaborando com a adaptativa.
NK mais citotóxica, interage com célula infectada, produz IFN Y, ativando macrófago, inicia a resposta, por outro lado, com essa produção de IFN Y e se essa proliferação não se encontrar controlada, nessa resposta haverá linfócitos TCD4 e TCD8, caindo na circulação terá linf B e logo haverá a produção de anticorpos opsonizantes na presença do INF Y. MESMO DEPOIS DE INSTALADA A RESP ADAPTAIVA ELA SE ENCONTRA PRESENTE, ALEM DE ATIVAR O MACROFAGO, ELA PODE MATAR A CEL INFECTADA POR UM MECANISMO DE ADCC - CITOTOXICIDADE MEDIADA INDEPENDENTE DO ANTICORPO (produção de granzima e perforina). 
NK atua durante toda a resposta, até a eliminação, não apenas incialmente.
Na imunidade adaptativa/adquirida, é mediada por anticorpo e linf citotóxico. Nessa etapa pode haver nova ativação de B, deixando o anticorpo circulando na CS/CL. Isso é estimulado pela cel dendrítica, estimula TCD4 E TCD8 , TH1 produz INF Y, se o B encontra um antígeno livre, pode ser ativado e produzido um anticorpo para tal, como para o reconhecimento das hemaglutininas, no início pode haver uma resp eficiente por anticorpos. 
O anticorpo neutraliza a entrada do vírus na entrada de outras células, são neutralizantes, eficientes por evitarem a disseminação de uma cel para outra, no entanto a eliminação da célula infectada na imunidade adaptativa é eficientemente feita por TCD8 naive. Ele é ativado conforme a apresentação cruzada de dendrítica. O vírus chega, infecta a célula, a resposta inicial é importante (NK importante, o macrófago fagocita); a dendrítica e fundamental para a imunidade adaptativa, ativando cruzadamente os linf T, TH1 via mhc de classe I para TCD8 e TCD4 via mhc de classe II, o CD4 quando produz IFN Y ajuda na fagocitose, auxilia linf B na produção de anticorpos opsonizantes com IL2 na proliferação de TCD8 CITOTOXICO. CD8 que erradica a infecção eliminando as células pelo reconhecimento especifico, CD4 ajuda na produção de interferon, com mecanismos microbióticos de macrófagos e cels NK, reduzem a proliferação do vírus.
Efeitos adversos
Mecanismos de escape:
A variação antigênica faz o vírus escapar da resposta imune, logo o anticorpo criado para responder tal antígeno não funcionará mais. Inibição do processamento e inibição do antígeno. Proteínas que se ligam ao TAP processamento do proteossomal, ou seja, retem os processadores de mhc de classe I de chegarem a superfície para se ligarem aos receptores, internalização e mhc de classe I, moléculas dos vírus que inibem a imunidade inata adaptativa, como proteínas solúveis análogas a receptores de citocinas.
PROTOZOÁRIOS
Ex. doença de chagas, trypanossoma cruzzi
Crônica – resposta de perfil th1 
Na fase crônica, está dentro da célula, amastigota, está se proliferando, a resp humoralcontrola a proliferação do protozoário, mas a exterminação só acontece via resposta celular, morte da célula infectada. Não possui variação antigênica, o mecanismo de escape não é para fugir do anticorpo e sim produzir substancia que é responsável por clivar a produção de complemento.
A infecção causa uma depressão imune por agir nos mastócitos e pode ocasionar a indução de células imunossupressoras variando conforme a cao dos monócitos.
Na leishmaniose
Variam conforme sua forma, cutânea ou visceral. A cutânea é aquela que está nos macrófagos de pele ou mucosa que se multiplicam gerando lesões no tecido. Na visceral está em macrófagos em órgãos como baço, fígado, e medula óssea é muito mais grave. A proliferação ocorre quando estão como amastigotas.
A RI protetora depende da forma da doença para ativação de cels com resp TH1 CD4 sendo ativado para resistência a infecção levando a patogenia a exterminação.Indução do tipo TH2 não se controla, começa pela pele se o th1 confere resistência a doença ocasionando as feridas na pele ou mucosa, forma tegumentar ou cutânea. Se não for eficiente, ela se dissemina e começa a habitar os órgãos, tornando-se visceral.
Malária 
Plasmodium
Atinge a circulação e na fase hepática, se forma em umerozoito invade hemácias, se diferencia em homozoito se alimenta de sangue se reproduzindo, proliferando. Tem a ver com a forma que está no momento, na fase inicial é a adaptativa por tcd8, mais importante, gerando lesão, a NK libera IFNY e reconhece as cels afetadas, TH1 age ativando os mastócitos = na fase celular. Na fase sanguínea a melhor opção são os anticorpos, que agem quando se ligam a essa NAT1 bloqueando as hemácias com o endotélio vascular, impedindo a passagem do plasmodium, impede a continuidade de reprodução. Os sintomas: febre, decorrente do número elevado de citocinas produzidas.
A hemácia é fagocitada, não é nucleada, não apresenta a TCD8, depende da fagocitose para ser apresentada, é processado pelo fagossomo e apresentado via mhc de classe I para TDC8. 
As respostas variam conforme a fase em que o protozoário se encontra, quando na corrente, se liga ao anticorpo sofrendo uma lise, sendo eliminado. Age nas infecções agudas. – resposta imune humoral.
Em casos de trypanossoma- tripomastigota = quando entra nos macrófagos, sem ser fagocitado, ele simplesmente entra ativamente, sendo amastigota, fase crônica só é erradicada ou contida sob controle através da ativação de macrófagos com TH1, as TCIITOTOXICAS são importantes por elimina-las =resposta celular.
Plasmodium em macrófago e monócito- também podem se manter dentro do fagolisossomo
Lesihmania - sobrevive dentro do fagolisossomo
Toxoplasma - Inibe a formação do fagolisossomo
Tripanossoma cruzzi – cresce no citoplasma, entra ativamente no fagócito, sobrevivendo. Produção de moléculas semelhantes do fator de crescimento que desfazem a c3convertase, decompondo-a. A variação genica também vária conforme lugar e seus ambientes. Imunossupressão, subst. Que inibe a secreção de IL2 por TH1, suprimindo a resposta imune, mecanismos que alongam seu tempo de vida, tornando-a doenças crônicas, necessitando de tratamento microbiano.
A resposta é mais complexa a protozoários devido o ciclo de vida tão complexo.