3 BIOTRANSFORMACAO E EXCRECAO DE FARMACOS

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BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE 
FÁRMACOS
Prof. Enilton A Camargo
(eniltoncamargo@ufs.br)
Disciplina de Farmacologia 
Depto de Fisiologia - CCBS/UFS
Objetivos desta aula:
 Entender como/onde/por que ocorre o biotransformação
de fármacos;
 Compreender como ocorre a excreção dos fármacos;
 Conhecer alguns parâmetros farmacocinéticos.
Administração do
fármaco
Plasma
Fármaco
ligado 
Fármaco
livre
Absorção
(do local de administração 
para o plasma)
Sítio de ação
(ex: receptor celular)
Depósito em tecidos
(ex: tec. adiposo)
Biotransformação
(ex: fígado, pulmão)
Excreção
(ex: rim, ar exalado)
Fatores que afetam a concentração
do fármaco no sítio de ação
Quadro Geral
Sem modificação
Metabolismo ou 
Biotransformação
Excreção 
(Renal) 
Fármaco x
Fármaco y 
Os fármacos x e y tem características diferentes.
Ex: furosemida: 65% excretada sem modificação
aspirina: hidrolisada rapidamente
Biotransformação e Excreção
PRÓ-FÁRMACO
Enalapril 
(forma inativa)
Enalaprilato 
(forma ativa)
Biotransformação de fármacos
FÁRMACO
DERIVADO 
ou
METABÓLITO
CONJUGADO
Fase I Fase II
Oxidação
Hidroxilação
Desalquilação 
Desaminação
Hidrólise 
Conjugação 
COOH
OCOCH3
Aspirina 
Fase I
OH
COOH
Ácido salicílico
COOH
O
O
COOH
OH
OHHO
Derivado glicuronídio 
Fase II
Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do fármaco para 
ser excretado.
NH
N
O
O
H
Fenitoína
(Altamente lipofílico)
4-hidroxifenitoína
(pouco solúvel em água)
Fase I
NH
N
O
O
HO
H
4-hidroxifenitoína--D-glicuronídio
(muito solúvel em água)
NH
N
O
O
O
H
HO
COOH
OH
O
OH
Fase II
Excreção
Biotransformação de fármacos
Pró- Fármaco Metabólito ativo Metabólito inativo
Fármaco
ácido ácido salicílico salicil glicurônico
acetilsalicílico
losartana ácido carboxílico
da losartana
morfina morfina
6-glicoronídeo
morfina 3-glicuronídeo
ibuprofeno hidroxibuprofeno
sinvatatina sinvatatina hidroxiácido
nitroglicerina 1,2 dinitroglicerina
varfarina varfarina álcool
Biotransformação de fármacos
(H)
(O)
(C)
(C)
(C)
(O)
(O)
(H)
(R)
H (hidroxilação); C (conjugação); O (oxidação); R (redução)
 Introdução de um grupo funcional
no composto inicial (–OH, -COOH, -
SH, -O- OU –NH2);
 Altera a pouco solubilidade;
 Pode afetar as propriedades
biológicas dos fármacos;
-Geralmente resulta na perda da
atividade farmacológica, mas em
alguns casos a atividade
farmacológica pode ser alterada;
-Pró-fármacos ou pró-drogas.
COOH
OCOCH3 OH
COOH
Aspirina Ácido salicílico
Reações de Fase I
NH
N O
O
H
NH
N O
OHO
H
Fenitoína 4-hidroxi-fenitoína
Biotransformação de fármacos
Enzimas citocromo P450
CYP
CYP 3 A 4
família
subfamília
n° gene
Mono-oxigenases contendo 
flavina
FMO
Epóxido hidrolases 
EH
CYP e FMO 
Superfamílias com 
genes múltiplos.
Biotransformação de fármacos
Enzimas para as reações de Fase I
Subfamílias de enzimas responsáveis pela
biotransformação de fármacos
(Adaptado de Goodman e Gilman,
As bases farmacológicas da terapêutica, 11a ed)
Reações de Fase I catalisadas pelas CYP
Principalmente hepatócitos, mas também outros tipos celulares.
Biotransformação de fármacos
Adaptado de Goodman e Gilman, As bases farmacológicas da terapêutica, 11a ed
Outras reações de Fase I
Biotransformação de fármacos
Oxidases: enzimas solúveis encontradas no citosol ou nas
mitocôndrias das células.
-Alcool desidrogenase e aldeído desidrogenase: álcool
-Xantina oxidase: xantina (para formação de ácido úrico)
-Monoamino oxidase: adrenalina, serotonina e outros
Hidrólise: enzimas presentes no plasma sanguíneo ou citoplasma das
células.
-Esterases: acetilcolina e bloqueadores neuromusculares
-Peptidases: insulina
-Tambem existem hidrolases nos hepatócitos.
 Reações de conjugação:
adição de grupos como o ácido
glicurônico ou outros grupos.
 Aumenta bastante a
hidrossolubilidade, facilitando a
excreção.
Alguns derivados são
excretados pela bile e podem ser
lisados e reabsorvidos pela
mucosa intestinal;
(recirculação entero-hepática)
4-hidroxi-fenitoína
NH
N
O
O
HO
H
NH
N
O
O
O
H
HO
COOH
OH
O
OH
OH
COOH COOH
O
O
COOH
OH
OHHO
Ácido salicílico Derivado glicuronídio 
4-hidroxi-fenitoína--D-glicuronídio
Reações de Fase II
Biotransformação de fármacos
UDP-
glicuronil-
transferase
Alguns fármacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas 
hepáticas
Biotransformação de fármacos
Tipos de inibição: 
Competição: entre dois fármacos pelo metabolismo pela mesma CYP
Ex: cetoconazol e triazolam (↑ 17x a concentração do triazolam).
Inibidores: 
Cimetidina
Inseticidas organofosforados
Ozônio
Monóxido de carbono
Eritromicina
Indutores:
Rifampicina
Etanol (ingestão crônica)
Carbamazepina
Barbitúricos
Fenitoína
Bezopireno – carcinogênico
“Inibição suicida” (baseada no mecanismo de ação), onde o produto 
da reação de biotransformação se liga a enzima hepática e a inibe 
irreversívelmente. Ex: eritromicina.
Biotransformação de fármacos
Polimorfismos genéticos: 
-levam a deficiências de algumas enzimas hepáticas.
-CYP 2D6 antipsicóticos, análgesicos opóides, 
bloqueadores , antidepressivos etc
1-3% em africanos / 7% em caucasianos
-CYP 3A4/3A5/3A7 ciclosporina, macrolídeos, lidocaína, lovastatina, 
esteróides etc
A excreção depende das características da solubilidade e da 
capacidade do organismo de biotransformar.
Excreção Renal
Excreção pela bile (fezes)
Excreção de fármacos
Outras vias: pulmão, intestino, leite das lactentes.
1- Fármaco livre entra 
no filtrado glomerular
2- Secreção 
ativa
3- Reasbsorção 
passiva 
(fármacos não 
ionizados e 
lipossolúveis)
Excreção renal de fármacos
Adaptado de Howland e col; Farmacologia Ilustrada
Ex: Penicilina,
furosemida*
*Probenecide compete com a
penicilina, com diuréticos etc
Influência do pH sobre a excreção
A excreção de drogas pode ser modulada alterando-se o pH
(pois altera-se o grau de ionização).
Acidificar a urina
Alcalinizar a urinaexcreção de bases fracas
excreção de ácidos fracos excreção de bases fracas
excreção de ácidos fracos
O aumento do pH plasmático (bicarbonato de 
sódio) extrai substâncias fracamente ácidas do 
SNC e vice versa. Exemplo: aspirina e barbitúricos
Excreção de fármacos
Droga hidrofílica
Rápida excreção 
renal da droga
Droga lipofílica
Nenhuma excreção 
renal da droga
Droga lipofílica
Biotransformação 
hepática lenta 
a metabólito
Excreção 
renal do metabólito
Droga lipofílica
Biotransformação 
hepática rápida
a metabólito
Excreção 
renal do metabólito
Excreção de fármacos
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000
Em relação a regulação da biotransformação de drogas mediada
pelas CYP, todas as sentenças são verdadeiras, exceto:
a) Drogas que inibem competitivamente as CYP causam uma
diminuição na concentração de outras drogas.
b) A indução das enzimas CYP resulta em diminuição da
concentração de outras drogas, assim potencialmente reduzindo a
eficiência do tratamento.
c) A indução das enzimas CYP frequentemente requer a síntese de
nova proteína, então não ocorre imediatamente após a introdução
do agente indutor.
d) A inativação baseada no mecanismo resulta na inativação
irreversível da enzima CYP.
Quiz 1
A conjugação com ácido glicurôniconão deve resultar em:
a) Produção de um composto mais solúvel em água que é
mais fácil de ser excretado;
b) Um composto que pode possuir atividade farmacológica;
c) Um composto que pode ser suscetível a eliminaçãoo
biliar;
d) Um composto que pode ser sujeito a recirculação entero-
hepática;
e) Um composto com um mecanismo de ação farmacológico
totalmente diferente.
Quiz 2
Em relação a excreção renal de fármacos é correto afirmar:
a) Fármacos que são ionizados no túbulo renal tem maior
probabilidade de sofrer reabsorção do que os não
ionizados;
b) Fármacos de baixo peso molecular são mais prováveis
de serem secretados ativamente do que filtrados no
glomérulo.
c) Apenas o fármaco não ligado a proteínas plasmáticas
pode sofrer filtração glomerular.
d) A diminuição do pH do fluido tubular aumentará a
eliminação de fármacos que são ácidos fracos.
e) A diminuição do pH do fluido tubular aumentará a
eliminação de fármacos que são bases fracas.
Quiz 3