SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO

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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO
	É ativado em situações de luta, fuga, estresse e medo. Os NT que participam dessa transmissão, a adrenérgica, são: adrenalina (Adr), noradrenalina (NA) e dopamina (DO). Estes três NT são denominados de catecolaminas. Os receptores adrenérgicos são alfa e beta, que estão ligados à proteína G. No gânglio encontra-se o receptor N (canal iônico). 
	O sistema nervoso simpático ou toracolombar, possui nervos que saem do tórax e da lombar. Os neurônios pré-ganglionares são curtos, pois o tronco ganglionar (onde está o receptor N) está próximo da medula espinal. Já os neurônios pós-ganglionares são longos, pois estão longe do órgão efetor (local de receptores adrenérgicos).
	Ativação do simpático:
Olho: midríase - receptor alfa 1 / obs.: relaxamento ciliar - receptor beta 1
Coração: taquicardia (aumenta a frequência cardíaca, a força de contração e a pressão arterial) – receptor beta 1
Arteríolas: -contração da pele e mucosa – receptor alfa 1 e 2 
 -contração das vísceras abdominais – receptor alfa 1
 -dilatação dos vasos do músculo esquelético – receptor beta 2 
Pulmão: broncodilatação – receptor beta 2
Fígado: glicogênese e glicogenólise – receptor beta 2
Músculo esquelético: aumento da contração das fibras musculares – receptor beta 2
Saliva: viscosa (serosa) 
Peristaltismo: diminui
Drogas adrenérgicas: mimetizam os efeitos da estimulação do sistema nervoso simpático (drogas simpatomiméticas). São utilizadas em diversos casos, p. ex., asmáticos, na odontologia utiliza-se vasoconstritores nas arteríolas (anestésicos), etc. 
Sinapse adrenérgica: síntese de NA
O precursor dessa síntese é a tirosina. Esta no neurônio sofre a ação da enzima tirosina hidroxilase, transformando-se em dopa que sofre ação de outra enzima, a dopa descarboxilase, obtendo a dopamina como produto. A dopamina torna-se NA pela ação da dopamina beta-hidroxilase. Esta etapa ocorre dentro de uma vesícula sináptica, caso contrário, enzimas do citoplasma degradariam as substâncias formadas. A partir da NA pode-se obter a Adr (que também fica armazenada em vesícula). Pelo processo de exocitose, os NT são liberados na fenda sináptica e ligam-se aos seus receptores específicos, alfa e beta adrenérgicos contidos no neurônio ou tecido pós-sináptico.
Se a enzima tirosina hidroxilase for inibida (p.ex. pela droga metiltirosina), não há formação dos NT adrenérgicos. A reserpina é uma droga simpatolítica, atua inibindo a proteína transportadora que coloca a dopamina dentro da vesícula, onde ocorre a formação de NA.
Liberação de NA:
Um PA é gerado, causando a despolarização e abertura de canais VOC (p.ex. o de cálcio) e libera esse íon que fusiona-se com as vesículas sinápticas e as conduzem pelo citoesqueleto até a membrana do terminal pré-sináptico, onde ocorre a exocitose. Há a liberação de NA na fenda e esse NT liga-se a seus receptores pós sinápticos. Nesse processo, não há uma enzima moduladora ou controladora dos NT liberados na fenda, como na transmissão colinérgica (acetilcolinesterase), mas existem proteínas nas membranas pré e pós-sinápticas que captam os NT que estão na fenda e exercem a função de modulação. Estas são denominadas sistema de captação 1 neuronal (pré-sináptica) e captação 2 extra-neuronal (pós-sináptica).
Quando ocorre a captação 1 neuronal, a NA volta para o citoplasma do neurônio pré-sináptico e a enzima monoamina oxidase (MAO) degrada a NA em metabólitos inativos, já que este NT estará livre e não dentro de uma vesícula. Na captação 2 extra-neuronal ocorre o mesmo processo, porém a NA situa-se agora no citoplasma do neurônio pós-sináptico e quem a degrada em metabolitos inativos é a catecol-o-metiltransferase (COMT). Se houver a inibição da MAO e da COMT, a NA se acumulará no citoplasma, e consequentemente, voltará para a fenda sináptica.
No neurônio pré-sináptico, encontra-se também o receptor alfa 2 que inibe a exocitose da NA. Este receptor percebe a concentração elevada de NA na fenda, atuando na inibição de sua exocitose para diminuir a grande quantidade na fenda. Quando o sistema de captação 1 e 2 está inibido, o receptor alfa 2 pré-sináptico é quem modula o NT na fenda. A clonidina é um agonista alfa 2 pré-sináptico, assim, diminui a concentração de NA na fenda sináptica.
Classificação das drogas:
SIMPATOMIMÉTICAS: imitam os NT. Tem ação direta: agonista alfa e beta, e indireta: inibidor de síntese de captação.
SIMPATOLÍTICAS: bloqueiam a atividade dos NT. Tem ação direta: antagonista alfa e beta, e indireta: inibidor de síntese dos NT, p. ex., droga que inibe a enzima tirosina hidroxilase (não atua diretamente nos receptores).
Quando o sistema de captação é inibido, aumenta a concentração de NA na fenda, que pode se ligar por mais tempo aos receptores alfa e beta adrenérgicos. Portanto, as drogas que tem essa atuação são simpatomiméticas, pois favorecem a ação dos NT. Obs.: nessa situação pode haver a ativação do receptor alfa 2 pré-sináptico que inibe a exocitose de NA, portanto, é ideal que seja administrada um fármaco que iniba tanto o sistema de captação, como também o receptor alfa 2 para que haja ação simpatomimética por inteira.
Os antidepressivos tricíclicos são exemplos de inibidores do sistema de captação 1 neuronal, assim, aumentam a concentração de NA e serotonina na fenda (simpatomiméticos indiretos). A cocaína tem efeito muito semelhante a este.
Drogas simpatomiméticas de ação direta: Adr e NA exógenas (ver caderno).
Drogas vasoconstritoras são agonistas de receptores adrenérgicos (na odontologia se utiliza muito, pois os anestésicos locais promovem essa função)
Afinidade dos fármacos: 
Agonista alfa: fenilefrina e metoxamina (alfa 1 > alfa 2 >>>> beta, são bons vasoconstritores), clonidina e metilnoradrenalina (alfa 2 > alfa 1 >>>> beta).
Agonistas alfa e beta mistos: NA (alfa 1 = alfa 2 = beta 1 >>> beta 2) e Adr (alfa 1 = alfa 2 = beta 1 = beta 2).
Agonista beta: dobutamina (beta 1 > beta 2 >>> alfa), isoproterenol (beta 1 = beta 2 >>> alfa), tubutalina, metaproterenol, albuterol e ritodrina (beta 2 >> beta 1 >>>> alfa, bons para tratamento de asma).
Vasoconstritores associados aos anestésicos locais:
Agonistas de receptores alfa adrenérgicos. A Adr é o agonista mais empregado, pois atua em receptores alfa 1. As concentrações dos vasoconstritores podem variar: 1:200.000 (mais diluído), 1:100.000, 1:50.000, 1:2.500
Lidocaína (2%): pode ser associada com Adr (1:100.000, 1:50.000), NA (1:50.000) e fenilefrina (1:2.500). Essas diferentes opções de vasoconstritores para o mesmo anestésico, deve-se ao fato de que os profissionais da saúde podem escolher qual o melhor a utilizar em cada situação, se for um procedimento em que precise de um efeito maior (muito sangramento, p. ex.), faz-se o uso da fenilefrina ou NA, já que apresentam maiores concentrações. A Adr é mais utilizada, pois tem menos efeitos adversos. O problema é se essa adrenalina cai na corrente sanguínea, por uma técnica de aplicação errada, e o que era anestésico local, passa a ser sistêmico, e como a Adr tem afinidade igual para todos os receptores, pode desencadear os efeitos simpáticos nos órgãos. Mas apesar de tudo isso, a Adr é mais utilizada pois atua também em receptores beta 2 que causam a vasodilatação dos músculos esqueléticos e alfa 1 que faz a contração dos vasos sanguíneos periféricos, não aumentando excessivamente a pressão arterial, como outro vasoconstritor (NA) sem afinidade por receptor beta 2 faria. Esse é o efeito bifásico da adrenalina (restabelecimento da pressão arterial). Então, em paciente que tem alguma disfunção cardíaca, é sempre utilizado a adrenalina, caso aconteça algo de errado, não desencadeia tantos efeitos prejudiciais. A fenilefrina quase não é utilizada na odontologia, pois aumentará a pressão arterial por um período mais prolongado do que a NA.
Prilocaína: não é associada a vasoconstritor adrenérgico, mas sim com a felipressina que é um agonista V1 (vasopressina). É um vasoconstritor e não tem ação cardíaca, utilizadoentão em pacientes com problemas cardiovasculares (mais seguro). Tem efeito rápido, dura 10 min mais ou menos.
Bupivacaína: associada a Adr e tem efeitos duradouros, porém, é cardiotóxico.
Mepivacaína: associada a Adr, NA e levonordefrina.
Os agonistas vasoconstritores adrenérgicos associados aos anestésicos são utilizados para:
Reduzir a perda de sangue decorrentes de procedimentos cirúrgicos. 
Prolongar a duração da anestesia local (o anestésico local possui seu receptor que é um canal de sódio na célula neuronal e o vasoconstritor possui o seu receptor adrenérgico, portanto, são duas drogas diferentes agindo em receptores distintos. Assim, o vasoconstritor age impedindo a absorção do anestésico e este atua por mais tempo no nervo promovendo sua ação). Isso é valido para a lidocaína e mepivacaína e não vale para a bupivacaína (não prolonga a duração).
Minimizar a toxicidade do anestésico local (a bupivacaína é associada a Adr para diminuir a sua toxicidade sistemicamente, pois não pode ser absorvida muito rápido, se não causa efeitos no coração).
Absorção dos vasoconstritores:
Altas doses do vasoconstritor e a aplicação errada do anestésico direto no vaso sanguíneo podem causar efeitos sistêmicos que podem ser relacionados com toxicidade potencial. Os sinais clínicos são: ansiedade, aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca e arritmias ocasionais (isso ocorre em pacientes com problemas cardíacos, pois os fisiologicamente normais tem o parassimpático atuando para manter o equilíbrio e não apresenta esses efeitos tóxicos).
Em pacientes cardiopatas utiliza-se: lidocaína 2% com Adr em menores concentrações (1:200.000 ou 1:100.00) ou mepivacaína 3% sem o vasoconstritor (opção número um). Em último caso, utiliza-se a prilocaína com a felipressina (citanest 3%, biopressin 3% e citocaína 3%).
Ocorre a alta absorção dos vasoconstritores em epitélio lesado e vasos que foram expostos (situações comuns em procedimentos extensos de restauração, que podem lesar o tecido).
Implicações na odontologia: antagonistas de receptores alfa e beta adrenérgicos utilizados como anti-hipertensivos. Pacientes que utilizam esses anti-hipertensivos podem ter a hipotensão ortostática no consultório, pois esta ocorre devido a longos períodos em posição supina na cadeira odontológica. Estar deitado faz com que ocorra uma vasodilatação periférica e diminua a pressão arterial e os anti-hipertensivos bloqueiam os receptores alfa, os quais promovem a constrição dos vasos para ficarmos em pé. Portanto, se o paciente levantar rapidamente, pode sofrer uma queda/tontura.
Interações medicamentosas: 
 - Antagonistas beta não seletivos (anti-hipertensivos, p.ex. o propranolol) sensibilizam o paciente ao potencial hipertensivo da adrenalina. Exemplo: paciente faz uso do propranolol que inibe receptores beta. Quando é administrado um vasoconstritor, no caso a Adr (pois tem menos efeitos adversos em pacientes cardiopatas), só vai encontrar receptores alfa para se ligar, e assim, faz a vasoconstrição periférica, porém não tem mais aquele equilíbrio da pressão arterial, já que não tem o receptor beta 2 para promover a vasodilatação. Esse quadro leva a um aumento da pressão arterial.
- Antagonistas dos receptores beta 2 fazem com que não haja oposição a ação alfa adrenérgica da adrenalina. Causa vasoconstrição.
Drogas simpatolíticas de efeito indireto:
Clonidina: agonista parcial de receptor alfa 2 pré sináptico utilizada como anti-hipertensivo de ação central. Em algumas áreas do SNC que controlam a pressão arterial, a clonidina vai agir diminuindo a neurotransmissão adrenérgica, já que se liga ao alfa 2 e este inibe a exocitose de NT na fenda. Com o NT diminuído, não liga-se em grande quantidade ao receptor beta, encontrado no coração.
Reserpina: inibidor de armazenamento vesicular de NA, esta é acumulada no citoplasma e degradada pela MAO, assim, diminui o número de NT na fenda e não há grandes ligações com os receptores beta. Por isso, é utilizada como anti-hipertensivo. Porém, essa droga causa depressão.
Antagonista de receptor alfa adrenérgico: anti-hipertensivo.
Os itens 1, 2 e 3 causam a xerostomia como efeito colateral. Nas glândulas salivares maiores há receptores colinérgicos (M -> saliva fluida) e adrenérgicos (alfa e beta). O receptor alfa apresenta saliva mais fluida e o beta mais viscosa. Como a clonidina inibe receptor alfa, diminui a quantidade de saliva secretada e a reserpina diminui a NA, não há tanta ativação de receptores alfa e beta, o que também diminui a saliva, e idem para os antagonistas alfa.