Intro aos papéis fisiológicos da insulina e glucagon

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INTRO AOS PAPÉIS FISIOLÓGICOS DA INSULINA E GLUCAGON
Sua porção endócrina secreta dois hormônios muito importantes, a insulina e o glucagon, que são essenciais para a regulação normal do metabolismo da glicose, lipídios e proteínas.
O pâncreas também secreta outros hormônios, como a amilina, somatostatina e o polipetídeo pancreático, mas esses hormônios não possuem suas funções muito bem fundamentadas como a insulina e o glucagon.
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO PÂNCREAS
Dois tipos de tecidos: ácinos, que secretam suco digestivo no duodeno, e as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon e os outros hormônios diretamente na corrente sanguínea.
O pâncreas possui entre 1 e 2 milhoes de ilhotas de Langerhans, e cada uma delas possui cerca de 0,3 mm de diâmetro e se organiza em torno de pequenos capilares, onde as células das ilhotas secretam seus hormônios.
As células beta, compõem aproximadamente 60% de todas as células das ilhotas e estão distribuídas nos centros das ilhotas, secretando insulina e, paralelamente, a amilina.
As células alfa, compõem cerca de 25% do total e secretam o glucagon.
As células delta, compõem cerca de 10% do total secretando somatostatina.
As células PP, compõem cerca de 5%, e secretam o polipeptideo pancreático.
As células alfa, delta e PP estão distribuídas na periferia das ilhotas.
Essas células estão inter-relacionadas, e isso possibilita uma comunicação entre elas e o controle direta da secreção de alguns hormônios por outros hormônios, o famoso feedback.
Por exemplo: a insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina e a somatostatina inibe a secreção de insulina e glucagon.
A INSULINA E SEUS EFEITOS METABÓLICOS
Hormônio associado à abundância de energia
Quando existe ingestão abundante de alimentos energéticos, em especial ingestão excessiva de carbo, a secreção de insulina aumenta.
A insulina faz com que o carbo em excesso seja armazenado na forma de glicogênio, em maior quantidade, no fígado e nos músculos.
E o excesso de carbo que não é transformado em glicogênio, é convertido em gordura pela insulina e é armazenado no tecido adiposo.
No caso das proteínas, a insulina promove a captação de aminoácidos pelas células e a conversão destes em proteína. Também inibe o catabolismo de proteínas que já existem nas células.
Química e síntese de insulina
Proteína pequena, formada por duas cadeias de aminoácidos, A e B, conectadas por meio de ligações dissulfeto. Quando há separação dessas cadeias, como por exemplo na ação da insulinase, a atividade funcional da molécula desaparece.
A insulina é sintetizada nas células beta da porção endócrina do pâncreas, nas ilhotas de Langerhans, através do processo regular de formação de proteínas.
Os ribossomos ligados no reticulo endoplasmático traduzem o RNAm da insulina formando uma pré-proinsulina. Esse composto é então, clivado no reticulo endoplasmático para formar a proinsulina, com três cadeias de aminoácidos, A, B e C. Depois, a maior parte de proinsulina é clivada no complexo de Golgi, formando a insulina, que possui duas cadeias de aminoácidos conectadas por ligações dissulfeto e peptídeo conector. O peptídeo C e a insulina são revestidos nos grânulos secretores para adquirir uma conformação final, e são secretados em quantidades equimolares, ou seja, com as mesmas quantidades de moléculas por substancia secretada. Um pouco de proinsulina não é clivada e também se torna produto final desse processo de síntese da insulina.
A proinsulina e o peptídeo C não tem atividade insulínica. O peptídeo C se liga a estrutura da membrana da proteína G e provoca a iniciação de dois sistemas enzimáticos, o sódio-potássio ATPase e óxido nítrico sintetase endotelial, mas a importância para a regulação dessas enzimas é incerta ainda. 
Os níveis de peptídeo C podem ser determinados por radioimunoensaio a fim de quantificar quanto de insulina natural ainda está sendo produzida em pacientes com diabetes tipo 1. Isso porque, pacientes com esse tipo de diabetes não conseguem produzir insulina, de maneira que também não há produção de peptídeo C.
A insulina secretada na corrente sanguínea circula em maior quantidade de forma livre, tendo meia de vida de aproximadamente 6 minutos, sendo eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. A insulina que se liga aos receptores nas células-alvo, é degredada pela enzima insulinase, a maior parte no fígado e em menos parte nos rins e músculos.
Ativação dos receptores das células-alvo
Para exercer sua função, a insulina deve, primeiramente, se ligar a um receptor proteico de membrana e ativa-lo. É a ativação do receptor que causa os efeitos subsequentes.
O receptor de insulina é combinação de quatro subunidades que se mantem unidas por meio de ligações dissulfeto: duas subunidades alfa, que se situam no lado externo da membrana celular; duas subunidades beta, que penetram através da membrana se projetando no citoplasma. 
A insulina se acopla às subunidades alfa do lado externo da célula, mas devido às ligações com as subunidades beta, há fosforilação dessas subunidades.
A autofosforilação ativa a tirosina cinase local, que causa fosforilação de várias outras enzimas intracelulares, como do grupo IRS, substratos do receptor de insulina. Tipos diferentes de IRS estão em diferentes tecidos.
O efeito global dessa combinação é a ativação ou inativação de algumas enzimas.
A insulina comanda a atividade metabólica intracelular produzindo efeitos desejados no metabolismo de carbo, lipídios e proteínas.
Efeitos são:
Em segundos, as membranas das células aumentam a captação de glicose, especialmente nas células musculares e adiposas. A partir daí, a glicose que é transportada para as células é imediatamente fosforilada, transformando-se em substratos para as determinadas funções metabólicas usuais dos carbo. Acredita-se que isso aconteça pela translocação de múltiplas vesículas intracelulares, pois elas contêm múltiplas moléculas de proteínas transportadoras de glicose que se acoplam à membrana celular e facilitam a captação da glicose. Quando não tem mais insulina, essas vesículas se separam da membrana e retornam para o interior da célula.
A membrana fica permeável a muitos aminoácidos, a íons potássio e fosfato, aumentando o transporte de substâncias para a célula. 
Efeitos mais lentos, durante 10 a 15 minutos seguintes, há modificação nos níveis de atividade de muitas enzimas metabólicas intracelulares como resultado da alteração do estado de fosforilação das enzimas.
Efeitos ainda mais lentos, entre horas e dias depois, resultam da variação da velocidade de tradução dos RNAsm nos ribossomos para formar novas proteínas e ainda mais lento devido a variação da transcrição do DNA no núcleo celular. Dessa maneira, a insulina remodela a maquinaria enzimática até atingir seus efeitos metabólicos desejados.
Efeito da insulina no metabolismo dos carbo
A glicose absorvida para o sangue causa secreção rápida de insulina. A insulina, por sua vez, faz a captação, armazenamento e utilização da glicose pelo organismo, em especial para o tecido muscular, adiposo e pelo fígado.
O tecido muscular depende de glicose e ácidos graxos como fonte de energia. O motivo para depender de ácidos graxos está no fato de que a membrana muscular em repouso é pouquíssima permeável a glicose.
Os músculos utilizam muita glicose quando: (1) durante a realização de exercícios moderados ou intensos, porque a contração muscular aumenta a translocação do GLUT 4 (molécula transportadora de glicose 4) do meio intracelular para a membrana, de maneira que isso facilita a difusão da glicose para a célula. (2) poucas horas após a refeição, a concentração de glicose no sangue fica elevada e o pâncreas secreta bastante insulina, provocando o rápido transporte de glicose pela translocação daquelas vesículas.
Se os músculos não estiverem se exercitando depois da refeição, então, a glicose é armazenada nos músculos sob a forma de glicogênio, que será utilizador posteriormentecomo energia pelo músculo.
O glicogênio é útil durante os períodos curtos de uso energético extremo, também para fornecer picos de energia anaeróbica pela conversão do glicogênio em ácido lático. 
Efeito quantitativo da insulina para auxiliar o transporte de glicose através da membrana da célula muscular
Curva inferior: concentração de glicose livre medida na célula, demonstra que a concentração de glicose permaneceu praticamente zero, apesar do aumento da concentração extracelular de glicose tão grande quanto 750mg/100mL
A curva insulina demonstra que a concentração de glicose intracelular aumentou até 400mg/100mL, quando foi adicionada insulina. 
A insulina então pode elevar o transporte de glicose para o musculo em repouso pelo menos em 15 vezes. E quando há ausência de insulina, a concentração de glicose permanece zero apesar das elevadas concentrações extracelulares de glicose.
Captação, armazenamento e utilização de glicose pelo fígado
Um dos mais importantes efeitos da insulina é fazer com que a maioria da glicose absorvida após uma refeição seja transformada e armazenada sob a forma de glicogênio no fígado.
Quando não há alimento disponível e a concentração de glicose sanguínea começa a cair, a secreção de insulina diminui juntamente e o glicogênio hepático é convertido em glicose, que é liberada na corrente sanguínea para impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos.
A captação e armazenamento de glicose acontece em diversas etapas:
Inativação da fosforilase hepática, enzima que quebra o glicogênio hepático em glicose, impedindo a transformação do glicogênio em glicose
Aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas resultante do aumento da atividade da enzima glicocinase, enzima que provoca a fosforilação inicial da glicose depois que ela se difunde pelas células hepáticas. A glicose já fosforilada é temporariamente retida nas células hepáticas porque a glicose fosforilada não consegue se difundir de volta.
Aumento da atividade das enzimas que promovem a síntese de glicogênio, de modo especial a glicogênio sintase, que polimeriza as unidades de monossacarídeos para formar as moléculas de glicogênio.
O efeito global da insulina é aumentar a quantidade de glicogênio no fígado. A quantidade de glicogênio pode elevar até o total de 5 a 6% da massa hepática, equivalente a quase 100g de glicogênio.
A glicose é liberada pelo fígado entre as refeições
Entre as refeições, o nível de glicose sanguínea começa a abaixar e ocorrem eventos que fazem com que o fígado libere glicose de volta para o sangue circulante
GLUCAGON E SUAS FUNÇÕES
O glucagon é hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans quando a concentração da glicose sanguínea cai.
Possui efeitos opostos aos da insulina, a principal é aumentar a concentração de glicose sanguínea.
Efeitos do glucagon no metabolismo da glicose
O glucaon age aumentando a disponibilidade de glicose para o organismo.
Os principais efeitos são: quebra de glicogênio hepático para formar glicose (glicogenólise) e aumenta da gliconeogênese no fígado. 
Glicogenólise
A glicogenólise no fígado aumenta a concentração da glicose sanguínea em período de minutos através da seguinte cascata de eventos:
Glucagon ativa adenilil ciclase na membrana da célula hepática, que leva a formação de monofosfato cíclico de adenosina, que ativa a proteína reguladora da proteína cinase, que ativa a proteína cinase que irá ativar a fosforilase cinase b que corverte fosforilase b em fosforilase a, que irá promover a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato que será desfosforilada formando glicose que será, então, liberada pelas células hepáticas para a corrente sanguínea.
Essa sequência de eventos representa um mecanismo de amplificação, porque cada produto sucessivo é produzido em quantidade maior ao produto precedente.
Essa sequência amplifica a resposta e isso explica porque poucos microgramas de glucagon podem fazer com que o nível de glicose sanguínea duplique ou aumenta ainda mais.
O glucagon aumenta a gliconeogênese
Em casos em que há consumo de todo o glicogênio hepático e ainda não foi suficiente, acontece a hiperglicemia continuada.
Resulta do aumento da captação de aminoácidos pelas células hepáticas que os convertem em glicose pela gliconeogênese.
Esse processo inicia com o piruvato que é convertido em várias etapas, havendo fosforilação dos compostos formados até chegar à estrutura da molécula da glicose. É tipo um processo inverso à glicólise. 
Outros efeitos
Outros efeitos só ocorrem quando a concentração de glucagon está muito acima do nível máximo encontrado em condições normais no sangue. 
Um dos efeitos é a ativação da lipase das células adiposas, que irá disponibilizar quantidade de ácidos graxos para os sistemas de energia do organismo.
Outro efeito é a inibição de armazenamento de gordura em forma de triglicerídeos no fígado, de maneira que impede esse órgão de remover os ácidos graxos do sangue, aumentando a disponibilidade de ácidos graxos para outros tecidos.
O glucagon também aumenta a contratilidade cardíaca, aumenta o fluxo sanguíneo principalmente para os rins, aumenta secreção de bile e inibe a secreção de ácido gástrico.