Metabolismo de nucleotídeos de pirimidina

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10/11/2014
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METABOLISMO DE 
NUCLEOTÍDEOS DE PIRIMIDINA
Bioquímica II
Profa Dra Jane Marlei Boeira
Roteiro da aula
• Introdução
• Fontes de átomos de C e de N
• Visão geral da síntese de nucleotídeos de 
pirimidina
• Síntese de nucleotídeos de pirimidina
• Sequência de reações
• Regulação da síntese
• Degradação de nucleotídeos de pirimidina
• Sequência de reações
• Conversão dos ribonucleotídeos em 
desoxirribonucleotídeos
Pirimidinas
Uracila Citosina Timina
NH2
N
C 
N C
C
O 
C
O 
N
C 
HN C 
C
O CH3
C
O 
N
C 
HN C 
C
O 
C
Introdução 
1
4
6
5
Glutamina
Aspartato
HCO3
N5,N10, metileno-
H4folato
Fonte dos átomos de carbono e 
nitrogênios das pirimidinas
O 
N
C 
HN C 
C
O CH3
C2
3
Ribose 5-fosfato
Visão geral da
síntese de 
nucleotídeos de 
pirimidina
Anel das pirimidinas é sintetizado ANTES de ser 
ligado à ribose, a qual é doada pelo PRPP 
 Ocorre a síntese de Carbamoil fosfato a partir de 
glutamina e CO2
 Enzima é a carbamoil fosfato sintetase II (CPS II) 
– não requer biotina como a CPS I (do ciclo da 
uréia)
Metabolismo de nucleotídeos 
de pirimidina
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Metabolismo de nucleotídeos de 
pirimidina
1ª Reação: formação do 
Carbamoil-fosfato
Carbamoil fosfato 
sintetase II
Carbamoil Fosfato 
2ª Reação: formação do 
Carbamoil Aspartato
Aspartato 
transcarbamoilase 
(ATCase)
Carbamoil Aspartato
3ª Reação: ciclização do 
Carbamoil aspartato: 
formação do Diidroorotato
Diidroorotase 
Diidroorotato 
4ª Reação: formação do 
Orotato
Diidroorotato 
desidrogenase
Orotato 
NAD+ 
NADH
Orotato 
fosforribosil 
transferase 
Orotidina-5´- monofosfato 
(OMP)
Formação do nucleotídeo 
de pirimidina: Orotidina-5´-
monofosfato, OMP 
(Orotidilato)
5ª Reação: Orotato se 
acopla à Ribose ativada 
(PRPP), proveniente da 
via das pentoses
6ª Reação: OMP é 
descarboxilado para 
formar UMP
OMP descarboxilase
UMP: nucleotídeo 
precursor de RNA
(= Uridilato)
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Síntese de UTP e CTP
Nucleosídeos difosfato e trifosfato são sintetizados pela 
fosforilação de nucleosídeos monofosfato
Nucleosídeos monofosfato quinase base específicas
UMP + ATP  UDP + ADP
Nucleosídeos difosfato quinase catalisa a reação
UDP + ATP  UTP + ADP
CTP é produzido pela aminação de UTP pela CTP sintetase
UTP + Glutamina + ATP + H2O  CTP + ADP + Pi + 
glutamato
UMP é fosforilado 
para formar UTP
CTP é formado por 
substituição da carbonila por 
uma amina: esta reação 
requer ATP e utiliza 
Glutamina como fonte de NH2
CTP sintetase
Quinases 
Regulação da 
síntese de 
nucleotídeos de 
pirimidina 
a) Síntese de Pirimidinas 
em E. coli
b) Síntese de Pirimidinas 
em animais
Carbamoil Fosfato sintetase 
II (CPS II)
Aspartato 
transcarbamoilase 
(ATCase)
OMP 
descarboxilase
Etapa Reguladora da Síntese
2ATP + CO2 + 
Glutamina Carbamoil-fosfato
Glutamato + 2ADP+Pi
Carbamoil fosfato sintetase II 
(CPSII)
Ativada por 
ATP e PRPP
Inibida por 
UTP
Regulação da Síntese de 
Nucleotídeos de Pirimidinas
Degradação dos nucleotídios
de pirimidina
Ao contrário do que acontece com o 
catabolismo de purinas, na degradação de 
pirimidinas há a ruptura do anel
Os produtos formados são CO2, amônia e β-
aminoácidos que podem ser catabolizados ou 
excretados intactos
 -alanina precursora de acetil-CoA
 -aminoisobutirato precursor de succinil-CoA
Degradação dos 
nucleotídeos de 
pirimidina
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Degradação dos nucleotídios 
de pirimidina
URACIL 
TIMINA
URACIL TIMINA
β-Alanina β-Aminoisobutirato
Redução e 
clivagem do anel
Redução dos ribonucleotídeos a 
desoxirribonucleotídeos
Ribonucleotídeo 
redutase
RIBONUCLEOTÍDEO REDUTASE: Específica para nucleotídeos 
difosfato (ADP, GDP, etc) transformando-os em sua forma 
desoxinucleotídeos.
A enzima doa os H diretamente de sua estrutura (SH). 
Regeneração da enzima = tiorredoxina (coenzima com SH). 
Regeneração coenzima= NADPH (agente redutor)
Redução dos ribonucleotídeos a 
desoxirribonucleotídeos
Ribonucleotídeo redutase
Subunidade B1 Subunidade B1
Subunidade B2 Subunidade B2
SH
SH
SH
SH
Ribonucleotídeo redutase
Nucleotídeo 5’-
difosfato
Desoxinucleotídeo
5’-difosfato
ATP ATP
dATP
dATP
GTP GTP
dGTP
dGTP
CTP CTP
dCTP
dCTP
UTP UTP
dUTP
dUTP
ATP ATP
ATIVA
dATP dATP Inibe
ATP ATPGTP GTPCTP CTPUTP UTP
Redução dos ribonucleotídeos a 
desoxirribonucleotídeos
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Conversão de dUMP a dTMP
 Necessária a transferência de uma metila (-CH3) 
do H4Folato, que é convertido em H2Folato
 Reação catalizada pela enzima Timidilato
sintase
 Inibidores da timidilato sintase são úteis no 
tratamento de câncer: fluoruracila
 Inibidores da diidrofolato redutase (aminopterina
e o metotrexate – análogos do folato) – também 
são usados na quimioterapia do câncer
 Objetivo: inibir a síntese de dTTP e, assim, a 
síntese de DNA nas células tumorais
Diidrofolato 
redutase
Serina 
hidroximetil-
transferase
Timidilato 
sintase
dUMP dTMP
Conversão de dUMP a dTMP
Ação de drogas sobre as enzimas 
timidilato sintase e diidrofolato redutase
Fluoruracila Fluoro-dUMP
Referências
 CAMPBELL, M.K. Bioquímica. Porto Alegre: ARTMED, 
2001
 DEVLIN, T.M. Manual de bioquímica com correlações 
clínicas. São Paulo: Edgar Blücher Ltda, 2008 
 LEHNINGER, L. A.; COX,N. Princípios de bioquímica, 
2ª ed., São Paulo: Savier, 2002 
 STRYER, L. Bioquímica. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2008
 VOET, D.; JUDITH G; CHARLOTTE W. Fundamentos 
de bioquímica. Porto Alegre: Artmed, 2007