Inflamação: Resposta do Tecido Vascularizado

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE – CCBS
DEPARTAMENTO DE FISIOTERAPIA – DFT
Disciplina: Patologia Geral
Acadêmico (a): Sarah Santos Moreira
INFLAMAÇÃO
Resposta do tecido vivo vascularizado a um agente agressor, caracterizada por uma reação dos vasos sanguíneos, onde há saída de líquidos e células do sangue (exudação) no local agredido (interstício). Toda inflamação envolve um processo de reparo que começa quando há um processo inflamatório
Complexo inflamatório:
– Agente agressor microbiano: as cel. Inflamatórias (leucócitos) vão imobilizar ou destruir o agressor em resposta imunitária.
– Ao mesmo tempo, inicia-se o processo de reparo, formando um novo tecido.
FATORES ETIOLÓGICOS:
Biológico – infecções microbianas 
Físico – irradiações
Químico – toxinas e substâncias cáusticas (ex.: anestesia e tem choque anafilático [reação de hipersensibilidade devido a uma inflamação exacerbada]) 
Traumático – fraturas, queimaduras 
Hipersensibilidade – reações imunológicas
PROCESSO REGULADO
Liberação ou ativação de mediadores pró inflamatórios 
* Chega um momento em que tem que ser cessado a liberação de pró, quando esses cumprem seu papel, senão há reação de hipersensibilidade. 
Mediadores anti-inflamatórios (que inibem os pró-inflamatórios) – limitam e terminam o processo com o reparo.
EFEITO BENÉFICO X CARÁTER LESIVO (liberação excessiva de mediadores anti-inflamatórios, onde pode haver lesões mais extensas)
- Depende do balanço entre os mecanismos pró e anti-inflamatórios
EVENTOS - RESUMO
- Quando se tem uma irritação os tecidos lesados liberam moléculas sinalizadoras, as alarminas, indicando agressão
- Temos no tecido, e as alarminas ativam após uma lesão:
Ativa os Mastócitos → liberando histamina (ag. pró-infmatório)
Ativa as Terminações nervosas → librando substância P e calcitonina
Células epiteliais ou mesenquimais dos tecidos agredidos [com macrófagos e linfócitos residentes no local] → liberam citocinas pró-inflamatórias. 
(IL-1 (interleucina 1), 
IL18 (interleucina 18),
TNF-α (fator de necrose tumoral), 
IFN-γ (intérferon) – liberado pelos linfócitos 
(As células estão nos vasos sanguíneos, mas existem umas poucas no tecido, suficientes para induzir inflamação)
Essas citocinas pró-inflamatórias vão provocar vasodilatação (provocando uma hiperemia ativa em artérias) e modificações vasculares (permeabilidade) provocando exudação plasmática e celular.
Ocorre a saída de leucócitos dos vasos sanguíneos → liberam mais citocinas no tecido lesado (prostaglandinas e leucotrienos) que amplificam os fenômenos vasculares e celulares, mantendo a vasodilatação e a saída de leucócitos.
Quando a lesão é por microorganismos, e o organismo foi combatido e o tecido foi reabsorvido, acontecem eventos que terminam o processo inflamatório → liberação de mediadores anti-inflamatórios e de reparo (TGFα – fator de crescimento) por leucócitos no local (modificação da expressão dos receptores para prostaglandinas (tem pró e antiinf.) e leucotrienos (tem pró e anti) e redução dos leucócitos que se ligam aos mediadores pró-inflamatórios) fazendo com que o processo termine com a deposição de um novo tecido.
Inflamação varia de acordo com o tempo e o tipo de célula: pode ser aguda ou crônica.
INFLAMAÇÃO AGUDA
CARACTERÍSTICAS:
- Fase inicial é relativamente curta, que, após instalada, varia de alguns minutos há 2 dias, dependendo da extensão da lesão.
- Há a liberação de líquidos (neutrófilos e monócitos – migração de leucócitos) e proteínas plasmáticas e células (polimorf. e monócitos), formando um edema infamatório (exsudato).
- Migração de leucócitos – Predominancia de neutrófilos (PMN - polimorfonuclares) até 24 horas e monócitos.
SINAIS CLÍNICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA: manifestações objetivas e subjetivas
Calor – causado pela vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
Rubor – causado pela vasodilatação, os vasos ficam hiperemiados
Tumefação – devido ao acumulo de liquido, aumenta o volume.
Dor – devido a lesões nas terminações nervosas 
Perda de função – devido a lesão no tecido
OS SINAIS CLÍNICOS DECORRREM DE ALTERAÇÕES:
No fluxo sanguíneo e calibre dos vasos – aumenta vasodilatação e causa hiperemia
Vasoconstrição transitória das arteríolas, a nível microscópico, varia de segundos a minutos. (ocorre principalmente em hemorragias. EX.: vasoconstrição reflexa na tentativa de reduzir a saída do sangue)
Vasodilatação das arteríolas e microvasos da área ↑ fluxo sanguíneo mediado por agentes químicos: a histamina, gerando uma hiperemia ativa (vasodilatação arteriolar) → PROVOCA CALOR E RUBOR. 
Na permeabilidade dos vasos (em função do liquido, proteína plasmática) 
↑ na permeabilidade dos vasos da permeabilidade em função da vasodilatação provocando a saída de líquidos rico em proteínas → levando à TUMEFAÇÃO, FORMAÇÃO DO EDEMA INTERSTICIAL. As terminações nervosas ficam comprimidas e o paciente sente DOR.
O aumento na permeabilidade do vaso faz com que ocorra a Morosidade da circulação (ou estase): ↑ quantidade de sangue ↓ velocidade, devido a saída de liquido (consequentemente + hemácias) e vasodilatação (o sangue fica mais viscoso) 
Contração do citoesqueleto das células endoteliais provocadas pela IL-1 (interleucina); TNF (fator de necrose tumoral); e IFN (intérferon) - Exsudação leucocitária para o local agredido, que dura de 20 a 40 minutos, mas depende da gravidade da lesão. 
- Durante a contração do citoesqueleto ocorre a saída de proteínas plasmáticas e leucócitos até o local da lesão (intesticio). Há um ↑ da Pressão Osmótica intersticial (favorece a retenção de H20 no interstício que provoca uma compressão dos vasos linfáticos, deixando a drenagem linfática comprometida – gerando um EDEMA INFLAMATÓRIO – EXSUDATO; e ↓ da Pressão Osmótica intravascular 
EXUDAÇÃO LEUCOCITÁRIA: ocorre em função da contração das células endoteliais provocadas pela IL1, Fator de Necrose Tumoral E INTERFERON
MARGINAÇÃO LEUCOCITÁRIA – adquirem orientação na margem do vaso devido à viscosidade. 
CONDIÇÃO NORMAL (vasodilatação) – componentes sólidos ocupam o centro do eixo axial do fluxo sanguíneo e o plasma (mais fluido) próximo da parede do vaso, na periferia.
ESTASE – tendência das células para periferia
ADESÃO
ADESÃO FROUXA 
Ativação de Selectinas P e E (de endotélio); Selectina L (de leucócitos) ativados por PAF (fator de adesão plaquetaria) e histamina. 
ADESÃO FIRME - espraiamento e outros receptores vão se aderindo, que são:
Imunoglobulinas no endotélio
Integrinas (glicoproteínas) - na membrana dos leucócitos (ativados por TNF e IL-1)
MIGRAÇÃO ou diapedese – 
Ocorre pela contração das células endoteliais (provocada por histaminas, prostaglandinas, leucotrieno, etc.). Atravessam a membrana e se aderem à fibronectina (como uma cola) e vai em direção ao tecido lesionado (interstício) que estão sendo atraídos pelas quimosinas, pela contração das células endoteliais (em função da histamina, prostaglandinas e leucotrienos pró inflamatórios).
VARIOS TIPOS DE LEUCOCITOS - IMPORTÂNCIA DOS NEUTRÓFILOS (CEL. POLIMORFONUCLARES) NAS PRIMEIRAS 24H
- Vai fagocitar e eliminar microrganismos ou digerir e fagocitar os tecidos lesados se não forem microrganismos vai digerir os tecidos lesados);
- Secretam agentes quimiotáticos para os monóctios quando não dá conta do serviço.
IMPORTÂNCIA DOS MONÓCITOS (MACRÓFAGOS – M1 E M2)
Possuem tempo de vida curto (24 À 48h)
Macrófagos M1 (pró-inflamatorios) 
* Fazem fagocitose e eliminação de microrganismos e células cancerosas que os neutrófilos não conseguiram. 
* São ativados por citocinas pró-inflamatórias: produtos bacterianos, IFN-γ [liberado pelos linfócitos], IL-10 [+ anti e – pró] – ativa os macrófagos, mesmo que pouco é suficiente)* Produzem e secretam que vão tentar provocar a morte do organismo: efeito tumoricida e microbicida – metaloproteases e radicais livres a base de O2. 
* Quando não dão conta, apresentam os antígenos aos linfócitos T. (sustâncias liberadas que vão induzir a apoptose pelas células infectadas pelo vírus da hepatite: perforina e granzima e vão ativar as caspases) 
Macrófagos M2 – ficam ativadas quando o microorganismos foi combatido.
* Diferença entre M1: M2 trocam os receptores, ativada pela IL-10 interleucina (grande ação anti-inflamatória pra ativar essa troca).
* Os M2 vão proporcionar a resolução da inflamação.
* Remove restos apoptóticos e promovem finalização de um novo tecido e angiogênese.
* Ativados por PGE, IL-10 [produz 10x + em relação à M1) e corticoides
* Produzem citocinas anti-inflamatórias (IL-10), FC, quimiocinas e citocinas envolvidas no mecanismo de reparo.
IMPORTÂNCIA DOS MONÓCITOS (Cel. Mononucleadas) (LINFÓCITOS T) 
- Ativados por reconhecer moléculas das membranas das células infectadas apresendadas por M1
- Linfócitos T (subdivisões: CD4+ ou CD8+) – atividade reguladora, importantes na resolução do processo inflamatório.
** Efeito citotóxico contra células cancerosas e infectadas por vírus ou parasitas intracelulares (semelhantes à NK) - ??
RESUMO GRÁFICO: 
1 dia - Formação do edema; 
24h - Pico máximo de neutrófilos (↓células polimorfonucleadas); 
48 h - Ativação de monócitos e macrófagos (↑células mononucleadas)
Identificação histológica: 
	Micróglia
	SNC
	Células de Kupfer
	Fígado
	Macrófagos alveolares
	Pulmão
	Osteoclastos
	Osso
	Monócito
	Pulmão
	Osteoclastos
	Osso
- 
Sangue - monócito
Tecidos – macrófagos
- Eosinófilo: (bilobulares): reações parasitarias ou alérgicas (↑ no tecido: fase aguda)
- Monócito: (↑ no tecido: fase crônica)
RAZÕES PELAS QUAIS OS NEUTROFICLOS CHEGAM 1º E ATRAEM OS MONOCITOS
 Fatores quimiotáticos para monócitos é mais tardio
 Neutrófilos têm vida curta
 Monócitos sobrevivem por mais horas, enquanto houver lesão, até anos! (EX.: Tuberculose, por isso demora tempos para recuperar)
 Manutenção da migração de monócitos
QUIMIOTAXIA (fatores que atraem o outro elemento) – migração unidirecional das células de encontro a um atrativo (gradiente químico) no local da agressão.
↘ Quimiotaticos - AGENTES QUÍMICOS QUIMIOTATICOS
Exógenos - produtos bacterianos
Endógenos - C5a (pró), LTB [leucotrieno] e citocinas (IL-8)
AÇÃO DOS AGENTES QUIMIOTÁTICOS
Ativados por receptores específicos nas membranas dos leucócitos
Ca+ liberado das células lesadas (fatores de irreversibilidade) entra nos leucócitos e ativa a locomoção em direção aos agentes.
Quando os leucócitos migram do vaso para o interstício, eles vão em busca do microrganismo (processo mais dificultado) ou do tecido lesado (vai lá e fagócita os restos celulares numa boa).
QUANDO TEM MICROORGANISMO: FAGOCITOSE
Leucócitos (receptores) reconhecem o agente agressor. Emitem pseudópodes e englobam, formando o fagossomo. Estes unem-se ao lisossomo, formando o fagolisossomo. Daí, promovem a morte ou degradação ou infecção de radicais livres como agua oxigenada (bactericida). (Destroem o ag agressor ou por meio das enzimas ou por toxicas como os radicais livres a base de o2)
2 MECANISMOS DE DEGRADAÇÃOS DESSES MICROORGANISMOS:
Mecanismos independentes de oxidação (metaloproteases)
Enzimas proteolíticas – permeabilidade da membrana do microorganismo
Hidrolases ácidas – degradam os componentes bacterianos
Mecanismos dependentes de oxigênio. EX.: Água oxigenada
Tanto as metaloproteases como a agua oxigenada são substancias bactericidas.
A inflamação aguda pode ter 4 destinos:
Resolução completa – restauração normal
Lesões leves – queimaduras superficiais, traumatismos com pouca lesão tissular, agulhada
Progressão para inflamação crônica: predominam macrófagors, linfócitos (cel. monocisticas) 
Fibrose (ocorre em tecidos com células permanentes), Encistamento e Calcificação distrófica (lesão por pancreatite ou trauma no tecido. Gorduroso)
Formação de abscesso - Infecções por microorganismos piogênicos 
RESOLUÇÃO COMPLETA com a restauração do novo tecido ou para uma inflamação crônica.
Progressão para inflamação crônica: ativação de macrófagos M2
MECANISMOS
Il-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ – Apesar da ação PRÓ-INFLAMATÓRIA
Ação anti-inflamatória:
Resolução completa independente da fase: substancias anti-inflamatórias em super expressão tentam resolver o problema.
No fígado – liberam antiproteases (tentam neutralizar as metaloproteases que estão em excesso, porque, em excesso, são lesivas ao tecido normal) – antitripsina e seroplasmina: efeito antioxidante para combater o agente agressor
No SNC – induzem a síntese de glicocorticoides (↑permeabilidade vascular, quimiotaxia, ativ. De fagócitos e linfócitos) e endorfinas (↓dor)
No SNA – induzem a síntese de noradrenalina reduz síntese de citocinas pró-inflamatórias e atividade fagocitária) e acetilcolina (inibe síntese de TNF-α e outras proteínas pró-inflamatórias) 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
PODE ORIGINAR-SE DE:
Se instala quando os leucócitos polimorfonucleares não dão conta, então os macrófagos entram em ação.
Inflamação aguda – persistência do agente agressor
SITUAÇÕES ONDE ENCONTRAMOS:
Infecção Pulmonar (pneumonia) surtos repetitivos de inflamação aguda – ataques de febre, dor, edema
Vesícula biliar (Coleciste), Rim (Pielonefrite) 
Resposta da baixa intensidade sem a clássica inflamação aguda - ex.: bacilo da tuberculose, impede que o leucócito tente engloba-lo, aí necessita-se de uma célula multinucleada.
- Infecção persistente por microorganismos de baixa toxicidade que evocam uma reação imunológica 
** respostas de baixa intensidade: não consegue combater o agente agressor
Bacilos da tuberculose, infecções virais – porque ele produz necrose no tecido normal
Exposição prolongada a substâncias tóxicas: Silicose, pneumonia crônica – reações imunológicas contra tecidos do próprio organismo
Reações imunológicas contra tecidos do próprio organismo: Artrite reumatoide, miastenia grave – processo de hipersensibilidade
PONTOS HISTOLÓGICOS
 Infiltração de células mononucleadas MONOCITOS (macrófagos, linfócitos, plasmócitos [produzem anticorpos para antígenos locais]) – são tóxicos para os parasitas e destroem o tecido, mas também provocam lise das células epiteliais [lesão tissular].
M1 - Libera oxido nítrico, metabolitos
M2- liberam fator de crescimento: citocinas fibrogenicas e angiogenicas.
Linfócitos T – citotóxicos [matam a célula infectada]
Plasmáticos – descendentes dos linfócitos b, são responsáveis pela produção de anticorpos
Eosinófilos – presentes em abundancia quando se tem infecções parasitarias e reações mediadas pela iunoglubulinaE (alérgicas – anafiláticas)
- Essas substancias também são toxicas para as células normais e precisam ser neutralizadas por mecanismos anti-inflamatórios para evitar lesões teciduais
Leucocitose – ↑ na quantidade de leucócitos. Comum nas reações inflamatórias.
Neutrofilia: ↑ nº de neutrófilos (inflamação aguda. Ex.: Apendicite aguda) parte nas infecções bacterianas
Linfocitose: ↑ nº de linfócitos (doenças virais. Ex.: hepatite B, sarampo e rubéola) 
Eosinofilia: ↑ nº de eosinófilos (inflamações parasitárias, reações alérgicas ou asma brônquica)
Leucopenia – diminuição na quantidade de leucócitos
INFLAMAÇÃO CRÔNICA ESPECÍFICA (GRANULOMATOSA)
- Doenças: predominante na Tuberculose, Lepra, Esquistossomose (pública), Sífilis [microrganismos difíceis de serem combatidos ou em situações nõ imnogenicas, gerando granulomas]
- Granulomas: acumulados de macrófagos ou células epiteliais, caracterizando uma imagem pálida, circundada por um halo de linfócitos
- Granuloma (Tubéculo) – presença de necrose caseosa central, necrose que não ocorre em outras enfermidades granulomatosas. 
- Células epitelioidesdentro do granuloma são vários macrofagos
SITUAÇÕES
Ocorre também em situações de partículas não degradáveis: óleo mineral, asbesto
Células Gigantes – união de vários macrófagos
Tipo langhans – núcleo na periferia da célula
Tipo corpo estranho – núcleos espalhados por toda a célula