SULFONAMIDAS E QUILONONAS

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Gabriel da Silva Urashima	Resumo: Farmacologia B-Lactâmicos
farmacologia das sulfonamidas e quilononas
Farmacologia Básica e Clínica - Katzung - 12ª edição - 2013 - Português
sulfonamidas (antifolato)
química
mecanismo de açãoÁCIDO P-AMINOBENZOICO (PABA)
Devido a incapacidade de alguns microrganismos de usarem o folato exógeno, precisam sintetizá-lo a partir do PABA. O que é essencial para a produção de purinas e ácidos nucléicos. Como análogos estruturais do PABA, as sulfonamidas inibem a di-hidropteroato síntetase e a produção de folato.
alvos principais
As sulfonamidas inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Nocardia sp., Chlamydia trachomatis e alguns protozoários. Algumas bactérias entéricas, como a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella e Enterobacter sp., também são inibidas. É interessante notar que as riquétsias não são inibidas por sulfonamidas, mas, em vez disso, têm seu crescimento estimulado. A atividade é pobre contra anaeróbios. A Pseudomonas aeruginosa exibe resistência intrínseca aos antibióticos do tipo sulfonamida. A combinação de uma sulfonamida com um inibidor da di-hidrofolato redutase (trimetoprima ou pirimetamina) proporciona atividade sinérgica por causa da inibição sequencial da síntese do folato.
resistência
Ocorre em consequência de mutações que:
PROVOCAM A PRODUÇÃO EXCESSIVA DE PABA
CAUSAM A PRODUÇÃO DE UMA ENZIMA; SINTETIZADORA DE ÁCIDO FÓLICO QUE POSSUI BAIXA AFINIDADE COM AS SULFONAMIDAS;
COMPROMETEM A PERMEABILIDADE A SULFONAMIDA.
FARMACOCINÉTICA
AGENTES ORAIS ABSORVÍVEIS
São absorvidas a partir do estômago e do intestino delgado e amplamente distribuídas para os tecidos e líquidos orgânicos (inclusive para o sistema nervoso central
e para o líquido cerebrospinal), placenta e feto. A ligação com a proteína varia de 20 a mais de 90%. As Concentrações terapêuticas estão na faixa de 40 a 100 mcg/mL de sangue. Em geral, os níveis sanguíneos alcançam o máximo em 2 a 6 horas depois da administração oral.
USOS CLÍNICOS 
As sulfonamidas raramente são empregadas como agentes isolados. Hoje, encontra-se resistência em muitas cepas de espécies originalmente sensíveis, inclusive meningococos, pneumococos, estreptococos, estafilococos e gonococos. A combinação em doses fixas de sulfametoxazol-Trimetoprima (COTRIMOXAZOL) é o fármaco de escolha para infecções como pneumonia por Pneumocystis jiroveci, toxoplasmose, nocardiose e, ocasionalmente, outras infecções bacterianas.
REPRESENTANTES
O sulfisoxazol e o sulfametoxazol são agentes de ação curta a média, utilizados quase exclusivamente no tratamento de infecções do trato urinário. A dosagem utilizada em adultos é de 1 g de sulfisoxazol, 4 vezes ao dia, ou de 1 g de sulfametoxazol, 2 ou 3 vezes ao dia.
A sulfadiazina combinada com a pirimetamina constitui a terapia de primeira linha no tratamento da toxoplasmose aguda. A combinação da sulfadiazina com a pirimetamina, um potente inibidor da di-hidrofolato redutase, é sinérgica porque tais fármacos bloqueiam etapas sequenciais da via de síntese de folato. A dosagem de sulfadiazina é de 1 g 4 vezes ao dia, com a pirimetamina administrada como uma dose de ataque de 75 mg seguida por uma dose única diária de 25 mg. O ácido folínico, 10 mg por via oral ao dia, também deve ser administrado para minimizar a supressão da medula óssea.
A sulfadoxina é a única sulfonamida de ação longa atualmente disponível nos Estados Unidos e apenas como uma formulação de combinação com a pirimetamina, um agente de segunda linha no tratamento da malária.
AGENTES ORAIS NÃO ABSORVÍVEIS
A sulfassalazina (salicilazossulfapiridina) é utilizada no tratamento de colite ulcerativa, enterite e outras doenças inflamatórias intestinais.
AGENTES TÓPICOS
A pomada ou a solução oftálmica de sulfacetamida sódica é efetiva no tratamento da conjuntivite bacteriana e como terapia auxiliar para o tracoma. Outra sulfonamida, o acetato de mafenida, é usada topicamente, porém pode ser absorvida a partir de locais de queimadura. O fármaco e seu principal metabólito inibem a anidrase carbônica e podem causar acidose metabólica, um efeito colateral que limita sua utilização. A sulfadiazina de prata é uma sulfonamida tópica muito menos tóxica e preferida à mafenida para a prevenção da infecção de queimaduras.
REAÇÕES ADVERSAS
Considera-se que todas as sulfonamidas, inclusive sulfas antimicrobianas, diuréticos, diazóxido e agentes hipoglicemiantes do tipo sulfonilureia, exibem alergenicidade cruzada parcial. Contudo, não há muitas evidências disso. Os efeitos colaterais mais comuns são febre, erupções cutâneas, dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, urticária, náuseas, vômitos, diarreia e
dificuldades em relação ao trato urinário. A síndrome de Stevens-Johnson, embora relativamente incomum (menos de 1 % das séries de tratamento), é um tipo de particular gravidade e potencial fatalidade de erupção de mucosas e da pele associada ao uso de sulfonamida. Os outros efeitos indesejáveis incluem estomatite, conjuntivite, artrite, distúrbios hematopoiéticos, hepatite e, raramente, poliarterite nodosa e psicose.
disturbios do trato urinário
As sulfonamidas podem precipitar-se na urina, em especial em pH neutro ou ácido, produzindo cristalúria, hematúria ou, até mesmo, obstrução. Isso raramente é um problema com as sulfonamidas mais solúveis (p. ex., sulfisoxazol). A sulfadiazina pode provocar cristalúria quando administrada em grandes doses, sobretudo se a ingesta hídrica é deficiente. A cristalúria é tratada por meio da administração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina e líquidos, a fim de aumentar o fluxo urinário. As sulfonamidas também foram implicadas em diversos tipos de nefrose e na nefrite alérgica.
distúrbios hematopoéticos
As sulfonamidas podem provocar anemia hemolítica ou aplástica, granulocitopenia, trombocitopenia ou reações leucemoides. As sulfonamidas podem provocar reações hemolíticas em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. As sulfonamidas administradas próximo ao final da gestação aumentam o risco de kernicterus em neonatos.
fluoroquinolonas (inibidores da dna-girase)
As quinolonas importantes são análogos fluorados sintéticos do ácido nalidíxico. São ativas contra diversas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
mecanismo de ação
As quinolonas bloqueiam a síntese do DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II (DNA-girase) bacteriana e a topoisomerase IV. A inibição da DNA-girase impede o relaxamento do DNA positivamente superespiralado, o que é necessário para a transcrição e replicação normais. A inibição da topoisomerase IV interfere na separação do DNA cromossomial replicado nas respectivas células filhas durante a divisão celular.
atividade antibacteriana
As fluoroquinolonas foram originalmente desenvolvidas por causa de sua excelente atividade contra bactérias aeróbias Gram-negativas, mas tinham atividade limitada contra organismos Gram-positivos. Vários agentes mais modernos têm atividade melhorada contra cocos Gram-positivos. O norfloxacino é a fluoroquinolonas com atividade mínima contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos, com concentrações inibitórias mínimas
(MICs) quatro a oito vezes maiores do que as do ciprofloxacino. O ciprofloxacino, o enoxacino, o lomefloxacino, o levofloxacino, o ofloxacino e o pefloxacino compreendem um segundo grupo de agentes semelhantes que possuem excelente atividade Gram-negativa e atividade moderada a boa contra bactérias Gram-positivas. As concentrações inibitórias mínimas para cocos e bacilos Gram-negativos, inclusive Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitidis, Haemophilus sp., e Campylobacter jejuni, são de 1 a 2 mcg/mL, com frequência inferiores a isso. Os estreptococos e os enterococos tendem a ser menos sensíveis do que os estafilococos, limitando a eficácia das fluoroquinolonas nas infecções provocadas por tais organismos. O ciprofloxacino é o agente mais ativo do grupo contra organismos Gram-negativos, emparticular contra a P. aeruginosa. O levofloxacino, o L-isômero do ofloxacino, apresenta atividade superior contra os organismos Gram-positivos, inclusive o Streptococcus pneumoniae. 
O gatifloxacino, o gemifloxacino e o moxifloxacino constituem um terceiro grupo de fluoroquinolonas com atividade melhorada contra organismos Gram-positivos, principalmente o S. pneumoniae e alguns estafilococos. Em geral, nenhum dos agentes é tão ativo quanto o ciprofloxacino contra organismos Gram-negativos. As fluoroquinolonas também são ativas contra agentes da pneumonia atípica (p. ex., micoplasmas e clamídias) e contra patógenos intracelulares, como Legionella pneumophila, e algumas micobactérias, inclusive Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium avium complexo. Por causa da toxicidade, o gatifloxacino não está mais disponível nos Estados Unidos.
resistência
Uma mutação pontual na região de ligação da quilonona na enzima-alvo ou uma mudança na permeabilidade surge a cada 10^7 a 10^9 organismos.
Sinergia ou promoção através de (para formar alta resistência):
O primeiro tipo utiliza as proteínas Qnr, as quais protegem a DNA-girase contra fluoroquinolonas.
O segundo é uma variante de uma aminoglicosídeo-acetiltransferase capaz de codificar o ciprofloxacino.
farmacocinética
Depois da administração oral, as fluoroquinolonas são bem
absorvidas (biodisponibilidade de 80 a 95%) e se distribuem
amplamente nos líquidos e tecidos orgânicos. As meias-vidas séricas variam de 3 a 10 horas. As meias-vidas relativamente longas do levofloxacino, do gemifloxacino, do gatifloxacino e do moxifloxacino permitem a dose única diária. A absorção oral é prejudicada por cátions bivalentes e trivalentes, inclusive aqueles nos antiácidos. Portanto, as fluoroquinolonas orais devem ser fornecidas 2 horas antes ou 4 horas depois de qualquer produto portador desses cátions. As concentrações séricas
do fármaco administrado por via intravenosa assemelham se às do fármaco administrado por via oral. A maioria das fluoroquinolonas é eliminada por mecanismos renais, quer secreção tubular, quer filtração glomerular. O ajuste de dose se faz necessário para os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min, e o ajuste exato depende do grau de comprometimento renal e da fluoroquinolona específica a ser utilizada. As fluoroquinolonas depuradas por via não renal estão relativamente contraindicadas nos pacientes com insuficiência hepática.
usos clínicos
As fluoroquinolonas são efetivas no tratamento de infecções do trato urinário provocadas por muitos organismos, inclusive P. aeruginosa. Esses agentes também são efetivos no tratamento de diarreia bacteriana causada por Shigella, Salmonella, E. coli toxigênica e Campylobacter. As fluoroquinolonas foram utilizadas em infecções dos tecidos moles, ossos e articulações, bem como em infecções do trato respiratório e intra-abdominais, englobando aquelas provocadas por organismos resistentes a diversos fármacos como Pseudomonas e Enterobacter. O ciprofloxacino é
um fármaco de escolha para a profilaxia e para o tratamento do antraz.
efeitos colaterais
Os efeitos mais comuns são náuseas, vômitos e diarreia. Ocasionalmente, desenvolve-se cefaleia, tontura, insônia, exantemas cutâneos ou provas de função hepática anormais. As fluoroquinolonas podem comprometer a cartilagem em crescimento e provocar artropatia. Por isso, não se costuma recomendar tais fármacos a pacientes menores de 18 anos.