Fluoroquinolonas: Classificação e Mecanismo de Ação

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Estrutura 
São feitas algumas modificações em alguns sítios 
central do acido Nalidíxico (precursor de todas as 
quinolonas) que explicam características importantes 
relacionadas ao espectro de ação, farmacocinética e 
perfil de toxicidade destes antibióticos ao longo das 
décadas. 
⇢	Ácido Nalidíxico é o primeiro membro da classe e 
representa as quinolonas de 1ª geração. 
⇢ Já a denominação Fluoroquinolonas deriva da 
adição de flúor as moléculas básicas e caracteriza as 
quinolonas de 2ª geração. 
⇢ da mesma maneira, outras modificações 
caracterizam as quinolonas de 3ª geração. 
 
Classificação 
Sendo assim, as Fluoroquinolonas podem ser 
classificadas em "gerações" com base nos seus alvos 
microbianos. 
⇢	 A quinolona não fluorada, ácido Nalidíxico, é 
considerada de primeira geração, com espectro 
estreito de microrganismos suscetíveis; 
⇢	Ciprofloxacino e norfloxacino pertencem à segunda 
geração, devido à sua atividade contra gram-
negativos aeróbicos e bactérias atípicas. Além disso, 
essas fluoroquinolonas têm penetração intracelular 
significativa, permitindo o tratamento de infecções em 
que as bactérias passam parte de seu ciclo (ou todo o 
ciclo) no interior da célula hospedeira (ex., clamídia, 
micoplasma e micobactérias); 
⇢	O levofloxacino é classificado de terceira geração, 
devido à maior atividade contra bactérias gram-
positivas: 
⇢	A quarta geração é devido à sua atividade contra 
anaeróbios, bem como microrganismos gram-
positivos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1ª geração 
⇢	Ácido nalidíxico, rosoxacino e 
ácido pipemíco. 
Compostos com um espectro 
antibacteriano estreito dirigido 
principalmente contra 
Enterobacteriaceae 
 
 
2ª geração 
⇢ Subgrupo A: norfloxacino e 
lemefloxaxino. 
⇢ Subgrupo B: perfloxacino, 
ofloxacino e Ciprofloxacino. 
Tem potente atividade contra 
bacilos gram-negativos.	
 
 
3ª geração 
⇢ Garenoxacino, lovofloxacino, 
gatifloxacino, esparfloxacino e 
tosufloxacino. 
Compostos com maior atividade 
contra S. pneumoniae e S. aureus	
 
 
 
 
4ª geração 
⇢ Gemifloxacino, delafloxacino, 
moxifloxacino, nemonoxacino, 
sitafloxacino, trovafloxacino e 
zabofloxacina. 
Compostos com propriedades 
semelhantes às dos grupos 2 e 3, 
mas com atividade adicional 
contra anaeróbicos.		
5ª geração ⇢	delafloxacin	e	garenoxacin	
 
Mecanismo de ação 
As bactérias se dividem de forma assexuada e por 
divisão binária. As fluoroquinolonas entram na bactéria 
através de canais de poria e bloqueiam a síntese do 
DNA bacteriano ao inibirem a topoisomerase II (DNA-
girase) bacteriana e a topoisomerase IV. 
 
Topoisomerase 
Durante a maioria dos processos onde é necessário o 
acesso às informações contidas nas hélices de DNA é 
necessário a separação das fitas, seja temporária, 
como na transcrição ou recombinação, ou 
permanentemente, como na replicação. Durante a 
transcrição, a abertura das fitas de DNA para síntese 
de RNA, induz a superenrolamentos do DNA, que 
precisa ser relaxado para que o processo ocorra. Já na 
Quinolonas 
farmacologia 
replicação, as duas moléculas geradas são 
completamente separadas pelas topoisomerase para 
que possam segregar para as células-filhas. 
⇢	 A topoisomerase II funciona como um "zíper", 
enrolando o DNA e diminuindo o seu tamanho. Logo, a 
inibição da DNA-girase impede o relaxamento do DNA 
superespiralado, o que é necessário para a transcrição 
e a replicação normais. 
 
Essa inibição faz com o DNA da bactéria ocupe um 
maior espaço, o que resulta em liberação de radicais 
livres. Por este motivo, a bactéria "explode" e 
caracteriza o efeito bactericida do fármaco. 
 
A inibição da topoisomerase II é o principal mecanismo 
das quinolonas. Quando em concentrações mais altas, 
as quinolonas atuam na topoisomerase IV. 
Observação: as quinolonas só inibem a topoisomerase 
tipo II nas células eucarióticas em concentrações 
muito mais altas - 100 a 1000ug /ml. 
⇢	 A inibição da topoisomerase IV interfere na 
separação do DNA cromossomal replicado nas 
respectivas células filhas durante a divisão celular. Ou 
seja, as quinolonas também podem induzir quebras de 
DNA, resultando em formação de espécies reativas de 
oxigênio (ROS). 
 
Em microrganismos gram-negativos (exemplo DNA-
girase Pseudomonas aeruginosa), a inibição da DNA- 
girase é mais significativa do que a da topoisomerase 
IV, ao passo que, nos gram-positivos, é o contrário. 
Com isso, fármacos com maior atividade na 
topoisomerase IV (ciprofloxacino) não devem ser 
usados contra infecções por S. pneumoniae, e aqueles 
com maior atividade na topoisomerase 
(moxifloxacino) não devem ser usados contra 
infecções por P. aeruginosa, por exemplo. 
 
Pela sua resistência, é necessário que o fármaco atinja 
tanto a topoisomerase II como a isomerase IV das S. 
pneumoniae, simultaneamente. 
 
Mecanismo de resistência 
A resistência ocorre, principalmente, por alteração na 
enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do 
antimicrobiano. Pode ocorrer por mutação 
cromossômica nos genes que são responsáveis pelas 
enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por 
alteração da permeabilidade à droga pela membrana 
celular bacteriana (porinas). É possível a existência de 
um mecanismo que aumente a retirada da droga do 
interior da célula (bomba de fluxo). Então: 
⇢	Mutação cromossômica nos genes que codificam a 
DNA-girase e a topoisomerase tipo IV, dando lugar às 
QRDR – região determinante de resistência à 
quinolona; 
⇢	 Alteração na membrana externa bacteriana, que 
diminui a penetração intracelular do fármaco - 
alteração dos genes que codificam as porinas; 
⇢	Expulsão do fármaco por ação de transportadores 
endógenos ativos bomba efluxo. 
 
Quinolonas 2ª geração 
Tem atividade potente contra bacilos gram-negativos, 
incluindo Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacino) e 
muitas bactérias gram-positivas, excluindo S. 
pneumoniae. 
 
Lemefloxacino e Norfloxacino: estão disponíveis para 
administração por VO e tratamento de infeções 
urinárias e intestinais. Como o Norfloxacino é pouco 
absorvido por via oral, ele não se acumula nos tecidos 
e sim nos líquidos, só atingindo sua concentração em 
vias urinárias (ITU), no intestino (diarreia) e no fluido 
prostático (prostatite). 
Pefloxacino, Ofloxacino e Ciprofloxacino: estão 
disponíveis para administração por VO e IV. São úteis 
no tratamento de infecções sistêmicas causadas por 
bactérias sensíveis – P. Aeruginosa e Micobacterias 
(ofloxacino). 
Ciprofloxacino é eficaz no tratamento de várias 
infecções sistêmicas causadas por bacilos gram-
negativos - só abrange os gram-negativos devido à 
alta resistência pelo seu uso. Das fluoroquinolonas, ele 
é o que tem melhor atividade contra P. aeruginosa, 
sendo usado comumente em pacientes com fibrose 
cística. Com biodisponibilidade de 80%, as 
formulações intravenosas (IV) e oral são trocadas 
frequentemente. A diarreia do viajante, causada por E. 
coli, bem como a febre tifoide, causada por Salmonella 
typhi, podem ser tratadas com eficácia com 
ciprofloxacino. O ciprofloxacino é usado também 
como fármaco de segunda escolha no tratamento da 
tuberculose. Embora geralmente dosificado duas 
vezes ao dia, há uma formulação de liberação 
estendida para dose única por dia, que melhora a 
adesão dos pacientes ao tratamento. Administrado 
500mg de 12/12h quando por via oral. Por via 
intravenosa é administrado 400 mg 12/12h. Tem 
biodisponibilidade de 70%, contudo, na presença de 
cátions (cálcio, alumínio e magnésio) sua absorção é 
reduzida. Além disso, atinge amídalas, secreções 
brônquicas, pulmões, LCR, próstata, sémen, genital 
feminino, pele/subcutâneo, gânglios e humor aquoso. 
Assim como a maior parte das quinolonas, sofrem 
metabolização hepática e são eliminados pela urina. 
Por isso, é preciso ajustar a dosagem na disfunção 
renal. Observação: estão disponíveis preparações 
para uso IV e oftálmico de Ciprofloxacino, levofloxacino 
e moxifloxacino. 
 
Quinolonas de 3ª e 4ª geração 
Alguns derivados não contém o flúor. 
Levofloxacino, Moxifloxacino e Gemifloxacino:são 
muito potentes contra S. pneumoniae, contudo tem 
atividade reduzida/pobre contra Enterococcus spp. e 
Listeria monocytogenes. 
Pefloxacino, Ofloxacino. Levofloxacino, Gatifloxacino, 
Esparfloxacino e Moxifloxacino: atuam contra 
Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium leprae. 
⇢	Espectro de ação: anaeróbios GRAM-POSITIVOS 
• Staphylococcus Aureus* (não pegam MRSA) 
• Staphylococcus Epideridis (sensíveis a 
metileilina) 
• Streptococcus pyogenes* 
• Streptococcus pneumoniae* 
• Estreptococos viridans* 
• Enterococcus** 
⇢	Espectro de ação: gram-positivas 
Levofloxacino,Gatifloxacino,Gemifloxacina,Trovafloxaci
no,Moxifloxacino,Esparfloxacino e Clinafloxacino - 
atuam contra o Streptococcus pneumonia* (sensíveis 
ou resistentes à penicilina 
 
Quinolona 2ª, 3ª e 4ª geração 
Útil para tratamento contra bactérias gram-negativas. 
⇢ Espectro de ação: gram-negativas 
• Escherichia coli (ciprofloxacino) 
• Klebsiella pneumoniae 
• Proteus spp (indol +) 
• Salmonella ou Shigella 
• Proteus mirabilis, 
• Serratia marcescens 
• Pseudomona aeroginosa* 
 
A P. aeroginosa é uma gram-negativa aeróbia 
responsável por infecções hospitalares 
(principalmente pneumonia por máquinas de 
ventilação). Também afetam vítimas de queimadura 
(infecção de pele), trato urinário (infecção urinária), 
osso, sangue, etc. 
 
↑Ciprofloxacino = trovafloxacino (maior atividade) 
↑ Levofloxacino = gatifloxacino = moxifloxacino 
(atividade intermediária) 
↑Ofloxacino (menor atividade) 
 
⇢ Espectro de ação: aeróbios gram-negativos 
• Enterobacter cloacae 
• Enterobacter aerogenes 
• Xanthomas maltophilia 
• Nesseria gonorrhoeae (coco) 
• Nesseria meningitidis (coco) 
• Moxarella(Branhamella) 
• Campylobacter jejuni 
• Haemophilus influenzae 
• Stenotrophomonas maltophila 
 
Quinolonas de 4ª geração 
As quinolonas de 4ª geração são úteis no tratamento 
de bactérias anaeróbias (+ ou -). Observação: tem 
baixa potência contra microrganismos gram-
negativos. 
↑Trovafloxacino* (maior atividade) 
↑Gatifloxacino (atividade intermediária) 
↑Moxifloxacino (menor atividade) 
 
⇢ Fluoroquinolonas de amplo espectro 
 
 
3ª geração 
⇢	Levofloxacino 
⇢	Esparfloxacino	
⇢	Gatifloxacino	
 
4ª geração 
⇢ Trovafloxacino 
⇢ Gemifloxacino 
⇢ moxifloxacino 
⇢ Garenoxacino 
 
Maior 
atividade 
contra 
⇢ Gram-positivos 
⇢ Gram-negativos 
⇢ anaeróbios 
Organismos responsáveis pelas 
pneumonias atípicas		
	
Quinolonas nos microrganismos intracelulares 
Algumas fluoroquinolonas conseguem atingir 
microrganismos intracelular (onde penicilina e 
cefalosporina não atinge) por se acumular em 
macrófagos e leucócitos polimorfonucleares, tais 
como Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, 
Mycobacterium tuberculosis. 
⇢	 Fluroquinolonas novas: Mycoplasma pneumphila, 
Chlamydia pneumophila e Chlamydia Trachomatis 
(ofloxacino - 2" geração); 
⇢	 Ciprofloxacina, Ofloxacina e Moxifloxacina: 
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, M. 
Tuberculosis. 
 
Ciprofloxacino, Ofloxacina, levofloxacino e 
moxifloxacino: 
• Mycobacterium tuberculosis 
• Mycobacterium fortuitum 
• Mycobacterium Kasassit 
• Chlamydia trachomatis 
• Ureaplasmaurealyticum** 
 
Lembrando que a moxifloxacina é caracterizado por 
efeito antibacteriano principalmente contra 
organismos gram-positivos, incluindo anaeróbios, 
embora tenha pouca potência contra anaeróbios 
gram-negativos (exemplo Bacteroides sp.). A 
gemifloxacina também possui atividade 
antibacteriana contra anaeróbios gram-positivos. 
• Ciprofloxacino: 500mg - 2 vezes ao dia; 
• Levofloxacino: 500-750mg - 1 vezes ao dia; 
• Moxifloxacino:420mg 
 
 
Microrganismos resistentes 
Com o uso indiscriminado, a resistência vem 
aumentando cada vez mais: 
• Pseudomonas 
• Staphylococci 
• Escherichia coli, 
• Campylobacter jejuni, Salmonella 
• N. gonorrhoeae, 
• S. pneumoniae 
 
Farmacocinética 
Pode ser administrado por via intramuscular, via oral e 
endovenosa. 
• Via oral: Ciprofloxacino, Ofloxacino, 
Levofloxacino, Trovafloxacino, 
Após administração oral, as fluoroquinolonas são bem 
absorvidas (biodisponibilidade de 80 a 95%). Contudo, 
a absorção oral é prejudicada por cátions bivalentes e 
trivalentes, inclusive aqueles presentes nos antiácidos 
e nutrição enteral (didanosina). O fármaco e os 
antiácidos se associam formando um complexo não 
absorvível. Portanto, as fluoroquinolonas orais devem 
ser administradas 2 horas antes ou 4 horas após 
qualquer produto contendo esses cátions 
Antiácidos: sucralfato, magnésio, alumínio, ferro, zinco 
e cálcio. 
Efeito do cálcio na absorção de ciprofloxacina 
(gráfico): 
 
• Quinolona e água; aumento da absorção 
• Quinolona e leite: redução da absorção 
• Quinolona e iogurte: redução da absorção 
 
 
 
• Via endovenosa: Ciprofloxacino, Ofloxacino, 
Levofloxacino, Trovafloxacino e Gatifloxacino. 
Observação: As formulações IV estão indicadas 
apenas quando os pacientes estão em dieta zero ou 
com náusea e vômitos. As concentrações séricas do 
medicamento administrado por via intravenosa 
assemelham-se às do administrado por via oral. 
 
A maioria das fluoroquinolonas são eliminadas por 
mecanismos renais, quer secreção tubular, quer 
filtração glomerular. Por isso, é preciso ajustar a 
dosagem na disfunção renal. Contudo, quando 
excretado primariamente pelo fígado, não requer 
ajuste de dosagem na disfunção renal e sim em 
pacientes com disfunção hepática. 
⇢	 Ciprofloxacino, Esparfloxacino e Gatifloxacino - 
leves ajustes de dose são necessários na insuficiência 
renal; 
⇢	Levofloxacina, Ofloxacina - dependem inteiramente 
de eliminação renal; 
⇢	 Esparfloxacina, Pefloxacina, Moxifloxacina e 
Gatifloxacina - eliminada inteiramente por via 
hepática. 
 
 
 
Observação: podem ser eliminados no leite. 
As fluroquinolonas se acumulam nos pulmões e 
mucosa brônquica (principalmente 3ª e 4ª geração), 
na vesícula biliar (2", 3* e 4" geração), nos ossos (2", 3" e 
4ª geração), no trato genital e próstata (2". 3ª e 4ª 
geração) e nos rins (2", 3" e 4" geração). 
Apesar de atravessarem a barreira hematoencefálica. 
não são indicadas para o tratamento de meningites. 
Nesse caso é indicado as cefalosporinas de 3ª e 4ª 
geração. 
 
Efeitos adversos 
- Risco: alerta mundial 
Cloridrato de ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino 
e Pyloripac Retrat (lansoprazol + levofloxacino + 
amoxicilina) tem risco de efeitos colaterais graves e 
incapacitantes potencialmente irreversíveis. Por isso, 
deve haver restrições no uso de quinolonas 
fluoroquinolonas sistêmicas e inalatórias. Há uma nova 
advertência sobre o risco de aneurisma e dissecção 
aórtica para fluoroquinolonas sistêmicas e inalatórias. 
- Ainda assim. 
Mesmo com esses efeitos adversos, ainda são usados 
pois os benefícios para os pacientes com sinusite 
bacteriana aguda, com exacerbação aguda de 
bronquite crônica e infecções do trato urinário não 
complicadas superam os malefícios. Então a FDA 
determinou que as fluoroquinolonas podem e devem 
ser reservadas para uso em pacientes com essas 
condições que não têm alternativa a outras opções de 
tratamento. Concluindo, para algumas infecções 
bacterianas graves, incluindo antraz, peste e 
pneumonia bacteriana, os benefícios de 
fluoroquinolonas superam os riscos e é apropriado 
para eles permaneçam disponíveis como opção 
terapêutica. 
 
Indicações clínicas 
• Pele e tecidos moles 
• Otite externa maligna (P. aeruginosa) 
• Infecções do trato respiratório inferior e 
superior 
• Profilaxia e/ou tratamento de paciente 
imunodeprimido. 
	
⇢	Trato urinário (cistites e pielonefrites): 
Infecções causadas por E. coli, K. pneumoniae, S. 
saprophyticus, P. aeruginosa, P. mirabilis. O ácido 
nalidíxico é útil apenas para ITUs causadas por 
microrganismos sensíveis. As fluoroquinolonas são 
significativamente mais potentes e apresentam um 
espectro de atividade antimicrobiana muito mais 
amplo. É usada principalmente em cistites, onde o 
fármaco de 1ª escolha é o ciprofloxacino e depois o 
lexofloxacino. 
⇢ Infecções GI 
⇢ DST 
⇢ ITU 
⇢ Prostatite⇢ infecções intra-abdominais 
⇢ Infecções do pé diabético 
⇢ Pneumonia adquirida na comunidade 
⇢ Pneumonia hospitalar 
 
Efeitos adversos 
 
Em geral, as quinolonas e as fluoroquinolonas são bem 
toleradas. 
• Convulsões 
• Neuropatia periférica 
• Tendinopatia 
• Risco de ruptura de aorta 
• Disfunção mitocondrial e inibição do GABA 
 
 
 
Precauções no uso 
• Não usar em pacientes alérgicos aos análogos 
primitivos 
• Evitar o uso em crianças - foi observado 
artropatia e erosões irreversíveis das 
cartilagens em animais jovens; 
• Evitar na gravidez ou mães que amamentam 
(Categoria C) - contudo, foram observados 
abortamentos fetais nos animais tratados em 
doses elevadas com ciprofloxacina, 
norfloxacina e ofloxacina; 
• Evitar o uso em doenças graves 
Apesar disso, em dose terapêuticas, não foi observado 
artropatias em crianças, nem maior risco de 
prematuridade, aborto espontâneo ou alterações 
teratogênicas em fetos e recém-nascidos com o uso 
em gestantes. Na atualidade, as quinolonas podem ser 
utilizadas para tratamento de infeções em gestantes e 
crianças nas quais existe indicação precisa: 
• Infecções por P. aeuroginosa em crianças com 
fibrose cística 
• Infeção intestinal por patógenos resistentes 
• Infecção urinária e sepse por bacilos gram-
negativos resistentes 
• Osteomielite estafilocócicas 
• Infeções do sistema nervoso por bacilos 
gram-negativos e estafilococos 
• Infecção intestinal por Salmonelas, Shigelas e 
E.coli 
• Otite média supurativa crônica por P. 
aeuroginosa 
 
Interações medicamentosas 
• Não devem ser tomadas com antiácidos que 
contenham magnésio e alumínio, pois podem 
diminuir a absorção das fluroquinolonas 
• Monitorização dos níveis de teofilina - 
ciprofloxacina, norfloxacina e enoxacina 
podem elevar os níveis séricos de teofilina 
• Cafeína - ciprofloxacina e enoxacina podem 
afetar o metabolismo da cafeína, elevando os 
seus níveis 
• A Cimetidina interfere na eliminação das FQ 
Warfarina/ciclosporina: necessária 
monitorização cuidadosa para evitar 
sangramento por warfarina (acúmulo do 
fármaco).