Fisiologia cardíaca (potencial de ação do nodo sinoatrial, modulação nervosa da frequência cardíaca e contração do músculo cardíaco)

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A origem da contração ventricular é um estímulo advindo do nodo sinoatrial. Como é que é 
gerado o potencial de ação no nodo sinoatrial? Que é responsável pela propriedade de 
automatismo cardíaco. Vamos ver que essa célula saí do potencial de membrana e atinge o 
limiar sozinha. 
 
Primeira coisa que a gente tem que diferenciar é que na célula do nodo sinoatrial o 
potencial de membrana é -60mV, em condições fisiológicas, o máximo será esse valor. 
Ocorre, em primeiro lugar, uma despolarização lenta até -40 mV. Como essa célula sai de 
-60mV e vai até -40 mV sem nenhum estímulo? Para que isso ocorra, a princípio, têm que 
sair ânions ou entrar cátions. Não irá sair ânions, mas, sim, entrar cátions. Então, vemos 
que está tendo uma entrada lenta de cátions por algum canal. Qual é a característica desse 
canal? Está constantemente aberto. Esse canal que estamos falando é um canal iônico de 
uma proteína chamada HCN (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated), ou seja, 
é um canal ativado por hiperpolarização e por nucleotídeo. Todavia, temos que tomar 
cuidado, pois esse canal não se fecha, mas,sim, a medida que varia a diferença de 
potencial da membrana, ele fica mais ou menos permeável; e no caso dessa proteína, 
quanto mais negativo, mais permeável ele será, ou seja, quando estiver terminando uma 
repolarização, esse canal estará no seu estado máximo de abertura. 
 
 
 
 
 
Esse canal não possui permeabilidade igual ao canal de sódio voltagem dependente; ele 
não é uma canal que permite um grande influxo de sódio. Devido a isso, ele permite um 
influxo lento de sódio que vai culminar numa despolarização lenta. A corrente promovida 
pelo influxo lento de sódio é chamada de corrente funny (I​f ​). 
 
A medida que o potencial sobe, um canal de cálcio tipo T (transiente) é ativado. Qual a 
característica desse canal de cálcio? Ele permite o influxo rápido, mas curto de cálcio. Qual 
o impacto disso? Ele ajuda a dar um empurrãozinho para chegar no limiar e haver a 
despolarização celular. 
A despolarização ocorreu, porque houve influxo maciço de um cátion. Qual cátion vai entrar 
na célula promovendo a despolarização? Um canal de cálcio que diferentemente do anterior 
se abre em um potencial mais alto e que permite uma corrente grande de cálcio, porém 
apesar de ser um influxo maciço de cálcio, a cinética de abertura desse canal de cálcio, é 
relativamente lenta, em relação ao potencial de ação de um cardiomiócito. Esse canal é o 
canal de cálcio tipo L (large), o mesmo que foi responsável pelo platô no cardiomiócito 
ventricular. 
 
Os canais de sódio voltagem-dependente, que são responsáveis pelo potencial resposta 
rápida do cardiomiócito, também estão presentes nas células do nodo sinoatrial, todavia, 
como o potencial de membrana é -60 mV, eles ficam sempre inativados. 
 
A Tetrodotoxina (TTX) é uma potente neurotoxina que bloqueia os potenciais de ação nos 
nervos. Esta substância liga-se aos poros dos canais de sódio voltagem-dependentes 
existentes nas membranas das células nervosas. A pessoa vem a óbito por parada 
respiratória. 
 
A medida que o canal de cálcio vai se fechando, o de potássio vai abrindo. De forma que vai 
chegar um momento que teremos mais saída de potássio do que entrada de cálcio, fazendo 
a célula repolarizar. E a medida que vai ficando mais negativo, o canal HCN vai se abrindo. 
 
 
 
 
 
 
A frequência cardíaca é definida pela frequência de disparo do nodo sinoatrial. 
 
O que faz os átrios se contraírem primeiro que os ventrículos, é porque a velocidade de 
propagação no nodo sinoatrial e feixe de his, é mais lenta. Isso porque nós temos alteração 
nos canais de potássio e também das conexinas, que formam as junções comunicantes. 
 
Teremos situações em que vamos ter modulação neural que irá promover aumento de 
frequência ou redução de frequência. 
 
Em qual parte a frequência cardíaca será modulada? O que teremos que fazer para 
aumentar a frequência cardíaca?Na modulação de frequência sempre haverá ajuste da fase 
4. Diminuindo ou aumentando o tempo de despolarização lenta ou repolarizando menos ou 
mais, fazendo o limiar ficar mais perto ou mais longe. 
 
Uma vez que a célula atinge o limiar, o tempo gasto na despolarização e repolarização é 
fisiologicamente o mesmo. 
 
O que a gente precisa para aumentar a frequência cardíaca? 2 coisas, primeira coisa, é 
fazer com que o potencial de membrana fique menos negativo, ou seja, não desça muito; e 
além disso, fazer com que o potencial alcance rápido o limiar. Primeiro, quais canais nós 
precisamos mudar para fazer com a célula fique menos negativa? Para repolarizar menos, 
poderíamos diminuir a abertura dos canais de potássio e aumentar a permeabilidade a 
sódio e cálcio. 
 
A noradrenalina aumenta a frequência cardíaca. Ela vai abrir os canais de sódio e cálcio, 
fazendo por si só, a diminuição da repolarização.Como temos canais sódio e cálcio mais 
permeáveis, a velocidade da despolarização lenta (fase 4) será mais rápida. A 
noradrenalina deixa a célula mais permeável ao potássio; para que a célula não 
hiperpolarize, está ocorrendo uma contra-regulação por uma maior entrada de sódio e 
cálcio. O efeito que a noradrenalina promove no aumento da frequência cardíaca é 
aumentar a permeabilidade tanto do HCN, quanto do canal de cálcio tipo T. 
 
 
A noradrenalina se liga ao receptor no coração; o receptor está mais relacionado aos β α 
efeitos vasculares. O receptor está acoplado a proteína G, que, por sua vez, possui β 
subunidades ( que desacoplam do recetor . Temos vários tipos de proteína G, o que , , )α β γ β 
as diferencia é a subunidade a ela acoplada. No caso do recetor a proteína G α ,β 
acoplada é a G​s​, que quer dizer que a proteína é estimulatória (do inglês “stimulatory”). α 
Como a subunidade é estimulatória, ela vai ativar ativar a enzima adenilato ciclase ou α 
adenilil ciclase, que vai formar AMPc, que é um segundo mensageiro. Uma das funções 
desse AMPc é ativar uma quinase a PKA ( proteína cinase dependente de AMPc). O que 
uma quinase faz? Fosforila (ativa uma cacetada de proteínas, mas como estamos 
estudando o potencial de ação nodal, o importante é que ela vai fosforilar canais HCN e 
vários tipos de canais de cálcio, inclusive o tipo T). Fosforilando esses canais, irá provocar 
uma alteração na sua conformação de modo a ficar mais permeável, fazendo com que a 
velocidade com que essa célula atinja o limiar seja maior, logo a frequência de disparo do 
nodo sinoatrial vai ser maior, logo a nossa frequência cardíaca se torna maior. Ativou o 
simpático, o pós-ganglionar libera a noradrenalina, que ativa o receptor , que libera a β 
subunidade s ​, que ativa a adenilato ciclase, que forma AMPc, que ativa a PKA, que, por α 
fim, fosforila os canais. 
 
 
 
Por que canais de potássio são ativados? Porque a ativa canais de potássio. O complexo γβ 
 dificilmente se dissociam; elas são muito bem acopladas.γβ 
 
Sóa noradrenalina provoca esse efeito? Não, essa via de sinalização pode ser ativada por 
outros receptores, como a angiotensina. 
 
 
E o que a acetilcolina faz com a frequência cardíaca? Diminui. Como que ela diminui a 
frequência cardíaca? Primeiro, o potencial de membrana vai ficar mais negativo; se ficou 
mais negativo que o normal (houve uma despolarização), sendo que houve um aumento da 
permeabilidade dos canais de potássio, logo fica mais negativo, logo fica mais longe do 
limiar. Além disso, a acetilcolina diminui a permeabilidade de sódio e cálcio fazendo que 
haja um retardamento na fase 4. 
 
 
Como que acetilcolina aumenta a permeabilidade de potássio e diminui a de sódio e cálcio? 
A proteína G acoplada ao receptor muscarínico é diferente da proteína G acoplada ao 
receptor ; ela é uma G​i​(inhibitory) ​, ou seja, a subunidade é inibitória, então é i. β α α 
Quando há o desacoplamento, a subunidade ativa os canais de potássio, aumentando a γβ 
permeabilidade ao potássio, fazendo o potencial de membrana ficar hiperpolarizado; 
enquanto isso, a i ​inibe a adenilato ciclase, que inibe a produção de AMPc, que deixa de α 
ativar a PKA, fazendo com que os canais não sejam fosforilados (não é desfosforilado, pois 
quem desfosforila é fosfatase), logo ficaram com a permeabilidade reduzida, fazendo com 
que o influxo de sódio e cálcio seja reduzido contribuindo para que a fase 4 seja mais lenta, 
diminuindo, por fim, a frequência cardíaca. 
 
 
 
Quem determina a atividade da proteína G é a subunidade . Temos 5 tipos de proteína G.α 
 
Uma vez que nossa célula ventricular foi despolarizada, ela resulta em contração.Como é 
que ocorre essa contração? Nós iremos diferenciar uma contração esquelética de uma 
cardíaca. 
 
As estrias são as linhas Z. Entre as linhas Z, nós temos o sarcômero ( unidade contrátil). Os 
filamentos de actina e miosina promovem a contração. Para haver a contração, uma cabeça 
de miosina deve se ligar às proteínas de actina, que estão no filamento de actina, puxando 
a actina, fazendo o sarcômero encurtar. O que determina a ligação da cabeça de miosina 
ao filamento de actina? O cálcio que se liga à troponina C, fazendo com que o complexo 
troponina-tropomiosina exponha o sítio de fixação da actina para a miosina. 
 
 
 
Até agora, temos o mesmo processo do músculo esquelético. O que vai mudar é desse 
processo para trás, ou seja, de onde vem o cálcio? Qual é nosso estoque de cálcio? 
Retículo sarcoplasmático. 
 
Dentro da célula muscular, nós temos várias miofibrilas. O que é preciso para o cálcio sair 
do retículo sarcoplasmático? É preciso haver despolarização da célula. Cada miofibrila está 
cheia de retículo sarcoplasmático em volta. Como acontece o contato da membrana celular 
com cada retículo sarcoplasmático? Esse link é feito através do túbulo T. Então, nós temos 
invaginações da membrana que circulam toda a miofibrila, que têm a função de colocar 
cada miofibrila e retículo sarcoplasmático em interação direta com a membrana celular e o 
meio extracelular. No coração, ao invés de tríade, nós temos uma díade formada por 
apenas uma cisterna para cada túbulo. O que é necessário frisar é que cada retículo que 
está circundando uma miofibrila está em contato direto com a membrana celular, por 
intermédio do túbulo T, sendo que líquido circulante no túbulo T é o extracelular. 
 
O retículo sarcoplasmático só vai liberar cálcio quando passar o potencial de ação, ou seja, 
é onde irá acontecer o fenômeno do acoplamento excitação contração ou acoplamento 
eletromecânico. Como o potencial de ação faz o cálcio sair do retículo sarcoplasmático? 
Qual o nome do canal de cálcio que libera o cálcio do retículo para o citosol? Receptor de 
Rianodina. E por que é chamado de receptor? Porque a rianodina bloqueia esse canal. O 
que abre ou fecha esse canal ? 
 
Diferente do músculo esquelético que precisa somar abalos musculares para ter uma 
contração eficaz, no músculo cardíaco um único potencial de ação consegue fazer a sístole 
ventricular. 
 
Temos outro tipo de receptor de rianodina no coração, ele não faz uma união física com o 
retículo sarcoplasmático, mas, sim, é sensível ao cálcio, ou seja, toda vez que esse cálcio 
se liga do lado de fora desse receptor de rianodina, o canal de cálcio se abre. 
 
No músculo esquelético, nós temos um tipo de receptor de rianodina chamado de tipo 
1.Para todo o músculo esquelético se contrair é necessário que cada célula seja inervada, 
pois, diferente do músculo cardíaco, não há as junções GAP para transmitir o potencial de 
ação. 
 
No músculo cardíaco, o receptor de rianodina é do tipo 2. O quê que muda ? Ele é um canal 
de cálcio ativado por cálcio. 
 
O canal de cálcio tipo L, no coração, é um receptor de diidropiridina, ou seja, as piridinas 
bloqueiam o canal de cálcio tipo L 
 
Então, a medida que saí cálcio do retículo, mais receptores de rianodina são ativados, 
fazendo mais cálcio sair. Portanto, com um único potencial de ação, saí uma enxurrada de 
cálcio. 
 
 
 
 
 
Agora, como o músculo cardíaco vai relaxar? 
 
Primeiro, para termos uma noção, de todo o cálcio que participa do processo contrátil, por 
meio da ligação à troponina, 80-90% vem do retículo e 20-10% vem do meio extracelular. 
Então, esse cálcio têm que voltar para o retículo ou sair para o meio extracelular. 
 
Apesar de ter saído muito cálcio do retículo, a concentração ainda é maior dentro dele, 
como consequência, para entrar cálcio nele, é preciso haver um transporte ativo (bomba de 
cálcio - SERCA, que é sarco/endoplasmic reticulum Cálcio +-ATPase). Enquanto estivermos 
vivos, a SERCA estará trabalhando. E quem manda o cálcio para o meio extracelular? A 
bomba de cálcio e através de um contratransporte (ou antiporte) de 3 íons sódio. 
 
Qual a proteína que é importante para manter o gradiente de concentração do sódio? A 
bomba de sódio-potássio, que fica colocando potássio para dentro e sódio para fora. Como 
ela coloca o sódio para fora, ela gera o gradiente favorável para o contratransporte de 
sódio/cálcio funcionar. 
 
Se quisermos desenvolver um fármaco para melhorar a função cardíaca, ou seja, deixar 
mais cálcio dentro da célula, A gente aumenta ou diminui a atividade da bomba 
sódio-potássio? Diminui, pois assim diminuiremos o gradiente de sódio, que irá, por sua vez 
diminuir o contratransporte de sódio/cálcio, logo a quantidade de cálcio intracelularmente, 
aumenta. Esse fármaco já existe, é a famosa digoxina. 
 
 
 
A SERCA apesar de possuir uma certa autonomia, ela sofre influência de uma outra 
proteína, que fica colada nela chamada de fosfolambam, que é a principal proteína 
moduladora do funcionamento da SERCA. Qual que é a função primária da fosfolambam? 
Não deixar a SERCA trabalhar, ou seja, diminuir a captação de cálcio para o retículo. Então, 
a fosfolambam têm a capacidade constitutiva de inibir a SERCA. Como a gente ajusta a 
função da fosfolambam? Fosforilando a fosfolambam.A fosfolambam é diferente das outras proteínas, pois, geralmente, quando uma proteína é 
fosforilada, ela é ativada; a fosfolambam não, ou seja, quando ela é fosforilada por quinase 
qualquer, ela deixa de estar ativa (fica inibida); a fosforilação da fosfolambam a inibe. Então, 
se a fosfolambam está fosforilada (inativa), a SERCA está trabalhando com força total. 
 
Se queremos aumentar a recaptação de cálcio, temos que fosforilar a fosfolambam, ou seja, 
temos que ativar as quinases. Qual quinase é responsável por fosforilar a fosfolambam? A 
PKA. Quem ativa a PKA? AMPc. Quem forma AMPc ? Adenilato ciclase. Quem que ativa a 
adenilato ciclase? A proteína G com a subunidade s ​. A subunidade s ​está presente no α α 
receptor . Se a noradrenalina ativar o receptor , o que vai acontecer com a função β β 
contrátil dessa célula? Vamos lá, a noradrenalina ativou o receptor , a subunidade s ​se β α 
desacopla, que ativa a adenilato ciclase, que forma mais AMPc, que ativa a PKA, que ativa, 
inclusive, a fosfolambam. Vamos pensar, se tivermos um aumento da atividade simpática, a 
força de contração irá aumentar ou diminuir? Aumentar, ou seja, quando estamos fugindo 
de um cachorro, precisamos que a força de contração aumente. Para isso, é necessário 
que a concentração intracelular de cálcio aumente, ou seja, temos que jogar mais cálcio na 
troponina. Como aumentamos a concentração intracelular de cálcio? Primeiro, temos que 
aumentar a concentração de cálcio da célula, ou seja, temos que colocar mais cálcio de 
fora, dentro, para isso, temos que fosforilar canal de cálcio tipo L. 
 
A PKA fosforila canais de cálcio tipo L, pondo mais cálcio dentro da célula. Outra coisa, a 
PKA também fosforila rianodina, fazendo sair mais cálcio do retículo. Uma boa função 
cardíaca, é aquela que contrai mais e relaxa bem para receber bastante sangue, de modo a 
ejetar mais depois. Para o músculo relaxar, esse cálcio têm que sair, todavia ele não têm 
que sair da célula; a concentração intracelular de cálcio têm que se manter, mas não a 
citosólica. Então, como não deve ser a citosólica, o cálcio têm que ir para o retículo; logo 
nós temos que aumentar a atividade da SERCA. E para aumentar a atividade da SERCA, 
temos que fosforilar a fosfolambam. 
 
A PKA então fosforila a fosfolambam, que fica inativada, fazendo com que a SERCA fique 
mais ativa, aumentando a recaptação de cálcio, fazendo a concentração reticular de cálcio 
aumentar, como consequência, há um aumento do gradiente. No próximo estímulo, como a 
gente têm um gradiente aumentado, a quantidade de cálcio que irá sair vai ser maior. 
 
O simpático faz o serviço completo pondo o cálcio para dentro da célula e leva o cálcio para 
o retículo. Então, ele aumenta a contratilidade, a contração e melhora também o 
relaxamento. 
 
A angiotensina 2, o hormônio tireoidiano, a insulina e o glucagon também têm receptores na 
célula cardíaca que vai modular a maquinaria, alterando a força de contração.