Antiparkinsonianos -2014

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ANTIPARKINSONIANOS 
Profa. Dra. Sisi Marcondes 
Departamento de Farmacologia 
FCM - UNICAMP 
Paulo José 
Michael J. Fox 
Muhammad Ali 
Doença de Parkinson 
 tremor em repouso 
 rigidez muscular 
 bradicinesia 
 desequilíbrio postural – distúrbios da marcha 
 diminuição da expectativa de vida (sobrevida ~ 15 anos) 
 morte é conseqüência de complicações da imobilidade – 
 embolismo pulmonar e pneumonia por aspiração 
distúrbio neurodegenerativo 
Striatal dopamine transporter imaging with [123I]-
carboxymethyoxy-3--(4-iodophenyl) tropane 
Drug-induced tremors - Lancet Neurol 2005; 4: 866–76 
Voluntário Sadio Paciente com 
Parkinson 
Paciente com 
Parkinson induzido 
por medicamento 
Doença de Parkinson 
 perda de neurônios dopaminérgicos 
 da substância negra (70 – 80%) 
Excitoxicidade 
• Presença de quantidades excessivas de glutamato 
 no cérebro 
Glutamato receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) 
Influxo de Ca++: • síntese de ATP 
• ativação de proteases e lipases 
• ativação da óxido nítrico sintase 
• produção de EROs 
DISFUNÇÃO e MORTE NEURONAL 
- Via dopaminérgica nigroestriatal 
- Via dopaminérgica mesolímbica 
- Via dopaminérgica mesocortical 
- Via dopaminérgica tuberoinfundibular 
TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON 
 aumentam a síntese de DA 
 estimulam receptores de DA 
 diminuem catabolismo de DA 
 
 
 antagonizam receptores de acetilcolina 
 aumentam a liberação de DA 
 antagonizam receptores NMDA de glutamato 
Síntese de Dopamina 
OH CH2 CH NH2 
COOH 
OH 
OH CH2 CH NH2 
COOH 
OH 
OH CH2 CH2 NH2 
Tirosina 
Tirosina hidroxilase 
DOPA 
DOPA 
descarboxilase 
Dopamina (DA) 
dopamina 
b-hidroxilase 
HO 
OH 
CH CH2 NH2 
OH 
Norepinefrina 
Dopamina (DA) 
Metabolismo de Dopamina 
COMT 
3-Metoxitiramina 
DOPAC 
Ácido 3,4-diidroxifenilacético 
MAO 
HVA 
Ácido 3-metoxi-4- 
hidroxifenilacético 
COMT 
MAO 
Levodopa 3-O-metildopa 
COMT 
Doença de Parkinson 
 Levodopa 
• precursor da DA 
• no SNC é convertida em DA por descarboxilação nas 
 terminações pré-sinápticas 
• rapidamente absorvida pela via oral (difusão facilitada) 
• tempo de absorção depende do esvaziamento gástrico 
• atravessa barreira hematoencefálica (difusão facilitada) 
• T1/2 curta ~ 1-3h 
DOPA 
descarboxilase 
Doença de Parkinson 
 Levodopa - geralmente associada a Carbidopa (inibidor de 
 ação periférica da DOPA descarboxilase) 
dose de Levodopa administrada 
OH 
OH CH2 CH2 NH2 
OH 
OH CH2 CH NH2 
COOH 
DOPA 
DOPAMINA (DA) 
efeitos colaterais oriundos da 
formação de DA periférica 
CARBIDOPA 
Doença de Parkinson 
 Levodopa 
- uso unicial – melhora do tremor, rigidez muscular e 
 bradicinesia 
- uso prolongado – fenômeno de exaustão 
após algum tempo da melhora, a rigidez muscular e 
acinesia reaparecem 
Fenômeno liga/desliga 
Doença de Parkinson 
 Levodopa 
Efeitos colaterais 
- Alucinações e confusão 
B- Via dopaminérgica mesolímbica 
antipsicóticos atípicos 
(clozapina e quetiapina) 
Doença de Parkinson 
 Levodopa 
Efeitos colaterais 
- Formação periférica de DA 
 • náusea, vômito 
 • hipotensão ortostática - ação no leito vascular 
 • arritmias cardíacas 
- Associação com inibidores inespecíficos da MAO 
 (fenelzina e tranilcipromina) – crises hipertensivas 
- Discinesias 
Doença de Parkinson 
 Agonistas de receptores de DA 
Vantagens de uso: 
- não requerem conversão enzimática para um metabólito 
 ativo não dependem da capacidade funcional 
 dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais 
 
- não competem com outras substâncias pelo transporte 
 ativo para o sangue e BHE 
 
- incidência mais baixa de flutuações da resposta 
 
- menor incidência de discinesias 
Doença de Parkinson 
 Agonistas de receptores de DA 
• Derivados do esporão do centeio 
- Bromocriptina, Pergolida - agonista D1 e D2 
 bem absorvidos por via oral 
 > duração do efeito terapêutico (~ 8h) 
 eficazes em pacientes que desenvolvem o 
 fenômeno liga/desliga 
 alucinação e confusão, ataques de sono 
 início do tratamento – hipotensão grave, náuseas 
 e fadiga 
Doença de Parkinson 
 Agonistas de receptores de DA 
- Ropinirol 
- Pramipexol 
Agonistas seletivos dos receptores D2 
 bem absorvidos por via oral 
 bem tolerados 
 ropinirol – metabolizado pela CYP1A2 (estimulada pelo 
 
 alucinação e confusão 
 insônia 
 podem levar a sonolência irresistível 
 menos tendência de induzir o fenômeno liga/desliga 
tabagismo e omeprazol) 
Doença de Parkinson 
 Inibidores da COMT 
Levodopa 3-O-metil-DOPA 
 
DA 3-metoxiltiramina 
COMT 
• bloqueio do catabolismo periférico da Levodopa 
• aumenta quantidade que chega ao SNC 
• preservação DA formada 
• associados à levodopa 
Doença de Parkinson 
 Inibidores da COMT 
 Tolcapona 
- reduz sintomas clínicos da “exaustão” 
- ação prolongada 
- inibe ação central e periférica da COMT 
- hepatoxicidade grave 
 Entacapona 
- reduz sintomas clínicos da “exaustão” 
- duração de ação curta 
- inibe a ação periférica da COMT 
Doença de Parkinson 
 Inibidores da COMT 
 Entacapona e Tolcapona 
Efeitos adversos 
- náuseas 
- hipotensão ortostática 
- sonhos vívidos, confusão e alucinações 
Doença de Parkinson 
 Inibidores seletivos da MAO-B 
MAO-B forma predominante no estriado 
 metabolização preferencial da DA 
 Selegilina 
- inibidor irreversível da MAO-B 
- em doses baixas não inibe o metabolismo periférico 
 das catecolaminas 
- reduz a dose de Levodopa administrada 
Doença de Parkinson 
 Amantadina 
- apresenta diferentes ações farmacológicas: 
• aumenta liberação de DA no estriado 
• bloqueia receptor colinérgico 
• inibe receptor de glutamato do tipo NMDA 
- utilizada como tratamento inicial para pacientes 
 com doença branda e como coadjuvante em pacientes 
 tratados com Levodopa 
- eficaz para rigidez e bradicinesia 
- efeitos adversos (ocasionais, brandos e reversíveis) – 
 tontura, efeitos anticolinérgicos, distúrbios do sono, 
 náuseas e vômitos 
Doença de Parkinson 
 Fármacos Antimuscarínicos 
 Benzatropina, Triexifenidil e Biperideno 
- atividade antiparkinsoniana modesta 
 
- efeitos adversos – 
• sedação e confusão mental 
 
• efeitos anticolinérgicos (xerostomia, 
 constipação intestinal, retenção urinária)