Farmacologia do SNA simpático

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Farmacologia 
Farmacologia do SNA simpático 
Considerações gerais 
* O neurônio noradrenérgico periférico e as estruturas por ele inervadas são alvos importantes para a ação de fármacos, tanto como 
objetos de investigação por si mesmos quanto como pontos visados por muitos fármacos clinicamente úteis. 
* O sistema nervoso autônomo (SNA), junto com o sistema endócrino, coordena a regulação e a integração das funções corporais. 
- O sistema endócrino envia sinais aos tecidos-alvo, variando os níveis de hormônios na corrente sanguínea. 
- O sistema nervoso exerce sua influência pela rápida transmissão de impulsos elétricos nas fibras nervosas que terminam nas 
células efetoras, as quais respondem especificamente à liberação de substâncias neurotransmissoras. 
 
Catecolaminas 
* São compostos que contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil adjacentes) e uma cadeia lateral amina. 
Do ponto de vista farmacológico, as catecolaminas mais importantes são: 
- Norepinefrina (noradrenalina) = um transmissor liberado pelas 
terminações nervosas simpáticas. 
- Epinefrina (adrenalina) = um hormônio secretado pela medula da 
suprarrenal. 
- Dopamina = o precursor metabólico da norepinefrina e epinefrina, e 
também um transmissor/neuromodulador no sistema nervoso central. 
- Isoprenalina = um derivado sintético da norepinefrina, ausente no 
organismo. 
 
Sistema nervoso simpático 
* Considerações gerais: 
- Muitos fármacos clinicamente importantes, como os utilizados em 
doenças cardiovasculares, respiratórias e psiquiátricas, interferem na 
função dos neurônios adrenérgicos. 
* Alvos: 
- Receptores adrenérgicos. 
- Transportadores das monoaminas. 
- Enzimas que metabolizam catecolaminas. 
 
Fisiologia da transmissão noradrenérgica 
* Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios pós-ganglionares simpáticos. Eles geralmente têm axônios longos que 
terminam em uma série de varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. Essas varicosidades contêm numerosas 
vesículas sinápticas, que são os locais de síntese e liberação de norepinefrina e mediadores coliberados, tais como ATP e 
neuropeptídeo Y, que são armazenadas em, vesículas e liberadas por exocitose. 
* Na maioria dos tecidos periféricos, o conteúdo tecidual de norepinefrina acompanha estreitamente a densidade da inervação 
simpática. À exceção da medula da suprarrenal, às terminações nervosas simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de 
norepinefrina dos tecidos periféricos. Órgãos tais como coração, baço, canais deferentes e alguns vasos sanguíneos são 
particularmente ricos em norepinefrina e foram amplamente usados em estudos da transmissão noradrenérgica. 
 
* Síntese de noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina (epinefrina) 
- Sua síntese é feita a partir do aminoácido essencial tirosina em uma via biossintética que contém três enzimas: 
1. Tirosina-hidroxilase = uma oxidase que converte a tirosina em L - dihidroxifenilalanina. 
2. L- DOPA - descarboxilase = essa descarboxila a L - dihidroxifenilalanina formando a dopamina. 
3. Dopamina-​β-hidroxilase = que converte dopamina em noradrenalina. 
- Na medula da suprarrenal, a norepinefrina é convertida em epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase. 
 
* Armazenamento de noradrenalina e adrenalina: 
- A maior parte da epinefrina e norepinefrina nas terminações nervosas e células cromafins 
está contida em vesículas, e em condições normais, apenas uma pequena quantidade 
encontra-se na forma livre no citoplasma. 
- A concentração nas vesículas é muito elevada, mantida pelo transportador vesicular de 
monoaminas (VMAT), que utiliza o gradiente transvesicular de prótons como força 
impulsora. 
 
* Liberação de noradrenalina e adrenalina 
- Ocorrer normalmente por exocitose mediada pelo Ca+ a partir de varicosidades presentes 
na rede terminal. Ocorre liberação não exocitótica em resposta a agentes 
simpatomiméticos de ação indireta, que deslocam a norepinefrina das vesículas. A 
norepinefrina sai da fenda sináptica pela ação do transportador NET (transporte reverso). 
- A ação do transmissor é finalizada principalmente pela captura da norepinefrina nas terminações nervosas mediada pelo 
transportador NET, o qual é bloqueado por fármacos antidepressivos tricíclicos e cocaína. 
- A liberação de noradrenalina é regulada também pela retroalimentação auto inibitória mediada por receptores 
alfa2-adrenérgicos. 
- Ocorre cotransmissão em muitas terminações nervosas noradrenérgicas, sendo o ATP e o neuropeptídeo Y frequentemente 
coliberados com NE. O ATP medeia a fase inicial da contração da musculatura lisa em resposta à atividade nervosa 
simpática. 
 
- Classificação e localização dos receptores adrenérgicos: 
● Dois subtipos de receptores α (α1 e α2), cada um compreendendo três 
subclasses (α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, α2C). 
➔ Ao se ligar no receptor ​α1, que está presente na membrana pós sináptica dos 
órgãos efetores, se inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C, ativada 
pela proteína G que aumenta a produção de DAG e IP3, levando ao 
aumento intracelular de íons de cálcio. Toda essa reação resulta em alterações cardiovasculares, como vasoconstrição e 
aumento da pressão arterial estimulada por reflexo barorreceptor, midríase e um maior fechamento do esfíncter interno da 
bexiga urinária. 
➔ Conectando - se ao receptor α2 ocorre a produção de AMPc, levando a inibição da liberação adicional de 
noradrenalina, insulina e acetilcolina do neurônio. 
 
● Três subtipos de receptor β (β1, β2 e β3). 
➔ Quando se liga ao receptor ​β1​, que está localizado nos ventrículos cardíacos, é 
desencadeada a ativação da adenilato ciclase, que aumenta a concentração de AMPc 
no interior da célula estimulando à taquicardia, aumento da lipólise, aumento da 
contratilidade do miocárdio e aumento da secreção de renina. 
 
● Ambos são receptores acoplados à proteína G. 
 
Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica   
* A atividade geral desses fármacos é ditada por sua afinidade, eficácia e seletividade com relação aos diferentes tipos de receptores 
adrenérgicos. 
1. Agonistas de ação direta: 
a) Não seletivos 
- Adrenalina 
● Age em receptores α1, α2, β1, β2. 
● Ineficaz por via oral. 
● Rápida remoção pelos tecidos - MAO e COMT 
● Tempo de meia vida = 2 min 
● Usos clínicos: 
➔ Choque anafilático - vasopressora mais potente . 
➔ Asma (emergência) - relaxamento ML brônquico . 
➔ Parada cardíaca - força de contração, DC e PA . 
➔ Com anestésicos locais - vasoconstrição prolonga efeito. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Hipertensão. 
➔ Taquicardia ou bradicardia reflexa. 
➔ Arritmias ventriculares. 
➔ Tremores. 
 
- Noradrenalina 
● Age em receptores α1, α2, β1. 
● Causa resistência vascular periférica por conta de ação em α1. 
● Ineficaz por via oral. 
● Rápida remoção pelos tecidos - MAO e COMT 
● Tempo de meia vida = 2 min 
● Usos clínicos: 
➔ Choque cardiogênico. 
➔↑ ou mantém a PA em UTIs . 
● Efeitos adversos: 
➔ Hipertensão. 
➔ Taquicardia ou bradicardia reflexa. 
➔ Arritmias ventriculares. 
➔ Tremores. 
 
b) Seletivos 
- Fenilefrina, oximetazolina, nafazolina. 
● Agonistas ⍺1 seletivos; 
● Usos clínicos: 
➔ Descongestão nasal. 
➔ Midriáticos em formulações oftálmicas . 
➔ Fenilefrina injetável: profilaxia da hipotensão durante a anestesia geral inalatória e espinhal. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Hipertensão. 
➔ Palpitações. 
➔ Bradicardia reflexa. 
➔ Fluxo renal. 
 
- Metildopa, clonidina. 
● Agonistas ⍺2 seletivos. 
● α2 pré-sináptico inibitório. 
● Usos clínicos: 
➔ Clonidina: Emergências hipertensivas, Possui ação ansiolíticapré-operatória. 
➔ Metildopa: hipertensão na gravidez. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Sedação. 
➔ Hipotensão ortostática. 
➔ Bradicardia ( simpática vagal). 
➔ Boca seca. 
 
 
- Dobutamina. 
● Agonista β1 seletivo 
➔ Efeito mais inotrópico que cronotrópico = ↑ contratilidade, DC e volume sistólico 
● Usos clínicos: 
➔ Descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca ou vascular. 
➔ Choque cardiogênico. 
➔ Insuficiência cardíaca aguda. 
➔ Infusão intravenosa lenta e contínua. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Arritmias, extra-sístoles ventriculares 
 
- Salbutamol, terbutalina. 
● Agonista β2 seletivo. 
● Administração: aerossol, oral, injetável 
● Usos clínicos: 
➔ Asma. 
➔ Broncoespasmo agudo (enfisema/bronquite/DPOC). 
➔ Emergência asmáticas . 
➔ Prevenção do trabalho de parto prematuro. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Taquicardia 
➔ Arritmias 
➔ Tremores 
➔ Inquietação/ansiedade. 
 
- Salmeterol, formoterol. 
● Agonista β2 seletivo 2. 
● Usos clínicos: 
➔ Controle da asma, DPOC. 
➔ Prevenção do broncoespasmo induzido por exercícios. 
➔ Associados com glicocorticóides. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Taquicardia. 
➔ Arritmias. 
➔ Tremores. 
➔ Inquietação/ansiedade. 
 
- Mirabegron 
● Agonista β3 seletivo. 
● Usos clínicos: 
➔ Tratamento sintomático da urgência miccional e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa. 
● Efeitos adversos: 
➔ Taquicardia. 
 
2. Agonistas de ação indireta: 
a) Aumenta de liberação de catecolaminas. 
- Anfetamina 
● Efeitos: 
➔ Vasoconstrição periférica e ↑ PA . 
➔↑ FC e força de contração do miocárdio . 
➔ Inibição da motilidade intestinal . 
➔↓ Apetite. 
➔ Estimulante do SNC (libera 5-HT e dopamina). 
 
● Usos clínicos: 
➔ Utilizado como estimulante do SNC na narcolepsia. 
➔ Supressor do apetite - tratamento da obesidade. 
 
● Ações da anfetamina: 
➔↑ Liberação de NE das vesículas. 
➔ Inibição (fraca) da MAO Inibição do NET (bloqueia recaptação). 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Hipertensão . 
➔ Taquicardia, arritmia. 
➔ Boca seca. 
➔ Insônia. 
➔ Psicose aguda em caso de overdose. 
➔ Desenvolvimento de tolerância, dependência. 
 
b) Diminui a captação de catecolaminas 
- Cocaína 
● Ação: 
➔ Inibe NET, ↓recaptação de catecolaminas, principalmente dopamina. 
 
● Usos: 
➔ Anestésico local (raro). 
➔ Fármaco de abuso. 
 
● Efeitos adversos: 
➔ Hipertensão. 
➔ Taquicardia. 
➔ Cardiomiopatia hipertrófica (uso crônico). 
➔ Euforia e excitação. 
➔ Redução da sensação de fadiga. 
➔ Dependência psicológica. 
 
- Imipramina 
● Ação: 
➔ Inibe NET. 
➔↓recaptação catecolaminas, principalmente NE e 5-HT . 
 
● Uso clínico 
➔ Antidepressivo tricíclicos. 
 
● Efeitos adversos 
➔ Taquicardia. 
➔ Arritmias. 
➔ Boca seca. 
 
c) Aumenta o acúmulo de catecolaminas. 
- Selegilina 
- Entacapona 
 
3. Ação mista. 
- Efedrina, pseudoefedrina. 
● Agonistas mistos - α1 > β1 
● Usos clínicos: 
➔ Pseudoefedrina: descongestionante. 
➔ Efedrina: Agonista direto e indireto ( liberação NE das vesículas) - tratamento ou prevenção da hipotensão 
arterial associada à anestesia / choque devido a sangramento. 
 
4. Antagonistas: 
Caso clínico 
Homem, 66 anos, é acompanhado em ambulatório de hepatologia por quadro de insuficiência hepática e hipertensão portal, 
decorrente de cirrose por Hepatite B Crônica. O paciente relata o uso de propranolol (20 mg a cada 8 horas) desde a última 
consulta, período este em que houve uma piora do quadro asmático e o paciente fez uso de salbutamol inalado para controle das 
crises asmáticas. Apresenta, ultimamente, vários episódios de descompensação caracterizados por estados de variação do nível de 
consciência (sonolência alternada com agitação psicomotora) e alteração de comportamento (agressividade). Apesar de 
acompanhamento adequado e da aderência às orientações prescritas, o paciente vai a óbito, em casa, após um episódio de 
hematêmese maciça. É então encaminhado ao Serviço de Verificação de Óbitos. Os achados macroscópicos mais evidentes na 
autópsia foram: emagrecimento e hipotrofia muscular generalizada, icterícia, telangiectasias, algumas equimoses e hematomas em 
membros, ascite e edema de membros inferiores, cirrose hepática com evidências de circulação colateral porto-caval, edema cerebral, 
grande quantidade de sangue em cavidade esôfago-gástrica e área de ulceração da mucosa esofágica suprajacente à uma veia 
tortuosa e congesta. Sobre esse caso, responda as questões a seguir: 
a) Considerando que o Propranolol possui taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 90% e excreção predominantemente 
renal, discuta o impacto do quadro clínico do paciente sobre o processo de distribuição deste fármaco. 
- O paciente que é hepatopata tem comprometimento na albumina plasmática e comprometimento na metabolização. O 
medicamento 90% de afinidade da albumina o que aumenta a fração livre do fármaco no sangue, ou seja, há maior 
biodisponibilidade que intensifica o efeito, logo o fármaco terá um maior tempo de meia vida o que causa uma sobrecarga 
renal e pode levar a efeitos tóxicos. 
b) Como justificar a piora do quadro asmático relatada pelo paciente com o uso do Propranolol? 
- Por ser um antagonista beta não seletivo, ele atua não apenas em beta 1 fazendo o controle da hipertensão mas também 
em beta 2 gerando o efeito adverso de broncoconstrição, intensificando o quadro asmático do paciente. 
c) Explique, com base no mecanismo de ação, o uso do salbutamol para tratar as crises asmáticas. 
- Agonista beta 2 adrenérgico seletivo que causa broncodilatação, pois seu mecanismo de ação é rápido. 
 
1. Fenoxibenzamina 
- Antagonista ⍺ não seletivo, irreversível. 
- Uso clínico: 
● Preparo pré-cirúrgico de pacientes com Feocromocitoma. 
- Efeitos adversos: 
● Hipotensão postural. 
● Taquicardia reflexa. 
● Congestão nasal. 
 
2. Fentolamina 
- Antagonista ⍺ não seletivo. 
- Efeitos: 
● Relaxamento da musculatura lisa trabecular cavernosa e dilatação das artérias penianas. 
● Taquicardia (doses pequenas – bloqueio de α2 pré-sináptico). 
● ↓ PA consideravelmente (doses maiores - α1). 
- Uso clínico: 
● Disfunção erétil. 
 
3. Prazosina, doxazosina, terazosina, tansulosina. 
- Antagonistas ⍺1 seletivos. 
- Efeitos: 
● ↓ tônus da bexiga, cápsula prostática e ureter. 
● ↓ PA (vasodilatação ↓ RVP e DC). 
 
- Usos clínicos: 
● Hipertensão, em combinação com outros fármacos. 
● Hiperplasia prostática benigna. 
- Prazosina: meia-vida curta. 
- Mais usados: Doxasosina, Terazosina (↑t1/2). 
- Tansulosina (α1A): 
● Age seletivamente no trato urogenital. 
● Menor hipotensão postural. 
● Maior dificuldade de ejaculação. 
- Efeitos adversos: 
● Hipotensão postural. 
● Taquicardia reflexa. 
● Incontinência de estresse . 
● Impotência. 
 
4. Ioimbina. 
- Antagonista ⍺2 seletivo. 
- Alcalóide derivado da casca da Pausinystalia yohimbe e raiz de Rauwolfia. 
- Efeitos: 
● Aumenta PA e FC (ação pré-sináptica). 
● Vasodilatação periférica. 
 
- Usos: 
● Disfunção erétil. 
● Tratamento da hipotensão postural. 
 
- Efeitos adversos: 
● Hipertensão. 
● Taquicardia. 
 
5. Propanolol, Timolol. 
- Antagonistas β não seletivos. 
- Efeitos: 
● ↓FC e DC, ↓PA. 
● ↓ liberação de renina. 
● Broncoconstrição. 
 
- Usos: 
● Hipertensão arterial e portal. 
● Angina pectoris. 
● Arritmias cardíacas. 
● Ansiedade (controle do tremor, palpitações) - Controle tremor essencial. 
● Profilaxia da enxaqueca. 
● Glaucoma (Timolol). 
 
- Efeitos adversos: 
● Broncoconstrição → contra-indicado em asmáticos. 
● Extremidades corporais frias. 
● Bradicardia. 
● Hipoglicemia → cuidado com diabéticos. 
● Fadiga. 
● Piora da Insuficiência cardíaca. 
 
6. Metoprolol, Atenolol 
- Antagonistas β1 seletivos. 
- Efeitos: 
● ↓FC e DC,↓PA. 
● ↓liberação de renina, angiotensina 
- Usos clínicos: 
● Hipertensão. 
● Angina pectoris. 
● Arritmias (principalmente se induzidas por ativação simpática). 
● Tratamento de manutenção após IAM 
- Atenolol: maior t1/2. 
- Efeitos adversos: 
● Bradicardia. 
● Extremidades corporais frias. 
● Fadiga. 
● Piora da Insuficiênciacardíaca. 
 
7. Nebivolol 
- Antagonista β1 seletivo. 
- Efeitos: 
● ↓RVP. 
● ↑síntese de óxido nítrico. 
● ↓ PA - mas mantém DC por um volume sistólico aumentado. 
- Usos clínicos: 
● Hipertensão. 
● Insuficiência cardíaca diastólica. 
 
- Efeitos adversos: 
● Bradicardia. 
● Hipotensão postural. 
● Cefaleia. 
 
8. Labetalol, Carvedilol 
- Antagonistas adrenérgicos não seletivos (β>α1). 
- Efeitos: 
● ↓FC e DC, ↓PA 
● Vasoconstrição, ↓ RVP. 
● Suprime sistema renina-angiotensina-aldosterona. 
● Inibição canais cálcio. 
- Usos clínicos: 
● Labetalol: Hipertensão, angina pectoris com hipertensão coexistente. 
● Carvedilol: Insuficiência cardíaca, em pacientes bem compensados (diuréticos + inibidores da ECA). 
- Efeitos adversos: 
● Bradicardia. 
● Hipotensão postural. 
 
Referência: ​Farmacologia; Rang & Dale; 7ª ed.; 2012;Capítulo 14.