Ansiolíticos e hipnóticos -2014

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ANSIOLÍTICOS 
E 
HIPNÓTICOS 
Profa. Dra. Sisi Marcondes 
Departamento de Farmacologia 
FCM/UNICAMP 
Neurotransmissores 
Aminoácidos neuroativos 
 Ácido γ-aminobutírico (GABA) inibitório 
 Glutamato excitatório 
Alteram um ou mais canais iônicos seletivos 
GABA - Hiperpolarização 
GABA 
Receptor GABAA 
Receptor GABAB 
Receptor GABAC 
Receptor GABAA 
Receptor GABAC 
ionotrópico 
Receptor GABAB 
metabotrópico 
Subunidade γβ – ativam canais de K+ e 
 fecham canais de Ca++ 
Receptor GABAA 
• 16 subunidades = α(1-6), 
 β(1-3), γ(1-3), δ, ε, π, θ 
distribuição e papéis distintos 
Fármacos que modulam os receptores GABAA afetam 
atenção, memória, ansiedade, sono e tônus muscular 
Ansiedade 
emoção semelhante ao medo, entretanto, a fonte de 
perigo é incerta ou desconhecida 
- inibe sistemas motivacionais - apetite, libido 
- pensamentos que algo ruim irá acontecer – pode 
 interferir na capacidade de concentração e no 
 desempenho de tarefas intelectuais 
- nível de vigilância aumentado – dificulta a conciliação 
 do sono 
- ativação do sistema simpático - frequência cardíaca e 
 força de contração (palpitação), tremor, sudorese 
- ativação do sistema parassimpático – hipersecreção 
 gástrica, motilidade intestinal, urgência para micção 
Classificação dos transtornos de ansiedade 
• transtorno do pânico – estado de apreensão intensa, 
 medo ou terror com início súbito e período de tempo 
 definido. Falta de ar, palpitações, dor ou desconforto 
 torácico, asfixia, medo de ficar louco ou perder o 
 controle 
 
• transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) – 
 caracterizado por obsessões (pensamentos 
 recorrentes) e/ou compulsões (comportamentos 
 estereotipados ou rituais que servem para aliviar 
 a ansiedade) 
Classificação dos transtornos de ansiedade 
• transtorno de ansiedade generalizada (TAG) - 
 ansiedade ou preocupação excessiva e persistente 
 durante mais de 6 meses 
 
• fobia social – ansiedade provocada pela exposição a 
 certos tipos de situação social. Ex. falar em público 
 
• transtorno de estresse pós-traumático – 
 revivência de acontecimentos extremamente 
 traumáticos (acidentes, agressões, calamidades) 
Classificação dos transtornos de ansiedade 
• fobia específicas – medo intenso provocado pela 
 exposição a objetos ou situação definida. Ex. acrofobia 
 (medo de altura), claustrofobia (medo de lugares 
 fechados), eritrofobia (medo de sangue ou ferimentos) 
 
• transtorno de ansiedade devido a uma 
 condição clínica inespecífica 
 
• transtorno de ansiedade induzida por 
 fármaco 
ANSIOLÍTICOS 
• Benzodiazepínicos 
 
• Azaspironas – Buspirona 
 
• Antidepressivos 
 
• Antagonista de receptores b 
BZDs utilizados no tratamento da Ansiedade 
• Alprazolam 
 
• Clordiazepóxido 
 
• Clorazepato 
 
• Clonazepam (rivotril®) 
 
• Diazepam (valium®) 
 
• Lorazepam (lorax®) 
 
Mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos 
Atuam em sítios alostéricos 
dos receptores GABAA do 
SNC, aumentando a afinidade 
do GABA pelo receptor e 
facilitando a abertura dos 
canais de Cl- 
hiperpolarização 
inibição 
Farmacocinética dos Benzodiazepínicos 
- rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal 
- acumulam-se gradualmente na gordura corporal 
- metabolizados pelo fígado – muitos dos metabólitos 
 são ativos 
- T1/2 bastante variada. (Diazepam ± 72h, Oxazepam 
 ±24h, Midazolam ± 4h) 
- metabolização em idosos é mais lenta – sonolência e 
 confusão 
- atravessam barreira placentária e são secretados no 
 leite materno 
Metabolismo dos Benzodiazepínicos 
Diazepam 
Clorazepato 
Nordiazepam Oxazepam 
glicuronídio Lorazepam 
Triazolam 
Alprazolam 
Midazolam 
Clonazepam 
metabólitos 
hidroxilados 
Urina 
USO CLÍNICO 
 redução da ansiedade e da agressão 
 
 sedação e indução do sono 
 
 redução do tônus muscular (Baclofeno – 
 lioresal® - receptores GABAB) 
 
 anticonvulsivante 
 (Clonazepam – ação anticonvulsivante seletiva) 
 (Diazepam i.v. – controlar convulsões no estado 
 mal epiléptico) 
Efeitos colaterais dos BZD 
- sonolência 
 
- confusão 
 
- amnésia anterógrada 
 
- comprometimento da coordenação 
Toxicidade aguda 
- sono prolongado 
- não há depressão grave da respiração 
 ou função cardiovascular 
INTERAÇÃO COM O ÁLCOOL 
Grave depressão respiratória – pode ser fatal 
 Flumazenil (antagonista competitivo dos BZDs) 
- utilizado clinicamente para reverter a ação sedativa 
 dos BZD administrados durante a anestesia, bem 
 como no tratamento na superdosagem aguda 
 de BZDs 
Tolerância e Dependência 
- Ocorre tolerância com todos os BZDs 
• mecanismo desconhecido 
• tolerância sobre efeitos sedativo e hipnótico 
- Dependência 
• interrupção do tratamento de várias semanas – 
 aumenta ansiedade, tremor e vertigem 
• síndrome de abstinência mais evidente com BZDs 
 de ação curta 
Azaspironas 
• agonistas de receptores 5-HT1A 
• principal representante Buspirona. Outros - Ipsapirona e 
 Gepirona 
• absorvida por via oral, sofre extensa metabolização de 
 primeira passagem 
• efeito ansiolítico aparece após 1-2 semanas 
• utilizada em pacientes com ansiedade crônica e persistente 
• não apresenta atividade anticonvulsiva ou 
 músculo-relaxante 
Ansiolíticos 
BUSPIRONA 
- não causa sedação 
- não causa descoordenação motora 
- não há efeitos de abstinência 
- não potencializa o efeito depressor do álcool 
Efeitos colaterais 
- náusea 
- vertigem 
- cefaléia 
- inquietação 
ANTIDEPRESSIVOS 
- inibidores seletivos da recaptação de 5-HT (Fluoxetina) 
- utilizados no tratamento do Transtorno do Pânico (TP) e 
 do Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) 
- latência do efeito terapêutico 
 (2-4 semanas TP e 6-8 semanas TOC) 
- medicação de primeira escolha no tratamento da 
 ansiedade crônica – não levam a dependência como os 
 BZDs 
Ansiolíticos 
ANTAGONISTA DE RECEPTORES b 
- usados na Ansiedade de Desempenho 
- situações estressantes – ativação do Sistema Nervoso 
 Simpático 
- diminuem palpitações, tremores, sudorese palmar 
HIPNÓTICOS 
Não REM Estágio 1 – sonolência 
Estágio 2 – sono superficial 
Estágios 3 e 4 – sono profundo 
 sono de ondas lentas (SW) 
REM 
(MOR) 
Movimentos oculares rápidos, diminuição 
do tônus muscular, sonhos que podem ser 
recordados 
SONO 
Ciclo do sono 1 2 3 4 REM 
Repete-se 4-5 vezes durante a noite 
Duração ± 90 min 
Funções 
- sono profundo – restauração física 
 
- sono REM – promover o desenvolvimento neuronal e 
 facilitar a consolidação de memória 
 adquiridas durante a vigília 
Privação do sono REM – ansiedade, dificuldade de 
 concentração, irritabilidade, aumento do apetite 
Transtornos do sono 
Primários 
- dissonias – anormalidades na quantidade, qualidade 
 ou aparecimento temporal do sono 
 
- parassonias – comportamentos ou eventos 
 fisiológicos anormais associados com 
 o sono ou alguma de suas fases 
Secundários 
Relacionados a outros transtornos mentais, condição 
médica ou induzida por drogasHipnóticos 
Induz e mantém o sono por certa duração, seja 
em indivíduos normais em ausência de privação, 
seja em pacientes com insônia 
 entre as drogas mais utilizadas no mundo 
 
 5-10% da população recebe prescrição de hipnóticos 
 
 16% dos idosos fazem uso destas drogas 
Hipnóticos 
• Benzodiazepínicos 
- diminui a latência do sono 
- o tempo total do sono é aumentado 
- diminui a duração do sono REM e profundo 
- pode desenvolver tolerância ao efeito hipnótico 
- efeito rebote 
Hipnóticos 
• Benzodiazepínicos 
Efeitos adversos 
- sonolência durante o dia 
- prejuízo no desempenho intelectual e psicomotor 
- disartria (incapacidade de articular as palavras de 
 maneira correta) 
- ataxia (perda de coordenação dos movimentos 
 musculares voluntários) 
- depressão do humor 
- amnésia anterógrada 
Hipnóticos 
• Benzodiazepínicos 
 Nitrazepam – NITRAZEPOL 
 Flurazepam – DALMADORM 
 Midazolam – DORMONID 
 Flunitrazepam – ROYPNOL 
 Lorazepam – LORAX 
 Triazolam – HALCION 
 Estazolam - NOCTAL 
Hipnóticos 
• Compostos Não-Benzodiazepínicos 
 Zolpidem (Stilnox®, Lioram®) 
 
 Zopiclona (Imovane®) 
 
 Zaleplona 
 
 Eszopiclona 
Hipnóticos 
• Compostos Não-Benzodiazepínicos 
- rapidamente absorvidos por via oral 
- metabolizados por enzimas do sistema 
 citocromo P450 (CYP3A4) 
- excretados principalmente pelos rins 
- interagem com o receptor GABAA - seletivamente 
 com as isoformas que contêm subunidades a1 
- são desprovidos de atividade anticonvulsivante 
- não causam relaxamento muscular 
- não são utilizados no tratamento da ansiedade 
Hipnóticos 
• Compostos Não-Benzodiazepínicos 
- diminuem a latência para o início do sono 
- provocam menos alterações na arquitetura do sono 
 que os BZDs 
- não prejudicam a memória ou a capacidade 
 psicomotora na manhã seguinte ao uso 
- incidência de insônia rebote é pequena 
- não há indicações que provoque dependência 
- tolerância ao efeito hipnótico é pequena 
Hipnóticos 
• Compostos Não-Benzodiazepínicos 
 Zolpidem e Zopiclona 
Efeitos adversos 
- tonturas 
- sonolência 
- dor de cabeça 
- transtornos gastrintestinais 
Hipnóticos 
• Compostos Não-Benzodiazepínicos 
Toxicidade 
- não há depressão grave da respiração ou 
 função cardiovascular 
Interação com o álcool – depressão respiratória 
Hipnóticos 
• Agonista de receptores de melatonina 
 Ramelteon 
- agonista de receptores de melatonina MT1 e MT2 - 
 núcleo supraquiasmático. Mantém ritmo circadiano 
 sono-vigília 
- diminui latência para o sono 
- não leva a dependência 
Efeitos adversos 
- tonturas, fadiga, sonolência 
HIPNÓTICOS 
• Anti-histamínicos 
- produzem sonolência e prejudicam o 
 desempenho psicomotor 
- diminuem o sono REM 
- desenvolvem tolerância 
- não induzem dependência física 
Difenidramina, Clorfenidramina, Hidroxizina