AULA 2 farmaco

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Professora Ana Flávia
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A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como microorganismos e células danificadas. 
Mecanismo de defesa, caracterizado pela reação vascular e celular. 
Está ligada ao processo de reparo.
Objetivo do farmaco: Eliminação da causa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão.
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Inflamação aguda
Inicio rápido e duração curta; 
Caracterizada pela: Exsudação de fluido de proteínas plasmáticas e a migração dos leucócitos. 
A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado e os mediadores secretados são destruídos e ou dispersos. 
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Causas da inflamação aguda:
 
Infecções e toxinas microbianas; 
 Agentes físicos e químicos;
 Necrose tissular; 
Corpos estranhos; 
Reações imunológicas (hipersensibilidade). 
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	Eventos vasculares: 
Alterações no calibre vascular;
Alterações estruturais da microcirculação;
	Eventos celulares:
Emigração e ativação dos leucócitos da microcirculação. 
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Mecanismos que aumentam a permeabilidade
Contração das células endoteliais:espaços aumentados; 
Lesão direta ou dependente de leucócitos; 
Edema esxudato: presença de liquido turvo rico em proteínas, com alta densidade
Estase: Acumulo de neutrófilos no endotélio. 
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	 	Mediadores químicos da inflamação derivados de células
podem estar pré-formados em grânulos no interior das células
ou ser sintetizados localmente no sítio da inflamação quando há um estímulo
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Dentre as células capazes de produzir e liberar diferentes mediadores químicos no local da inflamação estão:
 os macrófagos teciduais
os mastócitos, 
as células endoteliais, 
os leucócitos da corrente sanguínea em direção ao sítio da inflamação
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Na inflamação há enorme quantidade de substancias sendo liberadas 
Sendo uma dessas a prostaglandina responsável pela manutenção fisiológicas e antiflamatória 
prostaglandina molécula estruturalmente relacionada, lipossolúvel, derivadas do ácido araquidônico e de função reguladora de diversas vias metabólicas
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	Ácido Araquidônico (AA)
Ácido araquidônico, podem mediar, praticamente, cada etapa do processo inflamatório agudo. 
Sua produção é intensificada nos locais da resposta inflamatória.
 As principais células fontes de metabólitos do AA na inflamação são os leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas.
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Ácido Araquidônico (AA) substancia produzida a partir da ação da enzima Fosfolipase A2 sobre os fosfolipídeos
A fosfolipase A2 agem nos fosfolipídeos quando há destruição das células, isso ocorre durante a inflamação ou membrana integra, onde ele solta fosfolipideos e produz Ácido Araquidônico (AA) 
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Com o Ácido Araquidônico algumas enzimas agem sobre ele para produzir sustâncias, sendo uma delas a LOX.
LOX lipoxigenase responsável pela nutrição de leuconitrientes (enzima que existe só em condições de reação inflamatória 
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Agindo sobre o Acido araquidônico tambem temos as enzimas cicloxigenase : COX 1, COX 2
COX 1 fisiologica ou contitutiva, independe do processo 
Sintetiza prostaglandina presente na mucosa duodenal e plaquetas
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COX 2 ação inflamatória, presente na inflamação pois sua produção é induzida por mediadores inflamatórios 
Presente fisiologicamente nos rins , SNC, endotélio vascular
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As enzimas COX agem sobre o ácido araquidônico e produzem prostaglandina 
A enzima tromboxano sintase vai agir sobre as prostaglandina e fabricar tromboxina A2 
Essa ação vai ocorrer sobre a prostaglandina PGH2 primeira a ser formada a partir da reação dos COXS com ácidos araquidônicos
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AINES
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São uma classe de medicamentos largamente utilizada no tratamento de dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatóide e dores músculo-esqueléticas.(AINES)
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Os primeiros AINEs desenvolvidos foram os clássicos AINEs não-específicos, que inibem tanto uma como a outra isoforma da cicloxigenase ( COx1 e COX2), apesar de terem eficácia comprovada quanto ao efeito antiinflamatório a que se propõem, têm uso contínuo limitado devido a efeitos adversos gastrintestinais.
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Devido efeitos adversos gastrintestinais desenvolveu-se uma subclasse de AINEs, os inibidores específicos de COX-2, com a intenção de diminuir a inflamação com a mesma eficácia, sem provocar os efeitos gastrintestinais oriundos da inibição da COX-1. 
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Proposta dos AINES
A criação dessa subclasse de medicamentos basea-se, na idéia de que COX-1 seria uma enzima constitutiva e COX-2 uma enzima induzida em situações patológicas.
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Eicosanóides não são encontrados pré formados nos tecidos sendo produzidos de novo a partir de fosfolipídios importantes mediadores da reação inflamatória
Estrutura e biossíntese principal fonte: acido araquidônico 
o ácido araquidônico é encontrado esterificado nos fosfolípide os principais eicosanóides são as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos 
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O ácido araquidônico livre é metabolizado por diversas vias: 
pela acido graxo ciclooxigenase – COX -1 e COX - 2 
através de várias lipoxigenases
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As ciclooxigenases enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
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Mecanismo de ação
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subseqüente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas). 
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manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na + e K + (PGE 1 , PGI 2 ) indução contração uterina (PGE, PGF 2  ) produção de febre (PGE 2 ) 
hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor 
sensibilização das terminações nociceptivas periféricas 
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As prostaglandinas 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS estimulação da agregação plaquetária (TXA 2 ) inibição (PGI) relaxamento vascular (PGE 2 , PGI) 
contração (PGF, TXA) 
contração brônquica (PGF 2 , LCT, LTD, TXA) relaxamento (PGE)
proteção da mucosa gástrica (PGE 1 , PGI) </l
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Ações da prostaglandina 
Muco estomacal - alimento movimento peristálticos – acido clorídrico
Acido clorídrico usado para degradar alimento, através da digestão, pode levar a ulcera gástrica péptica 
Para evitar que isso ocorra a parede estomacal vai estar cheia de muco citoprotetor que protegem as células de sofrer danos pelo acido clorídrico
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Ações da prostaglandina 
Esse muco vai ser produzido em resposta a diversas prostaglandinas fabricadas no local pela COX1 em especial a PGE2 e PGI2 também chamada prostaciclina
Na PGE2 estimula menor produção acido clorídrico 
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Ações da prostaglandina 
Coagulação
Troboxano A2 (TXA2) potente indutor no processo de coagulação 
Agira sempre que um coagulo seja nescessario
Para que o sangue todo não coagule precisamos de substancias que paraem esse processo e a PGI2 vai ser capaz de fazer isso
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Ações da prostaglandina 
Para tudo funcionar bem precisamos de uma quantidade equilibrada de tromboxano A2 e prostaciclina PGI, para que o processo naõ seja prejudicado
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Ações da prostaglandina 
Rins
Noas rins a prostaglandina é m,uito importante, principalmente em pessoas com acometimentos renais 
Pessoas idosas independente dos rins saudaveis ou nçao, este perde sua capiciade com passar do tempo 
Com isso há o aumento da producção de prostaglandina na arteríola aferente renal, o que causa vasodilatação e uma manutenção da Taxa de Filtração Glomerular TFG
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Ações da prostaglandina 
De forma que os rins seja minimamnete acometido e possam funcionar o mais proximo do normal
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Ações da prostaglandina
Também temos a PGF2 alfa responsável pela contração uterina 
Vasodilatação
Vasoconstrição 
Broncodilatação
Broncostrição
Inibição da lipólise (via do acido graxo)
Contração do trato gastro intestinal TGI
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Ações da prostaglandinana Inflamação
Capacidade de produzir febre e dor
Febre ocorre pela PGE2 no hipotálamo
PGE2 atravessa a barreira hematoencefalica e age diretamente no hipotálamo
Hipotálamo termostato corporal
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	Ações da prostaglandina na Inflamação
Na dor o PGE2 e a PGI2 irritam as fibras locais provocando dor, e permanece por um tempo por causa da irritação produzidas pelas prostaglandinas 
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Ações da prostaglandina na Inflamação
A dor apresenta 5 sinais cardeais da inflamação, destacando os papeis que a prostaglandina vai ter nesse processo.
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SALICILATOS / aspirina DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS / dipirona DERIVADOS PARAMINOFENOL / paracetamol DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO / diclofenaco DERIVADOS DO INDOL / indometacina DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO / ibuprofeno DERIVADOS DO OXICAN / piroxican FENAMATOS / ponstan DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO / etodolaco DERIVADOS DA BUTANONA / nabumetona DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO / flurpitina DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA / nimesulida CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIINFLAMATÓRIOS 
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<ul><li>PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS </li></ul><ul><li>diarréia e hemorragia gastrointestinal </li></ul><ul><li>dispepsia e úlcera péptica </li></ul><ul><li>disfunção e falências renal inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento </li></ul><ul><li>alteração dos testes de função renal e interação com outras drogas </li></ul> 
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Benefícios dos seletivos COX2 <ul><li>Inibidores seletivos da COX-2 não têm efeito sobre função plaquetária uma vez que esta está sobre controle da enzima COX - 1. </li></ul><ul><li>Em estudos o celecoxib foi comparado com outros AINEs (naproxeno, ibuprofeno e diclofenaco), mostrando-se praticamente não-atuante sobre a tromboxana produzida pela COX 1. </li></ul><ul><li>Outro ponto de destaque dos inibidores seletivos de COX-2 é a baixa incidência de úlceras gastrintestinais. </li></ul> 
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Malefícios dos seletivos da Cox -2 <ul><li>Alteraç õ es cardiovasculares e AVCs : (pequenas mas relevantes para pacientes suscept í veis) </li></ul><ul><li>expressão elevada de COX-2 em artérias ateroscleróticas </li></ul><ul><li>inibidores específicos da COX-2 suprimem a produção de PGI2 pelas células endoteliais (aç ã o vasodilatadora) </li></ul> 
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<ul><li>Trato gastrointestinal : </li></ul><ul><li>os inibidores seletivos da COX-2 não </li></ul><ul><li>parecem causar o dano gástrico, mas </li></ul><ul><li>retardam o processo de cicatrização de </li></ul><ul><li>Ú lceras. </li></ul><ul><li>Gravidez: cautela no uso de inibidores COX-2 (efeitos similares aos inibidores n ã o seletivos da COX) </li></ul> 
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	Corticosteróides
	ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
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Glândulas adrenais
A Adrenal é responsável por sintetizar hormônios importantes no processo metabólico, como a aldosterona e o cortisol, 
Córtex adrenal
Essencial para a sobrevida
regulação metabólica e hidroeletrolítica
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Glândulas adrenais
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Glândulas adrenais
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Os Corticosteróides endógenos incluem: 
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II. GLICOCORTICÓIDES
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1.Síntese e liberação: 
ACTH (horm. Adrenocorticotrópico)
CRF (hormônio liberador de corticotropina)
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2. Níveis plasmáticos dos glicocorticóides:
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3. Biossíntese dos glicocorticóides: 
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4. Farmacocinética:
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5. Ações fisiológicas e farmacológicas:
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 Efeitos antiinflamatórios e imunossupressores:
 
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Glicocorticóides:
Ações mineralocorticóides
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6. Mecanismo de ação:
glicocorticóides
citoplasma
núcleo
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7. Usos clínicos:
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8. Efeitos indesejáveis:
 Supressão da resposta à infecção;
 Supressão da síntese corticosteróides;
 Em crianças: inibição do crescimento;
 Outros efeitos: Euforia e depressão; osteoporose
 Hiperglicemia 
 Edema
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9. Inibidores dos glicocorticóides:
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III. MINERALOCORTICÓIDES
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Controle da síntese e liberação de aldosterona
Sistema renina-angiotensina
+
adrenal
Composição eletrolítica (plasma)
potássio
sódio
+
Hipófise anterior
Hipotálamo
CRF
ACTH
Aldosterona
córtex
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Mecanismo de ação dos mineralocorticóides
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Uso clínico:
Efeitos indesejados: edema, hipertensão
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asasasdadaddd
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