Farmacodinâmica - aula 2 - Fármaco

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Medicina – Farmacologia – Thays Lopes 
 
Farmacodinâmica 
É o estudo do que a DROGA faz com o CORPO. 
CONCEITOS 
 A farmacodinâmica refere-se aos efeitos de um 
fármaco no organismo; 
 Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua 
interação com os componentes macromoleculares do 
organismo; 
 Essas interações alteram a função do componente 
envolvido e iniciam as alterações bioquímicas e 
fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco; 
 Em farmacologia, para além do ligante, é o receptor 
que deve ser analisado, pois é ele que dita a resposta; 
 “O fármaco não cria efeitos, ele modula a resposta”; 
 Receptor ou alvo farmacológico refere-se à 
macromolécula com o qual o fármaco interage para 
produzir uma resposta celular; 
 Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a 
magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez 
de produzir reações que antes não ocorriam; 
 Os receptores dos fármacos geralmente se localizam 
na superfície da célula, mas também podem estar 
localizados nos compartimentos intracelulares 
específicos (ex.: núcleo); 
 Muitos fármacos também interagem com aceptores 
(ex.: albumina sérica) existentes no organismo; 
 Os aceptores são componentes que não causam 
diretamente qualquer alteração na resposta 
bioquímica ou fisiológica; 
 Entretanto, a interação dos fármacos com os aceptores 
como a albumina sérica pode alterar a farmacocinética 
das suas (dos fármacos) ações; 
RECEPTORES FISIOLÓGICOS: 
→ Um grupo importante de receptores farmacológicos 
são as proteínas, que normalmente atuam como 
receptores se ligando aos reguladores endógenos; 
→ Muitos fármacos atuam nesses receptores fisiológicos 
e são particularmente seletivos porque os receptores 
evoluíram de forma a reconhecer e responder com 
grande seletividade às moléculas sinalizadoras 
especificas; 
→ Agonistas – são os fármacos que se ligam aos 
receptores fisiológicos e simulam efeitos reguladores 
dos compostos sinalizadores endógenos, ou seja, é 
todo composto que gera atividade (mudança no 
receptor) e em sequência uma resposta; 
Obs.: se um fármaco se ligar ao mesmo sítio de 
reconhecimento que o agonista endógeno (sítio 
primário ou ortostérico) é um agonista primário; 
→ Antagonistas – são os fármacos que bloqueiam ou 
reduzem a ação de um agonista, ou seja, é todo 
composto que não gera atividade, mas gera uma 
resposta; 
→ Na maioria dos casos, o antagonismo resulta da 
competição com um agonista pelo mesmo sitio de 
ligação (ou por um sitio sobreposto) do receptor 
(interação sintópica), mas também pode ocorrer por 
interação com outros sítios do receptor (antagonista 
alostérico), por combinação com o agonista 
(antagonismo químico), ou por antagonismo funcional 
com inibição indireta dos efeitos celulares ou 
fisiológicos do agonista; 
TIPOS DE AGONISTAS: 
→ Agonista total (L → RA): a resposta que gera é 
completamente ativadora, pois se liga somente a 
um receptor; 
→ Agonista parcial (RI  L RA): um único ligante se 
liga em um receptor estimulatório e no receptor 
inibitório da atividade, entretanto tem mais 
afinidade com o estimulatório; 
→ Composto neutro (RI = L = RA): quando o ligante se 
liga aos dois receptores igualmente, não obtendo 
resposta; 
→ Agonismo inverso: o ligante se liga totalmente ao 
receptor inibitório, fazendo com que haja uma 
resposta inversa do que esperaria; 
→ Agonismo alostérico: se liga em outro sítio, muda a 
configuração e potencializa a ligação do agonista; 
 
Obs.: é importante salientar que os agonistas parciais e 
os agonistas inversos que interagem sintopicamente 
com um agonista pleno (total) comportam-se como 
antagonistas competitivos; 
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TIPOS DE ANTAGONISTAS: 
→ Competitivo reversível: o ligante de maior 
quantidade consegue se ligar ao receptor no qual 
está sendo competido pelo agonista e pelo 
antagonista; 
→ Irreversível: independente da quantidade o ligante 
não consegue se ligar ao receptor; 
→ Alostérico: bloqueia a resposta de forma não 
competitiva; 
ESPECIFICIDADE DO FÁRMACO: 
→ A força da interação reversível entre um fármaco e 
seu receptor, que pode ser medida por sua 
constante de dissociação, é definida como afinidade 
de um pelo outro; 
→ A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua 
atividade intrínseca são determinadas pela 
estrutura química da substância, que contribui para 
sua especificidade farmacológica; 
→ Um fármaco que interage com apenas um tipo de 
receptor expresso em apenas algumas células 
diferenciadas é altamente específico; 
→ Se o receptor for expresso ubiquamente por 
diferentes células distribuídas por todo o 
organismo, os fármacos que atuam neste receptor 
amplamente expressam produzem efeitos 
generalizados e poderiam causar efeitos adversos 
ou tóxicos potencialmente graves, se o receptor 
desempenhasse funções importantes em vários 
tecidos; 
→ Fármacos como: digoxina, antineoplásicos, 
lidocaína, imunossupressores e os diuréticos, 
produzem efeitos por uma ação bem distinta, mas 
geram efeitos no corpo inteiro; 
→ Muitos fármacos importantes na prática clínica 
apresentam especificidade ampla porque eles 
conseguem interagir com vários receptores em 
diversos tecidos; 
→ Essa especificidade ampla poderia aumentar a 
utilidade clínica de um fármaco, mas também 
contribui para a ocorrência de vários efeitos 
adversos atribuídos às interações difusas; 
→ Um exemplo de fármaco que interage com vários 
receptores é a amiodarona, usada para tratar 
arritmias cardíacas – no músculo cardíaco, a 
amiodarona inibe os canais de Na+, Ca+ e K+ e inibe 
não competitivamente os receptores 
betadrenérgicos; 
→ Todas essas interações entre o fármaco e seus 
receptores podem contribuir para sua eficácia 
terapêutica e sua utilização ampla para tratar 
diversos tipos de arritmias; 
→ Em todas as situações, deve-se lembrar que 
determinado fármaco tem vários mecanismos de 
ação, que dependem de muitos fatores como 
especificidade dos receptores, expressão tecidual 
do(s) receptor(es) especifico(s), acesso do fármaco 
aos tecidos-alvo, concentração do fármaco nos 
diferentes tecidos, Farmacogenética e interações 
com outros compostos terapêuticos; 
→ As propriedades farmacológicas de muitos fármacos 
diferem, dependendo se o fármaco é utilizado por 
períodos curtos ou longos; 
→ Em alguns casos, a administração prolongada de um 
fármaco produz hiporregulação ou dessensibilização 
dos receptores e isto pode exigir ajustes na dose 
para manter a eficácia do tratamento; 
→ A administração prolongada de alguns fármacos, 
como por exemplo os nitrovasodilatadores, pode 
resultar no desenvolvimento rápido de tolerância 
completa, um processo conhecido como taquifilaxia; 
→ A resistência farmacológica também pode ocorrer 
em consequência dos mecanismos farmacocinéticos 
(ex.: o fármaco é metabolizado mais rapidamente 
quando há exposição crônica), de desenvolvimento 
de mecanismos que impedem que o fármaco 
alcance seu receptor, ou da expansão clonal das 
células neoplásicas que possuem mutações dos 
receptores dos fármacos e conferem resistência 
farmacológica; 
→ Os agentes anti-infecciosos como antibióticos, os 
antivirais e os fármacos usados para tratar infecções 
parasitárias têm como alvos receptores ou 
processos celulares fundamentais à proliferação ou 
à sobrevivência do agente infeccioso, mas que não 
são essenciais ou não existem no organismo do 
receptor; 
→ A resistência aos antibióticos, aos antivirais e aos 
outros fármacos pode ser causada por vários 
mecanismos, inclusive mutação do receptor-alvo, 
ampliação da expressão das enzimas que 
decompõem ou aumentam a expulsão do fármaco 
pelo agente infecciosos e desenvolvimento e 
reações bioquímicas alternativas, que evitam os 
efeitos dos fármacos no agente infeccioso; 
ASPECTOS QUANTITATIVOS DAS INTERAÇÕES 
DOS FÁRMACOSCOM SEUS RECEPTORES: 
→ A teoria de ocupação dos receptores pressupõe que 
a resposta seja gerada por um receptor ocupado 
por um fármaco e este conceito é a base da lei de 
ação das massas 
→ A moeda corrente básica da farmacologia do 
receptor é a curva de dose-resposta (ou 
concentração-resposta), que representa o efeito 
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observado de um fármaco em função da sua 
concentração no compartimento receptor; 
→ Alguns fármacos estimulam as respostas em doses 
baixas e inibem as respostas em doses altas; 
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA: 
→ Em geral, a interação entre o fármaco e seus 
receptores caracteriza-se por: 
1. Ligação do fármaco ao receptor; 
2. Geração da resposta em um sistema 
biológico; 
→ A capacidade de um fármaco ativar um receptor e 
gerar uma resposta celular depende de sua eficácia; 
→ A eficácia era entendida como uma constante de 
proporcionalidade que quantificava a extensão da 
alteração funcional produzida por um sistema de 
resposta mediada por receptores depois da ligação 
de um fármaco; 
→ Desse modo, um fármaco com grande afinidade 
pode ser um agonista total e, em determinada 
concentração, produzir uma resposta completa; 
→ Outro fármaco com menos eficácia no mesmo 
receptor pode não produzir uma resposta total em 
qualquer dose; 
→ Quando é possível descrever a eficácia relativa dos 
fármacos em determinado receptor, o composto 
com eficácia intrínseca baixa é um agonista parcial; 
→ O fármaco que se liga ao receptor e demonstra 
eficácia nula é um antagonista; 
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO: 
→ Quando a potência relativa de dois agonistas com a 
mesma eficácia é medida no mesmo sistema 
biológico e as respostas sinalizadoras subsequentes 
são iguais com os dois fármacos, sua comparação 
fornece uma medida relativa da afinidade e da 
eficácia dos dois agonistas; 
 
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO: 
→ Os padrões característicos de antagonismo estão 
associados a determinados mecanismos de bloqueio 
dos receptores; 
→ Um deles é o antagonismo competitivo direto, por 
meio do qual um fármaco com afinidade por seu 
receptor, mas sem eficácia intrínseca, compete com 
o agonista pelo sítio de ligação primário do 
receptor; 
→ O padrão característico desse antagonismo é a 
produção concentração-dependente de um desvio 
proporcional à direita da curva de dose-resposta do 
agonista, sem qualquer alteração da resposta 
máxima; FIGURA A 
 
→ A magnitude do desvio da curva à direita depende 
da concentração do antagonista e da sua afinidade 
pelo receptor; 
→ Do mesmo modo, um agonista parcial pode 
competir com outro agonista “total” por sua ligação 
ao receptor; 
→ Contudo, a elevação das concentrações de um 
agonista parcial inibe a resposta a um nível finito, 
que é típico da eficácia intrínseca do fármaco; 
→ O antagonista competitivo reduz a resposta à zero; 
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→ Por essa razão, os agonistas parciais podem ser 
usados terapeuticamente para “atenuar” uma 
resposta por inibição da estimulação excessiva dos 
receptores, sem suprimir por completo sua 
estimulação; 
→ Um antagonista pode dissociar-se tão lentamente 
do seu receptor que sua ação seja extremamente 
prolongada; 
→ Em presença de um antagonista com dissociação 
lenta, a resposta máxima ao agonista é deprimida 
com algumas concentrações do antagonista; FIGURA 
B 
→ Na prática, isso é conhecido como antagonismo não 
competitivo, embora o mecanismo de ação 
molecular realmente não possa ser inferido com 
certeza, tendo como base o efeito; 
 
→ Um antagonista também pode interagir 
irreversivelmente (covalentemente) com um 
receptor, como ocorre com o antagonista α-
adrenérgico fenoxibenzamina e o inibidor da 
acetilcolinesterase DFP, produzindo efeitos 
relativamente irreversíveis; 
→ Um antagonista irreversível que compete pelo 
mesmo sítio de ligação que o agonista pode 
produzir o padrão de antagonismo não competitivo; 
FIGURA B 
→ O antagonismo não competitivo também pode ser 
produzido por outro tipo de fármaco conhecido 
como antagonista alostérico ou alotópico; 
→ Esse tipo de fármaco produz seu efeito ligando-se a 
um sítio do receptor diferente do que é usado pelo 
agonista primário e, deste modo, altera a afinidade 
do receptor por seu agonista; 
→ No caso de um antagonista alostérico, a afinidade 
do receptor por seu agonista é reduzida pelo 
antagonista; FIGURA C 
→ Já o fármaco que se liga a um sítio alostérico pode 
potencializar os efeitos dos agonistas primários – 
este fármaco poderia ser descrito como agonista ou 
coagonista alostérico; FIGURA D 
 
Variabilidade farmacodinâmica: farmacodinâmicas 
individual e populacional 
→ Os indivíduos variam quanto à magnitude de suas 
respostas à mesma concentração de um único 
fármaco ou de compostos semelhantes e 
determinado individuo nem sempre pode responder 
da mesma forma à mesma concentração do 
fármaco; 
→ A reatividade ao fármaco pode alterar-se em 
consequência de doenças, ou porque este composto 
já foi administrado antes; 
→ Os receptores são dinâmicos e sua concentração e 
sua função podem ser reguladas para cima ou para 
baixo por fatores endógenos e exógenos; 
→ A variabilidade da resposta farmacodinâmica da 
população pode ser analisada construindo-se uma 
curva quântica de concentração-efeito (FIGURA 3-
5A); 
→ A dose do fármaco necessária para produzir 
determinado efeito em 50% da população é a dose 
eficaz mediana (ED50); 
→ A dose letal mediana (LD50) é determinada nos 
animais de laboratório (FIGURA 3-5B); 
→ A razão LD50/ED50 é um indicador do índice 
terapêutico, que descreve a seletividade com que o 
fármaco produz efeitos desejáveis versus 
indesejáveis; 
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→ Um termo semelhante – janela terapêutica – refere-
se à faixa de concentrações no estado de equilíbrio 
do fármaco que produzem eficácia terapêutica com 
efeitos tóxicos mínimos (FIGURA 3-6); 
→ Nenhum fármaco produz um único efeito e o índice 
terapêutico de determinado composto varia, 
dependendo do efeito que esteja sendo avaliada; 
→ A janela terapêutica populacional expressa uma 
faixa de concentrações, com as quais a 
probabilidade de eficácia é alta e a probabilidade de 
toxicidade é baixa (FIGURA 3-6); 
 
→ Muitos fatores podem afetar a eficácia e a 
segurança terapêuticas de um fármaco em 
determinado paciente; 
→ Esses mesmos fatores são responsáveis pela 
variabilidade interindividual das dosas necessárias 
para obter efeito terapêutico máximo com efeitos 
adversos mínimos; 
 
→ O sucesso e a segurança terapêuticas resultam da 
integração das evidências de segurança e eficácia 
aos conhecimentos dos fatores individuais que 
determinam a resposta em determinado paciente; 
→ Os determinantes farmacocinéticos da variação 
interindividual da resposta aos fármacos incluem 
alterações causadas por doenças, falência 
circulatória, alteração da ligação dos fármacos às 
proteínas plasmáticas, redução da absorção GI e 
interações farmacocinéticas dos fármacos;