RESUMO DE FARMACOLOGIA

Prévia do material em texto

RESUMO DE FARMACOLOGIA
O que é Farmacologia?
	É a ciência responsável pelos mecanismos de ação, pelos usos e efeitos adversos de fármacos, ou seja, que estuda as substancias biologicamente ativas e que afetam os sistemas vitais.
Qual a diferença ente medicamento e fármaco?
	Fármaco é o principio ativo e medicamento é a formulação contendo um ou mais princípios ativos, além dos excipientes. Pela ANVISA medicamento é o produto farmacêutico tecnicamente obtido com a finalidade profilática e paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco e associação com adjuvantes farmacotécnicos.
Como acontece a pesquisa em Farmacologia?
	Através da pesquisa pré-clínica e clínica, onde a pesquisa pré-clínica testa e produz novos compostos, apresentando profunda correlação entre química medicinal e farmacologia.
	Há os ensaios dirigidos para o alvo, onde a partir do conhecimento do receptor se desenha o fármaco, e os ensaios fenotípicos, nos quais se acontecer o efeito desejado há a produção do fármaco, sem conhecimento do mecanismo a priori. Fármacos first class são descobertas inovadoras, sem saber exatamente qual é o alvo, geralmente são encontrados via screening fenotípico.
	Acontece da seguinte forma os ensaios dirigidos para o alvo:
Identificação do alvo (bloqueio de determinado receptor, por exemplo) validação do alvo (verifica se o bloqueio do receptor causa melhora efetiva) seleção das moléculas que se ligam ao alvo implicações da substancia (observar se é efetiva no bloqueio do receptor) formação do composto protótipo (verifica se apresenta efeito desejado no modelo animal) ensaios clínicos com avaliação da eficácia, segurança e farmacocinética.
Terapia Gênica
	Doença genética mapeamento dos cromossomos identificação dos genes 
		Terapia Diagnóstico
 Compreensão mecanismos fisiológicos
 Identificação de novos alvos farmacológicos
	Um exemplo é o teste do pezinho, que utiliza a terapia gênica com fins de diagnóstico de doenças como hipertireoidismo congênito, fenilcetonúria, etc. Como exemplo de aplicação na terapia temos é o tratamento de hipercolesterolemia familiar homozigótica através de oligonucleotídeo antisense.
	A diferença entre biofármaco e fármaco consiste no fato de que o biofármaco é uma molécula de origem biológica, geralmente muito complexa para ser produzida laboratorialmente por síntese orgânica, mas que podem ser produzidos por engenharia genética, como a insulina recombinante humana.
FARMACOCINÉTICA
A etapa que antecede a absorção, a de desintegração e dissolução do fármaco é chamada de etapa biofarmacêutica, que apresenta os critérios inerentes ao medicamento em si. A dissolução do fármaco influencia na farmacocinética.
Já a etapa farmacológica, consiste na farmacocinética abordando absorção, distribuição, metabolização e eliminação, enquanto que a etapa farmacodinâmica aborda a interação fármaco – receptor, avaliando a ação do fármaco no organismo, como alterações de funções que levam ao efeito terapêutico ou ao adverso.
Intensidade é diferente de duração do efeito, pois a primeira depende da via de administração, da dose, dentre outros fatores.
	
Solução aquosa ou comprimido (mesma dose), qual é absorvido mais rápido?
	A solução aquosa do fármaco evita a fase de dissolução, que acontece com o comprimido, e com isso temos uma maior concentração plasmática em menor tempo.
Comprimido desintegração redução a partículas menores maior superfície de contato maior dissolução fármaco dissolvido absorção. Estas são etapas que não estão presentes na solução aquosa do fármaco.
ABSORÇÃO
	É o processo pelo qual o fármaco é transportado de seu sítio de administração até a circulação sistêmica. A via orla seria a via de administração ideal, devido à facilidade de autoadministração e de adesão ao tratamento, uma vez que é uma forma indolor de administração.
	A absorção por via oral depende da desintegração, da dissolução, e do transporte até a circulação sanguínea. O transporte transepitelial será o responsável pelo transporte de membrana, através da difusão passiva. A difusão passiva é regida pela Lei de Fick: m/t = PK. A. (Ce –Ci), onde PK é o coeficiente de partição, A é a área de contato, a qual se for maior, maior será a velocidade global, e Ce – Ci é o gradiente de concentração não ionizada.
O coeficiente de partição é o quociente da concentração da fase orgânica pela concentração da fase aquosa.
O pH do meio em que o fármaco está presente influencia no grau de ionização do fármaco. Considerando pH = pka + log [A-]/ [HA], um fármaco de pka = 4,4 quando estiver presente no suco gástrico não irá liberar facilmente seu H+, com isso há a prevalência da forma não ionizada do fármaco, fazendo que o mesmo atravesse facilmente a membrana a fim de ser absorvido. No entanto, este mesmo fármaco, em pH de neutro a básico libera facilmente seu H+, tendo a prevalência das formar ionizadas, dificilmente atravessarão as membranas a fim de ser absorvido.
	O transporte transepitelial no intestino apresenta, além da barreira física (membrana) apresenta barreiras químicas, como enzimas da borda estriada e extracelulares além de sistemas de efluxo. Estas enzimas podem metabolizar o fármaco (efeito de primeira passagem), fazendo com que uma concentração do fármaco menor chegue à circulação sistêmica junto de seu metabólito. Já os sistemas de efluxo (como a glicoproteína p) impedem a entrada do fármaco, onde com afinidade pelo transportador, este expulsa o fármaco da célula. A glicoproteína p está presente na barreira Hematoencefálica e em tumores que apresentam resistência a múltiplas drogas.
	Usando como exemplo o ác. acetilsalicílico, que apresenta maior absorção no intestino, apesar que neste ponto a maior parte do fármaco estar em sua forma ionizada, em contraste com o estômago onde se encontra majoritariamente na forma não ionizada. Essa estranheza acontece pelo fato da área superficial do intestino ser muito maior, o que promove uma maior absorção, a qual está relacionada com o fato de que conforme as poucas formas não ionizadas presentes no intestino vão sendo absorvidas, o equilíbrio é deslocado a fim de que mais formas não ionizadas do fármaco sejam formadas, promovendo maior absorção. Outra questão que favorece a absorção no intestino é sua motilidade mais lenta em relação à do estômago.
	É preferível, em termos de velocidade do efeito, administrar um comprimido com 250 mL de água, o que acelera o esvaziamento gástrico e mais rapidamente o comprimido chegará ao intestino e consequentemente mais rápida será a absorção. A metaclopramida, princípio ativo do Plasil, acelera o esvaziamento gástrico, enquanto que propantelina relaxa os esfíncters e retarda o esvaziamento gástrico,
Esvaziamento gástrico:
	Estímulo
	Inibição
	Distenção estômago, presença de proteínas.
	Distenção duodeno, presença de gorduras.
	Angústia, depressão
	Dor 
	Álcool, cafeína, metaclopramida.
	Propantelina
	É preferível se administrar um comprimido em jejum, pois a presença de comida (dependendo da comida) retarda o esvaziamento gástrico, a fim de que permaneça mais tempo no estômago para ser digerida. No período pós – prandial há redução do esvaziamento gástrico e aumento do pH, da permeabilidade, do fluxo linfático e da concentração de bile. Classicamente, a biodisponibilidade é menor para fármacos com alto coeficiente de partição lipídio/ água. Em alguns casos a absorção pode ser aumentada em função do maior tempo de permanência no estômago, devido à redução do esvaziamento gástrico no período pós – prandial, isso também ajuda na absorção de fármacos pouco hidrossolúveis, onde uma refeição contendo gorduras pode ajudar no aumento da biodisponibilidade desse fármaco.
Fatores que afetam a absorção de fármacos:Fatores físicos
	Fatores fisiológicos
	Administração por via oral
	Área superficial de contato
	Hidrofobicidade 
	Motilidade TGI
	Pka
	pH
	Estabilidade química
	Esvaziamento gástrico
	Solubilidade
	Ação de enzimas
	Tamanho da partícula
	Permeabilidade de membrana
	Área superficial polar
	Interação com a comida e com doenças
	Presença de pontes de hidrogênio
	Fluxo de água e sanguíneo
	
	Interações medicamentosas
	
	Efeito de primeira passagem 
Efeito de primeira passagem
	Consiste na passagem do fármaco pelo TGI e pelo fígado, realizando uma eliminação pré – sistêmica. No TGI é realizada pelas células da mucosa intestinal. Antes de chegar o fígado, o fármaco passa pelas veias intrínsecas e pela veia porta, e uma vez no fígado sofre metabolização. Outros exemplos de lugares que executam, mais raramente, o efeito de primeira passagem é a secreção biliar e a microbiota intestinal.
	O efeito de primeira passagem deve ser levado em conta quando se avalia a biodisponibilidade do fármaco. Tendo como exemplo e Felodipina (inibidor de canais de Ca+2):
Administração oral estômago intestino 100% do fármaco metabolização pelo CYP3A4 da mucosa intestina 30% do fármaco na circulação entérica veia porta metabolização fígado pelo CYP3A4 15% do fármaco na circulação sistêmica.
Solubilidade e permeabilidade
	Os fármacos devem ser hidrossolúveis e lipofílicos, uma vez que a primeira característica permite o transporte pelo sangue e a segunda o transporte através das membranas. Essas duas características devem estar em equilíbrio. 
Tendo o Indinavir como exemplo, é um fármaco pequeno e com pequena hidrossolubilidade, com algumas modificações levando a formação do Sulfato de Indinavir, temos o aumento da hidrossolubilidade, a qual, geralmente é promovida pela formação de sais.
Quanto maior a lipofilicidade, maior a permeabilidade, no entanto fármacos muito lipofílicos sofrem mais facilmente metabolização de primeira passagem. 
Tendo como exemplo o Tioconazole, que é um fármaco pequeno e de alta lipofilicidade, logo com grande efeito de primeira passagem, modificações que promoveram a formação do Fluconazole possibilitaram a redução da lipofilicidade e do efeito de primeira passagem.
Vias de administração
Sublingual: evita efeito de primeira passagem e apresenta rápida absorção, pois a mucosa sublingual é muito vascularizada.
Via retal: evita parcialmente o efeito de primeira passagem, administração na forma de supositórios, o que facilita a adesão para crianças. Pode ter efeito local ou sistêmico, no efeito sistêmico evita-se irritação gástrica.
Via parenteral: evita a passagem pelas barreiras do TGI, evitando o efeito de primeira passagem, além de permitir controle da velocidade de liberação. Pode ser usado:
Nas mucosas: pode ter uso tópico ou sistêmico.
Na pele: pode ser tópico, como para antiinflamatórios, ou sistêmico usando adesivos transdérmicos.
Por inalação: pode ter uso tópico local, como broncodilatadores, ou sistêmico como na insulina inalável.
Intravenosa: sem efeito de primeira passagem, sem absorção, o fármaco entra diretamente na circulação sistêmica.
	Via de adm.
	Absorção 
	Vantagens
	Desvantagens
	Oral
	Variável 
	Fácil adesão e economia
	Depende da cooperação do paciente, pode causar vômitos ou irritações.
	Intravenosa
	Rara 
	Usada em emergências, com dose única de alto volume.
	Aplicação por profissionais atravessa as barreiras da pele podendo causar infecção e irritação
	Subcutânea
	Imediata à lenta
	Evita efeito de primeira passagem 
	Pode causar dor e/ou necrose tecidual
	Intramuscular
	Imediata à lenta
	Evita efeito de primeira passagem
	Pode causar dor e/ou necrose tecidual
As vias subcutânea e intramuscular podem ser usadas para liberação prolongada, podendo ser utilizada para hormônios, porém algumas substancias podem precipitar e formar cristais.
Sistemas de liberação de fármacos
	Vários excipientes aumentam a permeabilidade de membrana, com ácidos graxos, sais biliares, surfactantes, saliciato de sódio (usado em microemulsões). Porém os excipientes também podem modificar as tight junctions, favorecendo a passagem paracelular dos fármacos.
	Os sistemas de liberação de fármacos podem apresentar formas farmacêuticas de liberação imediata como presente nas drágeas e comprimidos comuns, ou de liberação prolongada, onde se reduz, em pelo menos a metade, a frequência de administração, o que aumenta significativamente a adesão ao tratamento. 
Vantagens dos sistemas de liberação prolongada:
Menor frequência de administração;
Aumento de adesão e conveniência devido a menor frequência de administração;
Aumento da eficácia;
A concentração plasmática é mais estável, uma vez que não há picos de concentração e sim um platô, devido à liberação controlada;
Redução dos efeitos adversos.
Como desvantagens, temos:
Maior custo, uma vez que é uma formulação mais sofisticada;
Dificulta o desenvolvimento de genéricos;
Latência no início da terapia, mas não é muito relevante, pois, geralmente, são usados para tratamentos crônicos;
A sua absorção pode ser alterada por distúrbios no TGI, requerendo testes de biodisponibilidade no jejum e no período pós-prandial;
Podem acontecer reações adversas aos excipientes.
O controle da liberação deve ser bem feito, pois os medicamentos de liberação prolongada apresentam doses maiores que as dos comprimidos convencionais.
	Os processos de liberação controlada são:
Difusão: o medicamento apresenta várias camadas e ao entrar em contato com a água o fármaco passa pelos canais e é liberado.
Bioerosão: as camadas do medicamento são erodidas e o fármaco vai sendo liberado.
Pressão ósmótica
Na liberação retardada, a liberação do fármaco é atrasada, a fim de evitar sua liberação no estômago, evitando danos ao fármaco e a mucosa gástrica.
Nos sistemas vetorizados há formas de liberação programada para acontecer em determinado tecido ou célula alvo, como acontece quando se emprega nanocápsulas poliméricas e lipossomas. Os vetores impedem a absorção do fármaco e o mecanismo de primeira passagem.
DISTRIBUIÇÃO
	É o processo pelo qual um fármaco é transportado da circulação sanguínea até os tecidos alvos. A maioria dos fármacos tem sua ação além da circulação sanguínea, exceto os anticoagulantes. Ocorre a nível de capilares.
Fatores que determinam a distribuição:
Fatores inerentes à hemodinâmica
Fatores inerentes as propriedade do fármaco e dos capilares.
Os órgãos são classificados segundo o fluxo sanguíneo que recebem:
	Perfusão rápida
	Rins 1,3 L/min
	Coração 0,7L/mim
	Cérebro 0,8L/mim
	Fígado 0,27L/min 
	Perfusão moderada
	Pele 0,27L/min
	Músculo em repouso 0,8L/min
	
	
	Perfusão lenta
	Adiposo 0,1L/min
	Conjuntivo 0,05L/min
	
	
Os fármacos que atuam nos órgãos de perfusão rápida não possuem problemas para chegar até eles, no entanto, os de perfusão lenta os fármacos tem dificuldade para chegar, e podem ficar retidos nesses órgãos.
Permeabilidade capilar
	Os capilares comuns são uma barreira mais fácil de ser atravessada pelos fármacos do que a mucosa intestinal. Há capilares com mácula (espaços) presentes no TGI, no fígado e no coração, onde os fármacos atravessam com facilidade. Os capilares fenestrados são bem mais permeáveis, passando uma diversa gama de substancias, como os presentes nos rins, o que é interessante para a filtração renal. No entanto, há capilares bem pouco permeáveis como os oclusivos como os que estão presentes na Barreira Hematoencefálica. O tipo de capilar presente nos tecidos está relacionado com a sua demanda de perfusão.
	Os capilares oclusivos apresentam junções oclusivas intercelulares, desenvolvendo pouca endocitose. Na Barreira Hematoencefálica, além de capilares oclusivos, há sistemas de efluxo como a glicoproteína p (codificada pelo gene MRD1), pouco transporte ativo e difusão passiva limitada, além de projeções de astrócitos. A Barreira é importante para proteger o encéfalo, porém dificultaa passagem de muitos fármacos que atuam no sistema nervoso. Fármacos com maior coeficiente de partição lipídio/água atravessam a Barreira Hematoencefálica com maior velocidade, porém a presença de transportadores (como LAT1 E LDOPA) pode permitir o transporte em alta velocidade de fármacos com baixo coeficiente de partição. No entanto, fármacos com alto coeficiente de partição podem sofrer efluxo, pela ação de MRD1, como a fentoína, de MRP2 como a loperamida.
Ligação às proteínas plasmáticas
	A concentração livre do fármaco é que permite que este atravesse os capilares. A distribuição total do fármaco compreende a distribuição do fármaco ligado a proteínas plasmáticas e o fármaco livre, enquanto que distribuição livre envolve apenas o fármaco livre.
	Os fármacos se ligam às proteínas plasmáticas executando um equilíbrio. No entanto, o complexo fármaco – proteína plasmática (F –PP) não consegue atravessar o espaço intercelular do endotélio, com isso o fármaco fica circulando por mais tempo no sangue, reduzindo a distribuição, metabolização hepática e eliminação renal, com isso há diminuição da potência do fármaco, pois deve-se administrar doses maiores a fim de que mais fármacos fiquem livres.
	A hipoalbuminemia afeta a ligação F-PP, aumentando a fração livre. A ligação F-PP também é afetada por interações medicamentosas, uma vez que há competição pela ligação às proteínas plasmáticas.
	
Sequestro pelos tecidos
Adiposo: é um tecido mal irrigado, substancias lipofílicas podem se armazenar. Hormônios e pesticidas são exemplos de substancias que podem se acumular no tecido adiposo. O emagrecimento rápido promove a liberação do fármaco armazenado no tecido adiposo.
Ósseo: tetraciclina se complexa como Ca+2, podendo se acumular nos dentes.
Epitelial: cabelos podem armazenar metais pesados e a melanina pode armazenar cloroquina.
METABOLIZAÇÃO
	É o processo de transformação química dos fármacos levando a redução de sua concentração plasmática, devido a sua eliminação. A eliminação pode acontecer por metabolização ou excreção. Com a metabolização, às vezes o fármaco pode ter sido eliminado da circulação sanguínea, mas seus metabólitos ativos ainda estão presentes no sangue. A excreção é facilitada pela metabolização, pois esta gera produtos mais polares.
Reações de Fase I
	Altera a estrutura do fármaco, adicionando estruturas que o tornam mais reativo. Acontecem principalmente as reações de oxidação mediada pelo citocromo P450, mas também acontecem reações de redução e hidrólise	. As reações de fase I executam a funcionalização do fármaco a fim de que possam sofrer as reações de conjugação na fase II.
	O CYP450 executa o metabolismo oxidativo dos xenobióticos e de substancias endógenas. O CYP450 é uma heme proteína que corresponde a 75% das reações de fase I. CYP3A4, 5,7; CYP2D6; CYP2C19; CYP2C9 são as principais isoformas do CYP 450, e podem levar a interações medicamentosas, pois atuam na oxidação de vários fármacos. O CYP3A4, 5,7 é o responsável por mais de 60% das reações de fase I.
	A rifampicina promove o aumento do numero das enzimas do CYP3A4 e com isso promove a indução deste, com isso é interessante não administrar juntamente outro fármaco que seja metabolizado pelo CYP3A4. O CYP3A4 também pode estar envolvido no metabolismo de primeira passagem da ciclosporina.
	Favorecer a metabolização pelo CYP3A4 por interações medicamentosas reduz a concentração plasmática do fármaco, enquanto que o desfavorecimento da metabolização pelo CYP3A4 promove o aumento da concentração plasmática do fármaco. 
	Nem sempre metabolização é sinônimo de detoxificação, pois em alguns casos a metabolização de um fármaco pode produzir metabólitos tóxicos, em vez de inativos ou ativos.
 Pró-fármaco	excreção 
	 Fármaco 	fase I
	 Metabólito inativo	Metabólito tóxico
 Metabólito ativo	fase II
	Metabólito inativo	excreção 
	Os pró-fármacos melhoram a absorção, a distribuição, reduzem os efeitos adversos e prolongam os efeitos benéficos, dentre outros benefícios.
Fatores que afetam a metabolização
Polimorfismos: modificam a biodisponibilidade de um fármaco entre as populações.
A biodisponibilidade de fármacos metabolizados pelo CYP3A4 é aumentada nos mexicanos e nos sul asiáticos.
CYP2D6 sofre muito polimorfismo, metaboliza antagonistas βadrenérgicos, antiarrítmicos, antidepressivos e antipisicótiocs.
CYP2C19 atua na metabolização do Diazepam, Omeprazol, Propranolol. Nos asiáticos há decréscimo da metabolização.
CYP2C9 atua na metabolização da Varfarina, da Fentoína.
Idade: crianças e idosos apresentam problemas, pois os primeiros não possuem enzimas maduras e os segundos tem decréscimo progressivo e lento da atividade de metabolização.
Doença hepática: visto que a maior parte da metabolização acontece no fígado.
	Farmacogenética
	Farmacogenômica
	Bases genéticas das variabilidades individuais nas respostas terapêuticas 
	Mais ampla que a Farmacogenética, pois usa o genoma na descoberta de novos alvos terapêuticos.
Modelos Farmacocinéticos
	Simulam situações sem usar experimentos, estabelecem equações que descrevem a evolução temporal da concentração do fármaco e de seus metabólitos no plasma.
	A ordem da cinética pode ser:
Ordem 1: V=k. Qn=1Onde V é a velocidade de absorção e independe da concentração do fármaco. Q é a dose do fármaco.
Ordem 0: V=k. Qn=0
A cinética de ordem 1 ocorre em 90% dos tipos de fármacos.
	Os modelos farmacocinéticos são:
Modelo Compartimental: realiza a analogia entre o organismo e compartimentos por onde o fármaco vai se distribuir.
Modelo linear aberto de um compartimento: o organismo humano é retratado como um único compartimento, estando o fármaco com a mesma concentração. O fármaco adentra ao compartimento e pode ser caracterizado por sua concentração plasmática. O fármaco sai do compartimento, e tal momento representa os eventos de metabolização e eliminação. A saída do compartimento depende da constante de velocidade de eliminação. São características do modelo:
Absorção instantânea (intravenosa);
Eliminação de primeira ordem;
Distribuição instantânea.
Esses 3 fatores é o que aproximam esse modelo da teoria do único compartimento.
Se a distribuição for muito rápida, no modelo de compartimento único, o fármaco teria a mesma concentração em todo o corpo, e tal situação é inviável.
		Volume de distribuição
É um volume aparente e oferece um índice de quanto o fármaco é distribuído para os tecidos. É dado pela equação Vd= Q/Cp, onde Vd é o volume de distribuição, Q é a dose do fármaco administrado e Cp é a concentração plasmática, sua unidade é em L ou L/Kg. Se refere ao volume necessário para o fármaco ocupar, se sua concentração fosse homogênea no organismo.
		Clearance ou depuração
Avalia a eliminação do fármaco. É dado pelas equações Cl = Ve/Cp ou Cl= Q/ASC, cuja unidade é em L/min. O Clearance sistêmico é a soma dos Clearances locais, como o renal e o hepático, com isso é possível saber se o fármaco é mais eliminado pelos rins ou pelo fígado. 
O Clearance parcial é dado pela equação Cl = D.E, onde D é o débito cardíaco naquele local, e E é o coeficiente de extração. O débito cardíaco local pode ser afetado por problemas no sistema circulatório, e o coeficiente de extração informa de o fármaco é substrato de enzimas naquele local, e também informa se há alterações genéticas nessas enzimas, através de seu maior ou menor funcionamento.
É mais fácil medir o Clearance renal, pois basta apenas dosar o fármaco na urina.
Modelo linear de dois compartimentos: suas características são:
Absorção instantânea;
Cinética de primeira ordem;
Distribuição lenta.
Pode ser aplicado para avaliar o Vd em locais com cérebro, onde o fármaco deve atravessar a barreira Hematoencefálica, ou por órgãos que apresentem menor débito cardíaco.
O volume do compartimento central se reduzem função da eliminação do fármaco e/ou da distribuição para compartimentos periféricos. A distribuição para compartimentos periféricos acontece até o equilíbrio, após esse equilíbrio há a redução do fármaco apenas pela eliminação.
		Tempo de meia vida
		Também é um parâmetro que pode avaliar a eliminação do fármaco, e consiste no tempo necessário para que a Cp de um fármaco seja reduzida a metade, após os processos de absorção e eliminação, obedecendo a uma cinética de primeira ordem.
		No modelo de 1 compartimento Cpt = Cp0. e-ket, temos uma reta, enquanto que no modelo de 2 compartimentos Cpt = Cp01 . e-at + Cp02 . e-et, temos uma curva. 
No modelo de 2 compartimentos Cp0 cai muito mais que o esperado, uma vez que essa queda é representada pelas perdas com eliminação + distribuição para o compartimento periférico. Nesse modelo, para calcular o tempo de meia vida, se pega um ponto no meio da curva (onde já passou o período de absorção e distribuição), pois já entrou em equilíbrio os compartimentos central e periférico e observa a diferença de tempo.
		Como segue uma cinética de primeira ordem, o tempo de meia vida é dado pela equação t1/2 = 0,693. Vd/ Cl, cuja unidade é em minutos. Um aumento no tempo de meia vida pode ou refletir uma redução do Clearance, em função de problemas renais, hepáticos, ou ligação a proteínas plasmáticas, ou aumento do volume de distribuição.
Modelo linear aberto: um compartimento oral
Suas características são:
Absorção segue cinética de primeira ordem (lenta);
Eliminação de primeira ordem;
Distribuição instantânea.
Cpt = [F. D.ka/Vd . (ka – ke)] . e-ket, onde F é o fator de biodisponibilidade. No gráfico abaixo, a curva 5 representa ka>ke e a curva 0.2 representa ka<ke, e nesse caso pode significar uma absorção muito lenta ou um sistema de liberação prolongada.
Esquema de doses repetidas
Cp aumenta até alcançar um platô, que corresponde a um estado de equilíbrio ente Va e Ve. No esquema de doses repetidas se administra nova dose antes da dose anterior ser eliminada. Nessa modelo podem acontecer flutuações para cima ou para baixo do platô. Deve-se atentar para que as flutuações para cima não promovam efeitos tóxicos, nem as para baixo um subefeito.
Deve se observar se a concentração média de platô está na janela terapêutica daquele fármaco.
F é o fator de biodisponibilidade e, para administração intravenosa está entre 0 e 1.
Se a depuração é muito elevada o platô é menor, pois ao administrar a segunda dose, a primeira já teve alguma eliminação. Se o tempo entre as doses for longo, mais da primeira dose já foi eliminado.
		O tempo para atingir a concentração média de platô é aproximadamente 4 a 5 tempos de meia vida.
Dose de ataque e Dose de manutenção.
A dose de ataque é calculada pela seguinte equação D = Css. Vd, onde Css é a concentração plasmática que se deseja obter. A dose de ataque é interessante para situações em que se demora a atingir a concentração de platô, e com isso a dose de ataque chega imediatamente ao platô, e após esse momento se administra doses de manutenção a fim de compensar as perdas.
Ajuste individual da dose:
A dose individual é dada pela seguinte equação D=DTÍPICA. ClPACIENTE/ ClTÍPICO, onde o ClTÍPICO está presente na literatura e o ClPACIENTE pode ser obtido através do Clearance de creatinina do paciente. Esse esquema ajusta a dose conforme a capacidade de depuração do paciente. 
Vd, Cl, e t1/2 determinam quantas vezes o fármaco é administrado, mas isso também depende da via de administração. O transporte transepitelial, o Cl e o fato de biodisponibilidade determinam quanto da dose deve ser administrada e isso depende da biodisponibilidade.
Modelo não – Compartimental: é uma maneira mais descritiva e menos sofisticada relacionada a assuntos regulatórios da biodisponibilidade.
Monitoração de fármacos
	É uma estratégia baseada no método cientifico que permite melhor acompanhamento dos efeitos terapêuticos e adversos. Seu objetivo é a individualização da dose, pois muitas vezes as pessoas não reagem classicamente à dosagem de determinado fármaco. Essa reação não clássica pode levar a aumento da toxicidade ou falência da terapia, e tal reação depende da forma farmacêutica e do estado de saúde do paciente. Seus critérios são:
Proporcionalidade entre Cp e efeito: confere uma relação entre farmacocinética e farmacodinâmica. A Cp pode ser medida caso o efeito não possa ser medido, daí a importância da proporcionalidade entre eles.
Informações farmacocinéticas e histórico do paciente.
Método de dosagem.
Tempo de coleta: é fundamental para a avaliação farmacocinética.
A monitoração se aplica a:
Fármacos com baixo índice terapêutico, apresentando curta janela terapêutica, como a digoxina e a fentoína.
Fármacos com a resposta farmacodinâmica difícil de identificar, como agentes imunossupressores em transplantados, podendo utilizar a proporcionalidade com Cp.
Fármacos com farmacocinética não linear.
Fármacos com Clearance instável, muito comum em paciente com problemas hepáticos ou renais.
Fármacos cuja toxicidade é confundida com estado fisiológico, como a ciclosporina que apresenta nefrotoxicidade, onde associada com agentes imunossupressores em transplantados a nefrotoxicidade pode ser confundida com rejeição do rim.
Estudos de bioequivalência
	São realizados para medicamentos genéricos e similares, e consistem em ensaios abertos, cruzados e aleatórios, onde um grupo inicialmente sofre a administração do medicamento referência e depois recebe o medicamento testado. Requerem indivíduos sadios (comprovados por exames), maiores de 18 anos, preferencialmente homens, com mais ou menos 15% acima ou abaixo do peso normal. Fumantes e alcóolatras são evitados.
	A administração do fármaco é, geralmente, em dose única com 250mL de água e em jejum, o que evita interações com alimentos e alterações no esvaziamento gástrico.
	O cronograma de coleta está relaciona com a farmacocinética do fármaco, onde se colhe no tempo de 3 a 5 períodos de meia vida. 
	O estudo deve estar de acordo com as BPL, submetido à validação dos métodos a fim de garantir especificidade, linearidade, sensibilidade (limite de detecção), precisão, exatidão, estabilidade nos líquidos biológicos.
	Os parâmetros farmacocinéticos que são observados são:
Extensão da absorção: é medida pelo fator de biodisponibilidade, o qual corresponde à fração do fármaco que chega a circulação sistêmica sem ser metabolizado, pode ser calculado de duas maneiras:
FABSOLUTO = ASCORAL/ ASCINTRAVENOSA. Nesse caso se compara o fator de biodisponibilidade entre administração oral e intravenosa.
FRELATIVO = ASCFÁRMACO TESTADO/ASCPADRÃO. Nesse casso se compara o fator de biodisponibilidade do medicamento genérico com o do referência.
Velocidade de absorção: é avaliada pelos valores de Tmáx e Cmáx, onde o efeito depende da Cp e da faixa terapêutica do fármaco.
	O teste de bioequivalência é realizado in vivo, enquanto que o do perfil de dissolução é feito in vitro.
É mais difícil desenvolver e aprovar medicamentos genéricos para medicamentos referência com baixo índice terapêutico ou curta janela terapêutica.