Lesões pré cancerosas e critérios de malignidade

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LESÕES PRÉ-CANCEROSAS
CRITÉRIOS DE MALIGNIDADE
Profa. MSc. Mara Layanne Felix
ASSOCIAÇÃO DE ENSINO SUPERIOR DO PIAUÍ
CURSO DE FARMÁCIA
CITOLOGIA CLÍNICA
Câncer escamoso invasivo do colo do útero é precedido por uma transformação maligna do ep. escamoso;
Subdivisões histológicas e citológicas eram confusas e de difícil reprodução;
Para simplificar, organizou a classificação em sistema binário:
Lesões de baixo grau
Lesões de alto grau
Melhor correlação entre os achados citológicos, histológicos e clínicos
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FATORES DE RISCOS
Em 1842, observou-se que câncer do útero era mais comum entre mulheres casadas e viúvas do que entre virgens;
Em 1950, observou-se que freiras no Canadá não apresentavam câncer cervical; 
Estudos posteriores mostraram que os fatores de riscos para câncer cervical:
Mulheres que iniciavam a vida sexual muito cedo;
Apresentavam muitos parceiros sexuais;
Desenvolviam DSTs;
Engravidavam muitas vezes na vida jovem;
Parceiros masculinos promíscuos
PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV)
Infectam epitélios da pele e certas membranas mucosas;
A replicação viral está diretamente relacionada à maturação e diferenciação do epitélio escamoso;
Conhecidos mais de 70 tipos de HPV;
As proteínas E6 e E7 dos HPVs tipos 16 e 18, formam complexos com proteínas antioncogênicas: p53 e p105Rb
Zona de transformação é o principal sítio de infecção do HPV;
Células basais transferem o vírus para as outras células;
Principal via de transmissão é sexual;
Transmissão vertical é possível, provocando papilomatose larígea juvenil e condilomas anogenitais;
O vírus pode ficar latente a vida toda;
Manifesta-se, principalmente, pela imunodeficiência;
RELAÇÃO COM LESÕES PRÉ-CANCEROSAS
Replicação viral está vinculado à diferenciação do epitélio escamoso, provocando o efeito patogênico: coilocitose;
Comum em todos os tipos, oncogênicos ou não;
Célula degenerada que apresenta citoplasma lisado e núcleo com grande número de partículas virais;
CONDILOMA ACUMINADO (CONDILOMATOSE)
Associados ao HPV;
Podem acometer genitais externos, membranas mucosas da vagina, uretra e cérvice;
Quando nas genitais externas – verrugas genitais;
No colo uterino, assumem formas de verrugas de coloração esbranquiçadas
Podem ser diagnosticados mediante esfregaços e confirmados por biópsia;
Coilocitose é mais evidente na superfície das lesões e está associada a uma camada superficial de células queratinizadas
Condição conhecida por hiperqueratose;
Não são consideradas lesões cancerígenas;
Podem regredir naturalmente ou evoluir para câncer;
Importante fator de risco;
Classificada, segundo Bethesda, dentro do grupo de lesões escamosas intra-epiteliais de baixo grau; 
LESÕES INTRA-EPITELIAIS ESCAMOSAS
Câncer invasivo do colo do útero é uma lesão que progride lentamente;
É precedida por quadros intra-epiteliais;
Histologicamente, as lesões pré-cancerosas caracterizam-se por:
Desorganização da arquitetura do epitélio escamoso;
Atipias nucleares;
Mitoses anômalas
A graduação das lesões costuma basear-se no nível de anomalias epiteliais;
Lesões bem diferenciadas – NIC I (lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau - LIEBG)
Lesões de menor diferenciação – NIC II e NIC III (lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau - LIEAG)
Segundo Sistema Bethesda;
Coilócitos costumam aparecer nas lesões de baixo grau e raros nas de alto grau;
NIC pode regredir, persistir ou progredir para câncer invasivo;
30% das NIC de alto grau progridem;
10 a 15% das NIC baixo grau progridem;
Tratamento depende do tamanho e localização das lesões;
CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES
Nem todas as lesões pré-cancerosas evoluem para câncer invasivo;
Necessário diferenciar duas lesões cervicais, com significados e prognósticos diferentes:
Carcinoma in situ: precursor verdadeiro de câncer invasivo;
Displasia: lesões de comportamento imprevisível	
SISTEMA BETHESDA
Classificação citológica dos esfregaços genitais;
Objetivos:
Uniformizar a classificação, de forma clara e sem ambiguidades;
Melhorar comunicação entre citopatologista, ginecologistas e cirurgiões;
Oferecer um sistema unificado de relatório;
Facilitar pesquisas epidemiológicas
Sistema Bethesda
LIE-BG
LIE-AG
Alterações como NIC I;
Displasias leves;
Alterações associadas ao HPV (inclusive condilomas)
Alterações como NIC II e NIC III;
Displasias moderada e grave;
Carcinoma in situ
Etapa 1: Avaliação geral quanto à qualidade do material;
Etapa 2: Definir se o esfregaço está dentro dos limite da normalidade;
Etapa 3: Define como o esfregaço alterado deve ser classificado
Etapa 1:
Qualidade da amostra:
Satisfatória para avaliação (especificar componentes endocervical e da ZT ou outro indicador)
Insatisfatória para avaliação (especificar causa)
Espécime rejeitado/não processado (especificar causa)
Espécime processado e examinado
Espécime processado e examinado, mas insatisfatório (especificar causa)
Etapa 2
Categorização geral (opcional)
Negativo para lesão intraepitelial ou malignidade
Anomalias de células epiteliais
Outros
Etapa 3
Interpretação/resultados
Negativo para lesão intraepitelial ou malignidade
Organismos
Trichomonas vaginalis
Micro-organismos consistentes com Candida
Flora sugerindo vaginose bacteriana
Alterações consistentes com herpes simples
Outros achados não neoplásicos
Alterações reativas associadas à inflamação;
Alterações reativas associadas à radiação;
Alterações reativas associadas ao DIU
Outros: células endometriais em mulheres > 40 anos
Anomalias em células epiteliais*
Anomalias em células epiteliais*:
Células escamosas
Células escamosas atípicas (ASC)
De significado indeterminado (ASC-US)
Não permitem excluir LIEAG (ASC-H)
Lesão escamosa intraepitelial de baixo grau (LSIL/LIEBG) – abrange HPV/displasia NIC I
Lesão escamosa intraepitelial de alto grau (HSIL/LIEAG) – abrange displasias moderadas/severas; NIC II e NIC III com características de suspeita de invasão
Carcinoma escamoso
Células glandulares
Adenocarcinoma in situ
LESÕES INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE BAIXO GRAU (LIE-BG)
Incluem coilocitose, hiperqueratose e anormalidades nucleares como hipercromasia e contornos nucleares irregulares;
O padrão geral de maturação escamosa é preservado;
As figuras mitóticas são restritas às camadas de células basais/parabasais.
Características citológicas:
Células do tipo superficial e intermediário, com citoplasma abundante, bem definido;
Núcleos com mais de 3X o tamanho de núcleos de células intermediárias normais;
Relação nucleocitoplasmática conservada ou levemente alterada;
Hipercromasia e leve irregularidade da borda nuclear;
Cromatina finamente granular;
Binucleação e/ou multinucleação
Nucléolo ausente;
Coilocitose
Coilócito é uma célula intermediária ou superficial que exibe uma cavitação bem demarcada perinuclear;
O núcleo dessa célula é aumentado de volume e hipercromático; 
Pode haver binucleação ou rara multinucleação;
 O coilócito é específico da infecção pelo HPV, embora nem sempre esteja presente nos esfregaços citológicos. 
Antes de falar de ASC-H, lembrar células reservas e metaplásicas
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LESÃO INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE ALTO GRAU
Inclui as lesões anteriormente conhecidas como displasia moderada (NIC 2) e carcinoma in situ (NIC 3);
NIC 2 há persistência da maturação escamosa com estratificação nas camadas mais superficiais. 
As alterações na NIC 3 são mais uniformes, com atipia nuclear em toda a espessura do epitélio e maturação mínima ou ausente; 
LIE-AG/HSIL são caracterizadas por:
Células metaplásicas imaturas ou lembrando células de reserva;
Células redondas ou ovais;
Citoplasma delicado, denso ou queratinizado;
Aumento do volume nuclear;
Elevada relação nucleocitoplasmática;
Irregularidades marcadas da borda nuclear;
Cromatina finamente granular, cromatina finamente granular com cromocentros ou cromatina grosseiramente granular;
Células isoladas, em agrupamentos planos ou dispostas em agrupamentossinciciais (carcinoma in situ);
Na NIC2 (displasia moderada) são observadas células que têm uma relação nucleocitoplasmática aumentada
Citoplasma menos abundante que geralmente é denso;
Os núcleos são hipercromáticos, podendo demonstrar maior número de cromocentros e maiores irregularidades da membrana nuclear que nas células da displasia leve;
O carcinoma in situ é representado habitualmente pelo grande número de células primitivas, imaturas
Sempre exibem elevada relação nucleocitoplasmática. 
A borda nuclear é irregular e pode ter uma aparência interrompida.
As seguintes características geralmente se associam à maior gravidade da lesão:
Número aumentado de células anormais por lâmina.
Maturidade citoplasmática diminuída.
Aumento da relação nucleocitoplasmática.
Irregularidades crescentes das bordas nucleares.
Aumento do número e do tamanho dos grânulos de cromatina.
Hipercromasia aumentada.
CRITÉRIOS CITOLÓGICOS DE MALIGNIDADE
Os seguintes aspectos devem ser considerados antes de classificar um esfregaço como positivo para malignidade:
Presença de anormalidades em mais de uma célula.
Presença de várias características de malignidade em cada célula anormal.
Anormalidades em células bem preservadas, com citoplasma íntegro.
Anormalidades detectadas e comparadas com a estrutura de células normais do mesmo tipo na vizinhança.
Critérios de malignidade
Alterações no núcleo
Alterações no citoplasma
Outros critérios de malignidade
ALTERAÇÕES NO NÚCLEO
São as mais importantes;
É essencial a combinação de várias anormalidades para a decisão final;
HIPERTROFIA NUCLEAR
 Deve sempre ser comparado ao tamanho de outros núcleos de células benignas. 
 É fundamental analisar relação nucleocitoplasmática;
 Condições benignas (inflamação, reparação, alterações pós-irradiação) podem se associar ao aumento do volume nuclear devido a fenômenos degenerativos;
ANISOCARIOSE (VARIAÇÃO DO TAMANHO)
VARIAÇÃO DA FORMA NUCLEAR
Deve-se à rápida multiplicação das células neoplásicas, que se sobrepõem em um espaço cada vez menor. 
HIPERCROMASIA
É relacionada ao maior conteúdo de DNA dos núcleos anormais. 
Associa-se às irregularidades da estrutura da cromatina e da borda nuclear. 
A hipercromasia pode ocorrer por exposição prolongada à hematoxilina (falha de coloração) ou devido à degeneração, onde neste último caso a cromatina é borrada e a borda nuclear é mal delimitada.
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IRREGULARIDADE DA CROMATINA
Normal: cromatina finamente granular e quase invisível; 
Malignas: a cromatina forma grumos irregulares, variáveis em tamanho e forma, com múltiplas projeções bem demarcadas; 
MULTINUCLEAÇÃO
A multinucleação deve ser valorizada quando os núcleos exibem tamanho, forma e estrutura de cromatina variados. 
É mais comum nas displasias que no câncer invasivo.
ALTERAÇÕES NAS BORDAS NUCLEARES
Células malignas: bordas bem definidas, com irregularidades (indenteação, lobulação, protrusão ou excessiva retração) 
Para diferenciar das células normais, observa-se o halo perinuclear.
Uma boa fórmula para apreciar as alterações cromatínicas é dividir o núcleo em quatro quadrantes: nos núcleos benignos os quadrantes apresentam aspecto semelhante, já nos núcleos malignos os quadrantes exibem padrões diferentes.
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ALTERAÇÕES NO CITOPLASMA
QUANTIDADE
O citoplasma das células malignas geralmente não aumenta na mesma proporção que o núcleo; 
Um aumento na relação nucleocitoplasmática é um bom critério de malignidade no reconhecimento de muitos tumores;
Esse critério deve ser sempre comparado com a faixa de variação fisiológica no tamanho das células normais do mesmo tipo. 
Deve ser lembrado que a variação do tamanho citoplasmático pode ser observada em condições benignas, como:
Iradiação;
Deficiência de ácido fólico;
Infecção viral;
Degeneração e regeneração.
VARIAÇÃO DO TAMANHO CITOPLASMÁTICO
Somente tem importância quando é extrema;
Exemplos são as células caudadas e fusiformes encontradas no carcinoma escamoso do subtipo queratinizante.
VARIAÇÃO CITOPLASMÁTICA DA FORMA
COLORAÇÃO CITOPLASMÁTICA
Pode ser útil na identificação de alguns tipos de neoplasia.
Citoplasma de cor laranja, brilhante, denso, é próprio do carcinoma escamoso;
Células de tumores pouco diferenciados exibem habitualmente citoplasma basofílico, delicado, mal delimitado.
Importantes no reconhecimento e classificação de lesões pré-cancerosas e malignas do colo. São eles:
Agrupamentos sinciciais ou tridimensionais – células sobrepostas, com anormalidades nucleares e exibindo citoplasma escasso, mal delimitado
Ácinos e papilas – relacionados à adenocarcinomas.
Pseudocanibalismo – é o indício de proliferação celular exagerada em um espaço pequeno. A célula menor está geralmente localizada em uma depressão do citoplasma da célula maior. Esse pseudocanibalismo pode também ser visto em lesões benignas
OUTROS CRITÉRIOS DE MALIGNIDADE
ARRANJOS CELULARES