Neoplasias do colo uterino

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Neoplasias do colo uterino:
· Patogenia: HPVs de alto risco (16-18) são de longe o fator mais importante no desenvolvimento do câncer de colo uterino.
HPV-16 representa 60% dos casos de câncer cervical e o HPV-18 representa 10%.
A capacidade de o HPV agir como carcinógeno depende das proteínas virais E6 e E7, que interferem na atividade das proteínas supressoras de tumores (P53 e RB), que regulam o crescimento e sobrevivência das células.
Embora o HPV infecte células escamosas imaturas, a replicação viral ocorre durante a maturação das células escamosas. Em estado fisiológico as células mutadas maduras seriam detidas na fase G1 do ciclo celular, mas elas continuam a progredir ativamente através do ciclo celular ao serem infectadas com o HPV (Por conta da ação na proteína RB). A proteína E7 se liga a forma ativa da proteína RB e promove sua degradação por meio da via do proteossomo (inibindo-a), ademais se liga e inibe as proteínas p21 e p27 (dois inibidores de cinase)-> Aumentando a progressão do ciclo celular e atrapalhando a capacidade de reparo ao DNA das células. Esse defeito de reparação, é aumentado pelas proteínas virais E6 dos HPVs de alto risco, que se ligam a P53 (Supressora de tumor) e promovem sua degradação-> Aumento da proliferação das células com maior propensão a adquirir mutações-> podendo desenvolver um câncer.
· Neoplasia intraepitelial cervical (lesões intraepiteliais escamosas): Carcinogenese relacionada ao HPV se inicia com alteração epitelial pré-cancerosa, que geralmente precede o desenvolvimento de um câncer evidente por muitos anos/décadas.
. A neoplasia intraepitelial cervical pode ser classificada como:
NIC I: Displasia leve-> Atualmente foi renomeada para Lesao intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL)
NIC II: Displasia moderada.
NIC III: Displasia grave.
>> Ultimas duas foram combinadas e classificadas como lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL).
· A LSIL é associada com a infecção de HPV produtiva, tendo um alto nível de replicação viral e poucas alterações no crescimento das celulas hospedeiras. Não progride diretamente para carcinoma invasivo, e, muitas vezes podem regredir espontaneamente, apenas uma pequena parcela progride para HSIL (NIC II-III).
. Por conta disso não é considerada lesão pré maligna.
· Na HSIL, ocorre uma desregulação progressiva do ciclo celular pelo HPV, resultando em um aumento da proliferação celular, diminuição/parada da maturação epitelial e uma menor taxa de replicação viral em comparação com a LSIL-> Esse desarranjo do ciclo celular pode se tornar irreversível e resultar em um fenótipo maligno transformado. Dessa forma, oferecendo um alto risco de progredirem para um carcinoma, sendo uma lesão pré maligna.
· O diagnostico da lesão intraepitelial escamosa se baseia na identificação de atipia nuclear caracterizada por uma aumento nuclear, hipercromasia (coloração escura), presença de grânulos grosseiros de cromatina e variação dos tamanhos e formas nucleares (atipia celular), as mudanças nucleares são acompanhadas por halos citoplasmáticos (coloiciticas).
· A classificação de SIL de baixo grau (NIC I) e alto grau (NIC II e III) se baseia na expansão da camada de células imaturas a partir de sua localização basal normal. Se as células imaturas estiverem confinadas ao terco inferior do epitélio, a lesão é LSIL, se houver uma expansão para os outros 2 terços epiteliais, é classificada com HSIL.
NIC I: Membrana basal limpa e alta presença de glicogênio na superficie.
NIC II: Diminuição de glicogênio celular na superfície, presença de atipia/displasia celular, falta de arquitetura, núcleos grandes.
NIC III: Ausência total de glicogênio nas células na superfície, voltadas para cima, sem rompimento da membrana basal.
· As proteínas E6/E7 virais evitam que o ciclo celular seja detido, com isso, as células na porcao superior do epitélio expressam marcadores de células em divisão ativa (em estado fisiológico não tem isso), como a KI-67, que normalmente estão confinadas apenas na camada basal do epitélio onde o ciclo celular estaria ativo.
. A expressão de KI-67 e p16 estao altamente correlacionadas com a infecção para o HPV e são uteis para diagnosticar casos de SIL.
· Carcinomas cervicais:
· Carcinoma de células escamosas-> 80%.
· Adenocarcinoma/carcinomas adenoescamosos-> 20%.
· Carcinomas neuroendócrinos de células pequenas-> 5%.
>> Todos estão associados com o HPV
· Carcinoma de células escamosas: Pico de incidência por volta dos 45 anos de idade, de 10-15 anos após a detecção da LIE/SIL (lesão intraepitelial escamosa) precursora. Essa progressão é variável, imprevisível e requer a presença de infecção pelo HPV.
· Fatores de risco: Tabagismo e infecção pelo HIV (Sistema imune desempenha um importante papel na prevenção dessa progressão).
· Única forma confiável de monitorar o curso da doença é por meio do exame físico regular de PAP e biopsia de lesões suspeitas.
· Morfologia:
. O CEC precoce se apresenta com uma área endurecida ou pequena ulcera elevada.
. No carcinoma avançado há três padrões:
1. Exofitico, caracterizado por massa polipoide que se projeta na luz vaginal-> melhor prognostico.
2. Ulcerado, de pior prognostico.
3. Endofitico, acomete inicialmente o canal endocervical, podendo ser nodular, crescendo na luz do canal endocervical, ou ulcerado, mais agressivo, com infiltração precoce.
· Microscopia: Composto por ninhos e projeções de epitélio escamoso maligno, queratinizado ou não queratinizado, invadindo o estroma cervical subjacente. 
. Com um pequeno infiltrado inflamatório-> Reação desmoplásica!
· Adenocarcinomas/carcinoma adenoescamosos: Tambem associado ao HPV, em especial ao HPV18.
. Diversos fatores epidemiológicos de risco para o CEC são aplicáveis ao adenocarcinoma.
. Clinicamente comporta-se como o CEC, por isso, é tratado de forma semelhante.
. Sangramento vaginal referido em 75% dos pacientes, além de corrimento.
. Se originam do epitélio glandular-> Acometimento da região entre as glândulas-> Padrão BACK TO BACK-> Quando não consegue definir quando começa uma glândula e termina a outra!! Uma encostada na outra!
. Varia desde o in situ até extensa proliferação da glândulas:
. Maioria das lesões surgem na zona de transformação, decorrentes de lesões precursoras endocervicais (Lesao intraepitelial glandular de baixa ou alto grau) e carcinoma in situ.
· Morfologia:
. Tumor geralmente é exofitico, polipoide ou papilífero (50%), podendo ter crescimento infiltrativo difuso (15%).
. 15% dos casos a lesão não é vista macroscopicamente, sendo diagnosticada em estágios mais avançados.
· Microscopia:
. Caracterizados pela proliferação de epitélio glandular composto por células endocervicais malginas com nucleos grandes, hipercromaticos, citoplasma com mucina diminuída (conferindo um aspecto escuro as glândulas) em comparação ao epitélio endoervical normal.
. Os carcinomas adenoescamosos são tumores compostos por uma mistura de epitélio maligno glandular e escamoso.
· Carcinoma neuroendócrino: O carcinoma cervical neuroendócrino tem uma aparência similar à do carcinoma de pequenas células do pulmão, mas a diferença é que ele é positivo para HPVs de alto risco.
· Estadiamento: 
· Aspectos clínicos gerais: Mais da metade dos canceres cervicais invasores são detectados em mulheres que não realizam a triagem regular. 
. Prognostico e a sobrevida dependem em grande parte do estádio no qual o câncer é inicialmente descoberto, e, em certo grau, do tipo celular, sendo os tumores neuroendócrinos os mais desanimadores, em relação ao prognostico.
. Com os tratamentos atuais a taxa de sobrevida em 5 anos é de 100% para carcinomas microinvasores, e menos de 50% para tumores que se estendem além da pelve.
. A maioria dos pacientes com câncer de colo de útero avançado morrem em decorrência da invasão (por contiguidade) tumoral local (obstrução uretral, pielonefrite e uremia) e não das complicações da doença metastática.
. Frequentemente sintomático: Sangramento vaginal inesperado, leucorreia, coito doloroso (dispareunia) oudisúria.
· Rastreamento e prevenção: O rastreamento citológico reduz significativamente a mortalidade por câncer cervical. É eficaz na prevenção por conta da maioria dos casos de câncer surgirem de lesões precursoras por longos períodos, essas lesões descamam células anormais que podem ser detectadas no exame histológico.
. Usando uma espátula ou escova, a zona de transformação do colo do útero é raspada de modo circunferencial, e as células são vistas em laminas histológicas sob a forma de esfregaços ou após centrifugação. Após a fixação e coloração usando o método de Papanicolaou, os esfregaços são triados microscopicamente por observação ou (de maneira crescente) com sistemas de análise de imagens automatizados. As alterações celulares no teste de Papanicolaou, que ilustram o espectro de LSIL até HSIL, são mostradas abaixo: