Porfiria - Trabalho

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INTRODUÇÃO
De onde vem os mitos sobre a existência de vampiros e lobisomens? Segundo (SILVEIRA). Historiadores acreditam que inicialmente os mitos da existência de vampiros e lobisomens surgiram por causa dela. Porfiria é um grupo de doenças raras, de origem genética, hereditárias ou adiquiridas. Nas quais há deficiência de enzimas envolvidas no processo de formação da heme que forma a molécula de hemoglobina. Em alguns casos a porfiria deixa presas expostas, causa hipersensibilidade à luz solar, o que produz lesões na pele do portadores da doença, como acontece com vampiros ao serem expostos ao sol. Há ainda crescimento de pelos, que também ficam mais espessos. 
Figura 1: Caso avançado da porfiria cutânea tardia, evidenciando sintomas cutâneos.
Fonte: http://noitesinistra.blogspot.com.br/2013/05/porfiria-sindrome-do-vampiro.html
Os portadores de porfiria enfrentam diversas dificuldades como falta de hospitais, laboratórios e profissionais para lidar com a doença. Além disso, o diagnóstico quase sempre é tardio ou equivocado. Soma-se ainda o alto custo do tratamento, pois a maioria dos medicamentos são importados. A dificuldade no diagnóstico também gera preconceitos, levando o portador até mesmo a ser classificado como hipocondríaco.
História da porfiria
O nome "porfiria", derivada do grego "púrpura", foi dado por um estudante de medicina alemão, Schultz, em 1874, devido à coloração púrpura na urina de alguns pacientes. A primeira descrição oficial de um caso de porfiria aguda como uma síndrome foi feita pelo Dr. B.J. Stokvis no ano de 1889. 
Existem relatos de que o Antônio Francisco Lisboa, o Aleijadinho, é reconhecido como o mais importante artista barroco no Brasil, era portador da porfiria, segundo o dermatologista que coordenava os estudos, ossos do artista apresentavam pigmentos avermelhados, o que seria uma marca deixada pela doença. 
Pode ser explicado, por exemplo, porque Aleijadinho usava sempre roupas compridas, preferia sair de casa de madrugada e retornar à noite e trabalhava protegido por um toldo, pois a porfiria torna o doente sensível à luz solar. (PRATES, FABIA.1998)
É uma doença hereditária rara, caracterizada pela formação excessiva e excreção de porfirinas. Essas condições são atribuídas aos distúrbios emocionais, dependendo do tipo, são afetados órgãos do sistema nervoso central, da pele, do fígado, ou do trato intestinal. 
Existem basicamente dois tipos principais de manifestações clínicas características das porfirias, a aguda e a cutânea. 
DESENVOLVIMENTO
2.1 Formação da heme
As porfirias são causadas por deficiências enzimáticas no processo de formação do grupo heme, molécula que compõe a hemoglobina e a mioglobina. Apesar de isso ocorrer em todas as células com núcleo e mitocôndrias, há uma predominância desse processo no fígado e na medula óssea. (DINARDO et. al, 2010).
Substâncias precursoras, denominadas porfirinas, são convertidas mediante ação enzimática. As porfirinas são potencialmente tóxicas e o seu acúmulo, gerado pela deficiência enzimática em cada uma das etapas envolvidas na conversão do complexo inicial glicina/coenzima A em heme, é que causa os sintomas característicos da doença. 
Nesse processo, que acontece inicialmente na mitocôndria depois no citosol e finaliza na mitocôndria, a glicina/coenzima A sob a ação da enzima ALA sintase é convertida em ácido aminolevulínico (ALA), que é condensado pela ALA desidratase, dando origem ao porfobilinogênio (PBG). Ocorre então a conversão de PBG em hidroximetilbilano(HMB). O HMB será convertido em uroporfirinogênio III, através de via enzimática pela uroporfirinogênio sintase ou através de via não enzimática, originando uroporfirinogênio I que será convertido em coproporfirinogênio I que não é precursor para a heme.
O uroporfirinogênio III é descarboxilado pela uroporfirinogênio descarboxilase, originando uroporfirinogênio III. Convertida em seguida em protoporfirinogênio IX pela uroporfirinogênio oxidase. Esta é transformada em protoporfirina IX sob a ação da protoporfirinogênio oxidase. Por último a ferroquelatase insere ferro na molécula de protoporfirina IX dando origem à heme. (DINARDO et. al, 2010).
Figura 2: Formação da heme
Figura 3: O grupo heme composto pela molécula anelada de porfirina e o ferro em sua região central.
Fonte: http://www.hemoglobinopatias.com.br/hemoglobina/grupo-heme.htm
A partir dai a heme se liga a uma cadeia de globina (cadeia polipeptídica). Quatro cadeias de globina (cada uma com um grupo heme ligado) formam uma molécula de hemoglobina.
Figura 3: Representação da estrutura molecular do grupo heme inserido na globina. No centro, a esfera maior representa o ferro circundado pelo anel de porfirina.
Fonte: http://www.hemoglobinopatias.com.br/hemoglobina/grupo-heme.htm
	As porfirias ocorrem então por deficiência na atividade de uma das oito enzimas envolvidas no processo. Essa deficiência nem sempre inutiliza completamente a enzima. Em muitos casos ela mantem cerca de 50% de sua atividade, o suficiente para não gerar um quadro de anemia. Somente em alguns poucos casos e quando estimulado por uma demanda maior da heme, é que a anemia se faz presente.
2.2 Classificação das porfirias
Não existe uma única forma de classificar as porfirias. Aqui serão discutidas algumas dessas classificações.
Dependendo de onde ocorre o déficit enzimático, fígado ou medula óssea, as porfirias são classificadas em hepáticas e eritropoiéticas respectivamente. Elas são ainda divididas em agudas e crônicas. As hepáticas são classificadas em agudas e crônicas. As eritropoiéticas são classificadas apenas como crônicas como mostra a tabela a seguir.
Tabela 1: Classificação das porfirias de acordo com o local onde se dá o déficit enzimático
	HEPÁTICAS
	AGUDAS
	
	CRÔNICAS
	ERITROPOIÉTICAS
	CRÔNICAS
Outra forma de classificação para as porfirias as divide em agudas, que apresentam sintomas neuroviscerais e psiquiátricos, e cutâneas que desenvolvem fotossensibilidade e reações na pele devido ao acúmulo de porfirinas nesses locais. No total existem oito tipos de porfiria, cada um em particular originado pela deficiência de uma das enzimas. 
As porfirias podem ainda ser classificadas em hereditárias e adquiridas.
Figura 4: Classificação das porfirias segundo a forma de aquisição da doença e relação de cada uma com o déficit enzimático específico.
Fonte: www.porfiria.org.br/porfirias.htm
Uma doença genética, mas nem sempre hereditária.
Cabe aqui abordar a diferença entre doença genética e doença hereditária. Doença genética é provocada por um distúrbio qualquer que afete o material genético. A doença hereditária é aquela na qual os genes defeituosos que geram o distúrbio são passados dos pais para os filhos. Conclui-se que uma doença genética nem sempre é hereditária. Ela pode ser adiquirida através de mutações nos genes.
Doença adquirida – Porfiria cutânea tardia 
A única forma adquirida da doença é também a mais comum A Porfiria Cutânea Tardia (PCT). Causada por deficiência da uroporfirinogênio descarboxilase devido a mutações no gene UROD que sintetiza a enzima. No entanto a maioria dos portadores dessa mutação jamais irá manifestar sintomatologia característica da doença, a não ser por interações com outros fatores tais como infecção por vírus (HIV e hepatite C), contaminação por metais pesados como o chumbo, ação do álcool, hemodiálise, tumores hepáticos e outros. Esses fatores desempenham um papel muito importante no desencadeamento dos sintomas e desenvolvimento da doença. 
As mutações podem ser influenciadas também pela alimentação. Segundo a ABRAPO o portador da doença deve manter uma dieta rica em carboidratos, que ajudam a diminuir a produção de porfirinas, e evitar álcool, tabaco e drogas. A alimentação também está envolvida em episódios de crises de todos os tipos de porfiria, sendo necessária, uma vez identificado o tipo da doença, de uma dieta bem programada a fim de se amenizar e/ou controlar os sintomas.
Na PCT As porfirinasoriginadas no fígado e transportadas no plasma acumulam-se sob a pele e são ativadas na presença da luz solar, gerando radicais livres. Estes destroem a pele com cicatrizes, bolhas, perda de pigmentação e hipertricose. (NAOUM).
Como não ocorre a formação da heme, há um excesso de ferro nos tecidos o que pode causar mutações no gene HFE, que por sua vez leva à hemocromatose (excesso de ferro em órgãos como fígado e pâncreas que, progressivamente lesiona as células e prejudica seu funcionamento).
Herança Genética 
2.2.1 Porfiria cutânea tardia familiar
Apesar da PCT ser predominantemente adquirida em alguns poucos causos a deficiência no gene UROD, pode ser herdada, mas como nos casos em que ela é adquirida, a manifestação da dos sintomas irá depender da interação com fatores. O defeito enzimático é necessário, porém não suficiente, para que a doença se manifeste clinicamente, já que a produção fisiológica de heme não se altera se não houver uma demanda maior, como na presença de fatores que induzam o Citocromo P450. Nos casos em que há herança genética envolvida, ela passa a se chamar Porfiria cutânea tardia familiar.
2.2.2 Porfiria coproporfiria hereditária (HCP)
Coproporfiria hereditária (HCP) é uma porfiria aguda hepática causada pela diminuição da atividade da enzima coproporfirinogênio III oxidase (CPO), a sexta enzima da via da síntese da heme. É uma doença genética, autossômica dominante rara que afeta uma média de duas pessoas por cada milhão. Nos portadores de um gene defeituoso da CPO, esta enzima apresenta geralmente uma atividade de 50%. Este fato leva à acumulação de coproporfirinogénio III no fígado, urina e fezes. Com algumas exceções, a doença coproporfiria hereditária manifesta-se sob a forma de crises agudas. Afeta mais mulheres que homens.
Figura 5
Fonte: http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm
 É a porfiria causada pela mutação do gene no cromossomo 3 ao longo do braço (q), na posição 12, onde se codifica a enzima copropofirinogênio oxidase.
Sintomas
São sintomas neuropsiquiátricos são múltiplos: Ansiedade, depressão, insônia, desorientação, alucinações, psicose, crises convulsivas, perda de forma muscular e de sensibilidade.
Sintomas Cutâneos: Lesões bolhosas, hipertricose, hiperpigmentação, fotomutilação entre outros.
Herança Monogênica Dominante Ligada ao sexo X
Genes são situados no cromossomo X. Transmitidos tanto por homens como por mulheres, se o homem for afetado todas as suas filhas serão afetadas, e os filhos não serão, se for a mulher a portadora todos os filhos serão afetados. È uma doença de penetrância incompleta uma vez que o indivíduo pode possuir a doença e no entanto nunca vir a manifestar a doença. É também um distúrbio genético de expressividade variável.
Figura 6: Heredograma 
Tratamentos
2.3.1 Medicação, suplementação e estilo de vida.
A forma de tratamento disponível para os portadores atualmente é a base de medicamentos para controlar os ataques súbitos (crises): hematina, analgésicos, propranolol (controle da frequência cardíaca) e sedativos.
A suplementação também é uma aliada no controle da doença. Suplementos de betacaroteno, cloroquina e glicose são administrados a pacientes.
O estilo de vida adotado influenciará e muito no aparecimento de episódios agudos. O paciente é então aconselhado a evitar álcool, drogas, lesões na pele, evitar a exposição solar, seguir dieta rica em carboidratos. (ARAPO).
2.3.2 Terapia gênica. 
A terapia gênica vem se destacando como uma esperança de tratamento e cura para as porfirias. O seu princípio é tentar colocar, através de um vetor (geralmente um vírus), cópias normais de um gene defeituoso em células alvo. O gene de interesse é inserido no vírus modificado (sem as sequências de nucleotídeos nocivos à célula alvo) após esse procedimento, o vírus é colocado direto no corpo da pessoa, no órgão lesionado, ou junto com células em um meio de cultura isolado. 
Um ensaio clínico realizado pelo Departamento de Terapia Gênica e Hepatologia do Centro de Investigação Médica Aplicada (CIMA) na Espanha, coordenado pelo médico Jesus Prieto no qual foram inoculados retrovírus com material genético modificado em pacientes com porfiria. Os resultados se mostraram esperançosos. O ex-presidente e agora Secretário da Associação Espanhola de porfiria Mari Ángeles Guillamón foi um dos participantes. Ele disse que, depois de dois meses de tratamento (uma única injeção intravenosa) está agora muito melhor. Os médicos embora deixem claro que apesar dos resultados até agora serem muito bons, a pesquisa está na sua primeira fase e resta muito para se chegar as conclusões finais. (El Pais).
Figura 7: Ensaio clínico realizado pelo Departamento de Terapia Gênica e Hepatologia do Centro de Investigação Médica Aplicada (CIMA) na Espanha.
Fonte: http://sociedad.elpais.com/sociedad/2013/03/11/actualidad/1363023814_784418.html
CONCLUSÃO
As porfirias são um grupo de distúrbios gerados pela deficiência enzimática em cada um dos processos da conversão das porfirinas em heme, uma molécula que faz parte da hemoglobina. Sem a formação da heme há o acúmulo de porfirinas em determinados locais do corpo e de ferro nos tecidos. O que causa os sintomas da doença e leva à hemocromatose. Isso acontece principalmente nas células do fígado e na medula óssea. Podem ser classificadas segundo diversos critérios. As formas mais simples de classificação as divide em agudas e cutâneas, hepáticas e eritropoiéticas, hereditárias e adiquiridas. As porfirias cutâneas podem ter sido a origem dos mitos de vampiros e lobisomens, pelo aspecto mutilado da pele ao ser exposta ao sol, escurecimento de alguns locais da pele e o crescimento e espessamento de pelos. As porfirias agudas e hepáticas causam além de sintomas neuroviscerais também sintomas psiquiátricos. 
A porfiria é uma doença de difícil diagnóstico e não há profissionais e estabelecimentos especializados nesse distúrbio o suficiente. Quase sempre o diagnóstico é demorado. Os portadores são vítimas de muito preconceito não só pela demora no diagnóstico, que os faz serem confundidos com pessoas com distúrbios mentais, mas também pela aparência.
A porfiria cutânea tardia é a única forma que pode ser adquirida. Em alguns poucos casos pode ser herdada. Mutações genéticas influenciadas por fatores ambientais, alimentares, infecções, contaminação e outros alteram gene responsável pela síntese de uma das oito enzimas vitais para a conversão da heme. 
A Porfiria coproporfiria hereditária (HCP) é um tipo hereditário no qual o distúrbio genético envolvida está ligado ao cromossomo X. Manifesta tanto sintomas neuroviscerais e psiquiátricos como cutâneos. 
A maioria dos portadores de porfirias só manifestarão os sintomas através da interação dos genes defeituosos com fatores externos.
Porfirias são distúrbios graves e de difícil entendimento, o que agrava a situação de portadores que venham a desenvolver a doença. Muitas das vezes ao se descobrir o fato já não há mais o que fazer. Necessita ainda de muita informação e estudos.
REFERÊNCIAS
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