Genética - Erros Inatos do Metabolismo

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Erros Inatos do Metabolismo 
DEFINIÇÃO 
→ “Doenças causadas por defeitos genéticos 
que afetam o funcionamento normal de 
proteínas envolvidas em reações 
químicas que ocorrem como parte de um 
processo contínuo de degradação e 
renovação de moléculas necessárias ao 
funcionamento do organismo” 
→ Praticamente qualquer deficiência 
enzimática pode constituir em tese um erro 
inato do metabolismo 
→ Definição vaga, e que abre para que 
qualquer defeito em uma enzima é um erro 
inato do metabolismo. Com isso qualquer 
enzima do mapa metabólico pode gerar um 
erro inato do metabolismo e é isso que 
acontece mesmo, só que alguns são tão raros 
e a gente nunca viu, as vezes não consegue 
fazer o diagnóstico de uma certa deficiência, 
detectar qual é o problema em questão 
→ Os erros inatos foram descritos há muito 
tempo, no início do século passado pelo 
Archibald E. Garrod, em 1908. Ele 
descreveu 4 erros inatos do metabolismo 
→ Descreveu a alcaptonúria, doença que 
cursa com um pigmentação com cor de ferro 
na pele e nas escleras. A pentosúria e 
cistinúria, que são a presença de pentoses 
na urina, e o albinismo, de fácil diagnóstico 
e que consiste na deficiência de formação de 
melanina 
 
→ De modo clássico e generalizado temos as 
enzimas sendo produzidas por genes. 
Então a alteração genética pode ser 
detectada por um método diagnostico 
qualquer, e essa enzima ela realiza uma 
reação bioquímica. O propósito da existência 
de enzima é exatamente facilitar uma reação 
bioquímica, ela só aumenta a velocidade 
→ Uma enzima não consegue tornar uma 
reação de delta g positiva. Ela não consegue 
tornar essa reação de para delta g negativa, 
então uma vez sendo uma reação delta g 
negativo você consegue aumentar muito a 
velocidade dessa reação, e é o que as 
enzimas fazem. Claro que a falta dessa 
enzima vai gerar problemas bem óbvios, 
que é o aumento do substrato e a 
diminuição, ou a falta do produto 
 
→ Nos erros inatos do metabolismo temos uma 
fração de aproximadamente 10% do que 
conhecemos de doença genética, mas 
curiosamente a maior parte das doenças 
genéticas tratáveis são erros inatos do 
metabolismo, então apesar de ser uma 
fração relativamente pequena é uma fração 
muito importante em função de algumas 
serem tratáveis 
 
→ Os erros inatos, são via de regra doenças 
recessivas. Um heredograma relativamente 
limpo nas gerações anteriores e quando você 
Amanda Barreiros – Medicina Ufes 
repete uma pessoa afetada na família ela é 
irmã ou irmão de um membro afetado. Isso 
ocorre pois os pais no caso são heterozigotos 
para uma característica qualquer, e cada 
filho tem portanto 25% de chance de herdar 
de ambos os lados essa variante sem efeito, 
sem função, e as duas copias juntas geram 
uma situação em que aquele individuo não 
tem capacidade enzimática nenhuma pra 
realizar aquela reação bioquímica, então ele 
tem um erro inato do metabolismo. São 
doenças que os pais não relatam ter muito na 
família 
→ O heredograma pequeno a direita é 
diferente, com várias gerações afetadas, mas 
sempre são homens, erro inato do 
metabolismo em que o gene está no 
cromossomo “X”. Nesse caso em particular 
você acaba vendo mais membros afetados 
pois só precisa de uma cópia ruim nos 
homens para serem afetados. Então as mães 
são no caso portadoras e elas passam 
eventualmente, 50% de chance, de passar o 
defeito para o filho e esse filho então é 
afetado, e 50% de chance de passar para as 
filhas, e as filhas assim como as mães seriam 
portadoras com 50% de chance de passar 
para o filho homem então que seria afetado. 
O filho homem pode também passar, pois ele 
passa sempre o “Y” para o filho. 
Heredograma com mais pessoas afetadas e 
que lembra de uma doença autossômica 
dominante, mas percebendo que sempre o 
homem é afetado é uma doença ligada ao x 
recessiva. 
COMPREHENSIVE CARRIER SCREEN 
→ Hoje temos testes que possibilitam 
diagnosticar se o casal tem alguma 
possibilidade de ter filho com alguma 
doença autossômica recessiva, não só um 
erro inato ao metabolismo, mas outras 
doença também. Teste não é tão caro e tem 
uma utilidade grande quando se pretende 
ter filhos. Muitos casais com algum grau de 
parentesco querem um aconselhamento 
genético e saber qual o risco, e o único jeito 
é fazendo um teste chamado Comprehensive 
Carrier Screen, teste de portador, completo. 
Mas não é útil apenas pra quem é casado 
com parente, é útil pra todo mundo, pois o 
teste pega cerca 300 doenças autossômicas 
recessivas e começa a gerar probabilidades. 
Se ambos os pais são portadores para algum 
defeito em algum desses 300 genes, você 
tem a probabilidade de 25% de juntar as 
duas copias problemáticas num filho, é um 
teste que dá uma resposta bem buscada pra 
quem quer ter filho, que é a probabilidade de 
ter um filho com uma doença autossômica 
recessiva 
→ Os erros inatos do metabolismo não tem 
uma frequência alta na população, 
individualmente são sempre doenças raras 
 
→ Individualmente estão em menor frequência 
que 1 caso em 1538, que é a definição de 
doença rara. Mas somando todos os erros 
inatos do metabolismo acabam 
ultrapassando e não caindo mais na 
definição de doença rara. Então somente 
quando somados todos juntos 
ÁREAS DO METABOLISMO 
→ Qualquer área do metabolismo pode ser 
afetada 
 
→ A da B-oxidação de ácidos graxos , teria um 
fenótipo, uma clínica relacionada ao 
metabolismo energético, uma criança 
hipotônica, “molinha”, não tem força, 
geralmente é um erro inato do metabolismo 
relacionado a oxidação de ácidos graxos. 
EIM relacionados aos lisossomos, no caso 
temos as mucopolissacaridoses, são 
praticamente todas enzimas lisossomais. EI 
relacionados aos peroxissomos, como a 
doença do óleo de Lorenzo, com acúmulo de 
ácidos graxos de cadeias muito longas nos 
peroxissomos 
CONCENTRAÇÃO ÉTNICA 
→ Existe uma certa distribuição étnica dos 
erros inatos, em função um pouco de 
populações fechadas ainda como os judeus, 
crenças religiosas, devido a isso uma 
frequência aumenta de Tay-Sachs e de 
Gaucher na população dos judeus. Os 
franco-canadenses têm um aumento de 
Tirosinemia Hepatorrenal. Os Amish, que 
é uma pulação americana que não acredita 
em tecnologia, vivem ainda usar luz elétrica, 
celular, nada, vivem em ambiente rural, sem 
nenhuma tecnologia, eles tem um aumento 
de da doença Urina do Xarope do Bordo, 
ou Mapple Syrup. Os Sul-africanos 
caucasóides têm um aumento de porfiria 
variegata, e os Turcos tem um aumento 
de Fenilcetonúria. Existe então uma 
distribuição étnica dessas doenças 
→ Se juntar todos os erros inatos do 
metabolismo a chance é de 1 em 800 
nascimentos, equivalente a frequência de 
Síndrome de down numa mãe jovem, por 
volta dos seus 28/30 anos. Pois isso varia 
muito, em função daquele efeito materno, 
que vai aumentado a ponto que acima dos 40 
anos a chance de ter um filho com Síndrome 
de down já é cerca de 1 em 50. 
EIM: HETEROGENEIDADE CLÍNICA 
 
→ Apresentam heterogeneidade clinica muito 
grande, característica marcante dos erros 
inatos. Não é um diagnóstico que você vai 
ver um paciente e vai ter facilidade já em 
diagnosticar o segundo, pois as 
manifestações variam muito. Inclusive, 
dependendo de que tipo de metabolismo foi 
afetado, se é uma doença peroxissimal, se é 
metabolismo de ácidos graxos, se é 
mitocôndria, o fenótipo, a clínica vai variar 
muito 
→ Gravidade varia muito, faz parte dessa 
heterogeneidade, pode ser mais branda ou 
mais grave e a fase da vida que a doença se 
apresenta também varia muito. Algumas se 
apresentam logo ao nascimento e alguns 
erros inatos que só na adolescência que 
aparecem em toda sua magnitude 
→ Como a doença evolui também varia. Vemos 
em via de regra que as doenças que afetam 
moléculas pequenas geralmente causam 
toxicidade e o quadro se estabelece meio que 
de repente, de um dia para o outro a criança 
piora. Quando é um EIM relacionado a 
moléculas maiores, como as 
mucopolissacaridoses, os casos já evoluem 
gradualmente,cronicamente, criança vai 
piorando, ganhando aquele abdome por 
causa de esplenomegalia, a faces vai ficando 
cada vez mais infiltrada 
DADOS QUE PODEM SUGERIR UM EIM 
→ Quais seriam as observações que você como 
médico faria num paciente, ou num caso, que 
te fariam pensar num erro inato do 
metabolismo 
→ História de morte precoce em crianças na 
família, sem que uma causa tivesse sido 
definida 
→ Não é incomum o paciente te relatar coisas 
que marcaram a memória dele, nessa 
primeira fase 
→ “meu primo teve um bebê, que era perfeito e 
morreu de repente, sem nenhum indício, 
sem nenhuma clínica” – esse não é um relato 
tão incomum, e pode-se tratar de um EIM 
→ Consanguinidade entre os pais, já que 
essas doenças são geralmente autossômicas 
recessivas. O casamento consanguíneo é um 
indicativo da possibilidade do filho ter um 
problema pois os pais são ambos portadores 
→ Encefalopatia inexplicável que pode 
ocorrer em qualquer idade e de forma 
recorrente (algumas vezes pode ser 
intermitente). Seria o caso em que a mãe 
relata que o filho as vezes tá bem, e as vezes 
perde a consciência, não te responde, fica 
sem uma boa noção do que está 
acontecendo, e depois melhora, volta a ficar 
normal. E depois passa um tempo e piora de 
novo. Essas encefalopatias recorrentes 
provavelmente indicam uma intoxicação por 
moléculas pequenas. Acontecem 
rapidamente, o cérebro fica intoxicado, 
torporoso, e diminui o nível sanguíneo da 
molécula e ele melhora, piora, até piorar 
definitivamente 
→ Episódios de hipoglicemia, acidose 
metabólica e desequilíbrio 
hidroeletrolítico – uma enzima sem função 
acaba gerando uma reação em cadeia de 
tentativa de recuperar ou de diminuir os 
níveis de substrato acumulado. Então são 
reações secundarias e terciarias que geram 
essas situações 
→ Regressão neurológica e retardo mental - 
intoxicação neuronal por moléculas 
pequenas, acontece relativamente rápido, de 
um dia ou semana para outra, caso de 
fenilcetonúria por ex, na qual aumenta o 
nível de substrato não convertido, e chega 
uma hora que isso intoxica o cérebro e a 
criança começa a apresentar um retardo 
mental. Atravessou uma linha tênue entre o 
que é tóxico e o que não é, e a situação se 
agrava muito rapidamente 
→ Hepatomegalia e/ou esplenomegalia - 
não acontece rapidamente, ocorre 
cronicamente, e está mais relacionado com 
as mucopolissacaridoses, EI de enzimas 
lisossomais. Lisossomos hepáticos é muito 
desenvolvido para metabolismo, a falta de 
uma enzima dessas acaba gerando uma 
hepatomegalia compensatória e a criança 
vai aumentando o volume abdominal devido 
a hepatomegalia 
→ Déficit de crescimento e/ou alterações 
ósteo-articulares – também são comuns 
→ Criança com mucopolissacaridose – 
torporosa, letárgica, abdome distendido, não 
é obesa. Braços e pernas finas, 
hepatoesplenomegalia, rosto quadrado – 
faces toscas, faces infiltradas, 
mucopolissacarídeo infiltrando o rosto dela, 
olhar meio de “peixe morto” o que gera a 
dúvida se tem algum acometimento cerebral 
→ Se fizer terapia de reposição enzimática 
consegue viver normalmente, expectativa 
boa 
→ Outra situação: criança com caso de 
hipotonia. Sensação de ser uma criança 
molinha, fica sem nada contraído. Essas 
hipotonias são geralmente EIM 
→ Alterações osteoarticulares 
INVESTIGAÇÃO DE ERROS INATOS DO 
METABOLISMO 
 
 
 
→ Parte de uma suspeita clínica, pais trazem a 
você algo que os preocupam, e você vai 
tentar investigar da melhor forma possível. 
Segue a partir de uma suspeita clínica para 
testes de triagem, para saber se existe 
alguma esfera do metabolismo que você 
consiga detectar alguma alteração. Testes 
bem abrangentes e que vão tentar detectar 
qualquer área do metabolismo que possa ter 
uma alteração 
TESTES DE TRIAGEM 
 
→ Não são muito específicos, tentativa de 
aumentar a sensibilidade. Realiza algumas 
baterias de testes, tanto de sangue como de 
urina para tentar começar a se posicionar 
com relação se realmente é um erro inato e 
sendo um erro inato qual a área do 
metabolismo que esta afetada 
→ Vai dirigir a investigação para uma área mais 
especifica se encontrar algo alterado e o 
resultado positivo vai gerar outros testes 
pra definir qual é exatamente a enzima em 
questão. 
→ Ex: teste que indica o acúmulo de glicose na 
urina. Quando tem muita glicose na urina o 
teste fica amarelado, e sem glicose o teste 
fica azulado 
→ Alguns testes implicam eletroforese de 
proteína tanto da urina, quanto do sangue. 
Ver se está perdendo proteína na urina, vai 
investigar se está com alguma infecção renal, 
algo que justifique essa proteinúria. 
Eliminado isso começa a pensar em 
hipóteses mais complexas 
→ Análise de aminoácidos no sangue, vê os 
níveis de tirosina e fenilalanina. Fenilalanina 
muito alta no sangue, tirosina relativamente 
baixa indicando que provavelmente tem 
fenilcetonúria. 
→ Dentre os testes que você pede sempre há 
necessidade de comparar com indivíduos 
normais ou indivíduos controle. Por 
exemplo, teste sorológico, em que ocorre 
alguma reação bioquímica em que você testa 
se existe enzima. De maneira genérica, você 
pode pegar uma reação, você compra o kit, 
você tem o substrato e você adiciona o soro 
do paciente para ver se o substrato é 
convertido em algum produto. Com os 
grupos controle que vem no kit você vê a 
reação ou a quantidade por horas, ou por 4 
horas, de conversão 
 
→ Esta entre 120 e 470. Os pacientes normais 
tem esse tipo de velocidade de conversão, ai 
você começa a ver seus pacientes com 
suspeita, heterozigotos aqui. Vamos 
imaginar que esse fosse um erro inato ligado 
ao x. As mães seriam heterozigotas e teriam 
esse tipo de resultado no seu teste. E os seus 
pacientes não teriam nenhuma função 
enzimática, não conseguem converter o 
produto. É um teste que já te daria o 
resultado, fala a enzima “x, y, z” no meu 
paciente, então o diagnóstico está dado. 
→ Testes moleculares de sequenciamento de 
determinados genes, caso sua suspeita se 
confirme vai mostrar mutações especificas, 
em posições específicas, e também são testes 
viáveis para erros inatos 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS EIM 
→ Pode ser feita em 3 grandes grupos 
 
→ O primeiro grupo são as doenças que 
comentei que causam intoxicação, são 
geralmente moléculas pequenas e que uma 
vez passando de um limite de sensibilidade 
neuronal o quadro se instala bem 
rapidamente. Grupo das crianças irritadas, 
incomodadas com algo 
→ O segundo grupo é o do metabolismo 
energético, grupo das crianças hipotônicas, 
moles que não sustentam o pescoço, não 
sustenta a cabeça, não fica sentada 
→ Terceiro grupo é o de acumulo de 
moléculas complexas, criança com abdome 
distendido e a fácies tosca, geralmente são as 
doenças que falta alguma enzima lisossomal 
que acaba acumulando moléculas complexas 
→ Do primeiro grupo da irritabilidade das 
moléculas pequenas temos a doença da 
urina do xarope do bordo (DXB). Aqui temos 
acumulo de aminoácidos de cadeia 
ramificada no sangue. Então é a leucina, 
isoleucina e a valina. São crianças letárgicas, 
tem dificuldade de mamar, tem hipotonia do 
tronco, hipertonia dos membros e o odor da 
urina é o que dá o nome da doença, é uma 
urina que tem cheiro desse xarope. 
 
→ Doenças do metabolismo energético são 
aquelas da criança mole, não tem firmeza, na 
idade de sentar a criança não senta. Criança 
hipotônica, não cresce bem. Geralmente tem 
uma cardiomiopatia, pois o musculo 
cardíaco é afetado, vem a óbito por infarto 
normalmente. Falta força muscula falta 
energia e ocorre morte súbita. Criança que 
você ouve o relato de que era normal, mas 
nem era tão normal assim, era hipotônica, e 
acaba vindo a óbito de repente 
 
→ O terceiro grupo envolve acúmulo de 
moléculas complexas, no qual observa 
hepatoesplenomegalia e deformidades 
osteoarticulares 
 
 
 
→ Criança infiltrada, esplenomegalia em 
formação, infiltraçãona córnea de moléculas 
grandes – catarata infantil. Deformidades 
articulares e ósseas. Ossos do tórax e mão 
deformados 
PARA QUE SERVE O DIAGNÓSTICO? 
 
→ Para tratar, alguns casos tem tratamento. 
Outros para fazer aconselhamento genético, 
aconselhamento do casal, hoje já se pode 
fazer seleção de embrião. Aconselhar os pais 
sobre o risco de terem outro filho com a 
doença 
→ Das 5000 doenças 500 são erros inatos e 
40% delas tem chance de tratamento e 
intervenção 
→ Das 5000 doenças genéticas , 500 são EIM, e 
40% deles tem algum tipo de tratamento ou 
intervenção 
→ História da fenilcetonúria é bastante 
ilustrativa de como a medicina evoluía 
lentamente. A primeira descrição da 
fenilcetonúria foi pelo Folling, em 1934. 
Observou que alguns pacientes dele 
apresentavam deficiência mental e uma 
urina escura, que era o ácido fenilpirúvico na 
urina. Só em 47 que o Jervis descreveu que 
faltava a fenilalanina hidroxilase, enzima 
que converte a fenilalanina em tirosina. 
Ambos os pais tem uma cópia boa e uma 
ruim e o filho herda as duas cópias ruins. 
Demorou mais 7 anos para que alguém 
fizesse a proposta de tentar tratar com uma 
restrição em fenilalanina. Bickel em 53 
lançou um alimento em pó para afetados, 
que era uma dieta pobre em fenilalanina, 
para tentar reverter os efeitos maléficos 
desse erro inato. E o que ele observou foi que 
quando o quadro já estava estabelecido não 
adianta, o paciente apresentava uma leve 
melhora e voltava a piorar. Tinha que 
começar a tratar antes do quadro se 
estabelecer. Demorou mais 10 anos para 
Guthrie estabelecer uma triagem neonatal 
para fenilcetonúria, que seria a primeira 
versão do teste do pezinho, estabelecida em 
1963, então ai se iniciaria uma dieta com 
restrição de fenilalanina nos bebês que 
apresentassem deficiência de fenilalanina 
hidroxilase. De 34 para 63 temos 30 anos 
para descrição da doença e uma proposta 
viável de diagnóstico e tratamento. 
ADRENOLEUCODISTROFIA 
 
→ Doença do filme óleo de Lorenzo 
→ Clínica: retardo mental, vai deteriorando 
neurologicamente, com convulsão também 
etc 
→ Não tem tratamento até hoje 
 
 
 
 
 
 
ALCAPTONÚRIA 
 
→ Acumula ácido homogentísico e esse ácido 
acaba sendo convertido perifericamente em 
benxoquinonas, que dão uma coloração que 
se parece um ferro brilhante na pele e na 
esclera 
 
→ Uma doença que também não tem 
tratamento. Tratam com altas doses de ácido 
ascórbico, o que melhora um pouco, mas 
depois piora rapidamente 
DOENÇA DE GAUCHER 
 
→ Mucopolissacaridose 
→ Há terapia de reposição enzimática 
→ Causa hepatoesplenomegalia e depois com a 
terapia melhora muito 
→ Tratamento é a Cerezyme 
→ Empresa Genzyme é uma empresa de Boston 
que se dedicou a doenças raras, em especial 
a de deposito lisossomal, então 
mucopolissacaridose tipo I 
 
→ A grande sacada dessa empresa, além de 
produzir essas enzimas, foi entender que 
que essas enzimas estão dentro do 
lisossomo hepático, onde essas reações 
acontecem. Então não adianta você dar em 
via oral e também não adianta você dar 
endovenosamente, pois a enzima iria para o 
sangue, e você deve criar uma forma dela ir 
para o local onde exerce sua função, que é 
dentro do lisossomo. A localização das 
proteínas, não só das enzimas, dentro ou 
fora da célula, é definida por sinais de 
localização. Então existe o sinal de 
localização nuclear, as enzimas com aquele 
sinal são localizadas dentro do núcleo, de 
localização mitocondrial. Sem sinal nenhum 
são sempre exportadas, vão ali pelo retículo 
endoplasmático, Golgi, que acaba se 
fundindo com a membrana citoplasmática e 
caindo no meio extracelular. E existe 
também o sinal de localização lisossomal, 
que é uma manose-6-fosfato, que é 
adicionada depois do término da proteína. O 
que essa empresa fez foi produzir a enzima e 
conjugar com uma manose-6-fosfato. Uma 
vez fazendo isso é surpreendente como 
mesmo injetando essa enzima no sangue 
periférico ela vai parar dentro dos 
lisossomos das células. Inclusive, em 
especial dos hepatócitos, pois a célula tem 
mecanismos ativos de relocalizar proteínas 
perdidas, para evitar ter de produzir 
proteína nova toda hora. Essa relocalização 
é feita por meio de receptores, que circulam 
pela célula inteira, inclusive fora da célula. 
Então receptor de manose-6-fosfato circula 
pela membrana celular, com exposição do 
exterior da célula, e uma vez ele 
encontrando no meio extracelular a manose-
6-fosfato, que indica que aquela proteína 
deveria estar no lisossomo, o receptor então 
internaliza aquela proteína, coloca dentro do 
lisossomo. Uma coisa fantástica que esses 
pacientes recebem a enzima no sangue 
periférico e a enzima vai parar dentro dos 
lisossomos hepáticos e o tratamento é muito 
eficiente 
DOENÇAS CARDIOVASCULARES E 
HEMATOLÓGICAS 
 
→ Porfiria aguda intermitente – doença que 
acomete muito mulheres, com uma dor 
abdominal muito intensa, por acumulo de 
alfa fibrinogênio e sensibilidade neuronal 
→ Alfa e beta talassemia que são distúrbios 
na formação da hemoglobina, causando 
anemia nas duas 
→ As trombofilias, fator V Leiden, afeta muito 
mulheres, especialmente as que tomam 
anticoncepcionais, aumento do risco para 
episódios de tromboembolismo 
→ Hemofilia A e B, que são distúrbios de 
sangramento, e ambas são doenças ligadas 
ao X recessiva, então os homens são 
acometidos e as mulheres são portadoras 
→ Hemocromatose que é uma doença de 
acúmulo de ferro, as mulheres são menos 
afetadas, pois a mulher já menstrua todo 
mês, então ela diminui a sobrecarga de ferro, 
já que perde ferro na menstruação 
→ Síndromes com dismorfologia 
→ Síndrome Di George, deleção no 
cromossomo 22, no braço longo, causando 
mal formações, inclusive cardíacas, com 
tetralogia de falo 
→ Alagille é uma síndrome que tem 
malformação de ductos hepáticos biliares 
→ Brugada que é uma síndrome de morte 
súbita 
→ Teleangiectasia hemorrágica hereditária, 
má formação de vasculares, de vasos 
→ Síndrome de Holt-Oram, deformidade dos 
ossos do carpo e malformação cardíacas 
→ Síndrome de Leopard, cada letra dessa 
síndrome é uma característica dela. Perda de 
função de um gene da via do Has 
→ Síndrome de Noonan, é o mesmo gene, só 
que é ganho de função, ai o fenótipo é bem 
diferente, mas também tem malformação 
cardíaca 
→ Síndrome de Williams também é uma 
deleção grande 
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE 
 
→ Síndrome que acomete muito mulheres, e 
causa dor abdominal intensa e sensibilidade 
neuronal. Dor tão forte que muitos pacientes 
são internados com suspeita de apendicite e 
não tem nada. 
→ Dor neurológica por sensibilidade 
→ Com o acumulo do alfa fibrinogênio você tem 
uma sensibilidade neuronal que acaba 
gerando essa sensação de que tem algo 
muito errado, apendicite, etc 
 
→ Essa crise acontece, a crise de dor está 
associada com uma crise meio generalizada. 
Você observa durante o momento de dor que 
a urina do paciente fica muito escura 
→ A urina do paciente fica muito escura no 
momento da crise e é o momento que se você 
tiver a oportunidade de estar com o paciente 
na hora da crise, é o momento ideal para 
fazer um exame de urina e sangue nele. Pois, 
fora da crise não se tem essa urina escura 
→ E você vai observar também o aumento de 
ácido deltaaminolevulínico e 
porfibrinogênio na hora da crise 
 
→ O que se pode fazer de melhor pelo paciente 
é tentar descobrir junto dele quais são os 
gatilhos da crise por que o paciente vai 
conseguir identificar que tem alguma coisa 
que desencadeia isso. Por exemplo sabe se 
que o cigarro, a bebida, infecções, alguns 
medicamentos, tudo isso pode gerar crise. 
Então você vai tentar que o paciente evite se 
expor aquele medicamento, fuma, beba. É a 
maneira de ajudar o paciente a não ter 
aqueles episódios de dor tão intensa 
→ O diagnóstico molecularseria o 
sequenciamento do gene HMBS e a urina do 
paciente no momento da crise 
→ Gene HMBS. 
→ Proteína: porfobilinogênio deaminase. 
Clínica: fraqueza, início após a puberdade, 
ataques agudos de dor abdominal muscular, 
neuropatia, histeria, ansiedade. Carcinoma 
hepatocelular. Sem achados cutâneos. 
→ Lab: (durante ataque): urina: aumento de 
ALA (ácido deltaaminolevulínico) e 
porfobilinogênio. 
ALFA E BETA TALASSEMIAS 
 
→ Distúrbios na formação de hemoglobina, a 
grande diferença é que para a hemoglobina 
alfa nós temos dois genes que produzem 
hemoglobina alfa, portanto cada gene tem 2 
alelos, possibilidade de 4 alelos diferentes de 
hemoglobina alfa. Enquanto para 
hemoglobina beta só temos um gene. 
 
→ Como temos 2 genes para hemoglobina alfa, 
alfa 1 e alfa 2, se você perde 1 alelo de 1 dos 
genes você tem o estado de portadora 
assintomático, que praticamente não tem 
sintoma nenhum. Se você perde 2 dos alelos, 
dois dos 4 você apresenta o traço 
talassêmico que também não tem sintoma, 
mas no exame de sangue você observa uma 
anemia microcistica e hipocrômica, clinica 
semelhante a talassemia beta minor. Se você 
perde 3 dos 4 alelos você tem a chamada 
doença da hemoglobina H, já é uma doença 
com anemia franca, anemia hemolítica, 
esplenomegalia, alterações esqueléticas 
decorrentes de eritropoiese aumentada, 
clinica semelhante a talassemia beta 
intermediaria 
→ A quarta possibilidade é perder todos os 4 
alelos. É uma possibilidade incompatível 
com a vida por que a hemoglobina alfa 
participa de todas as formas de 
hemoglobina. Então perdendo todos os 4 
alelos o feto vem a óbito, a chamada 
hemoglobina Bart/Hidropsia fetal. 
 
→ O diagnostico pode ser feito por 
eletroforese de hemoglobinas e pode-se 
pedir o diagnostico molecular, deleções são 
causas comuns, 90% dos casos são deleções 
e 10% de mutações. A hemoglobina A1 é 
formada de 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta; a 
HBA2 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta; HbF 
(fetal) 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama. Então 
2 cadeias alfa participam de todas 
hemoglobinas, sem nenhuma possibilidade 
de produzir alfa não tem como. Agora se 
você não produz nenhuma cadeia beta você 
joga sua hemoglobina para A2 e fetal. Muda 
um pouco a afinidade com oxigênio , muda a 
dinâmica toda, gera problemas, mas você 
consegue sobreviver 
 
→ Cenário de pais com o traço talassemico. 
Notem que tem duas formas de você perder 
2 alelos. Pode perder 2 alelos em trans, 1 em 
cada cromossomo. Ou você perdeu 2 alelos 
em cis, os dois no mesmo cromossomo. A 
única forma de você gerar um feto sem 
nenhuma hemoglobina alfa é se os pais 
tiverem a perda em cis de 2 alelos cada um . 
e no cenário de 25% de chance do filho 
herdar exatamente os dois alelos ruins do 
pai em cis e os dois ruins da mãe, você gera a 
hemoglobina bart 
TALASSEMIA BETA 
 
→ É semelhante, mas não é tão grave, e não 
temos dois genes para hemoglobina beta, 
você só pode perder um ou os dois alelo. Se 
você perde um você tem o chamado traço 
beta-talassemico e se você perde os dois tem 
a chamada talassemia clássica ou anemia 
mediterrânea de Cooley. Na situação que 
você perde os dois alelos que você joga sua 
hemoglobina pra alfa 2 e fetal 
→ O teste seria também dosagem de 
hemoglobina, veria uma anemia microcística 
no exame de sangue comum e na 
eletroforese redução de hemoglobina beta. 
Pode se sequenciar mutações também, vai 
observar que não há formação de cadeia 
beta. Caso em que o paciente sobrevive, 
mesmo tendo anemia mediterrânea de 
cooley, mas eventualmente precisa-se fazer 
transfusões e ai acaba gerando uma 
sobrecarga de ferro e você tem que tratar 
também por quelação de ferro no caso do 
paciente estar em sobrecarga. Sem 
tratamento o paciente vive até a década dos 
30 anos, com tratamento 50 
→ Anemia pelo bloqueio da síntese de cadeia 
beta, gera uma série de problemas com o 
aumento das outras hemoglobinas, com 
eritropoiese equivocada e hemólise, 
esplenomegalia, gerando uma necessidade 
de transfusão por sobrecarga de ferro e 
necessidade de quelar ferro também 
TROMBOFILIAS – FATOR V LEIDEN 
 
→ Entre as trombofilias, são 3 as mais clássicas. 
Então o fator V Leiden 
→ Fator V Leiden é o mais comum 
→ É um fator de coagulação 
→ Situação de maior coagubilidade, portanto, 
maior tendência a trombose 
→ Pacientes que tem que tomar muito cuidado 
com cirurgias, no pós operatório tem que ser 
muito bem anticoagulado. E as mulheres tem 
que tomar muito cuidado ao tomarem 
anticoncepcional, pois o anticoncepcional 
por si já aumenta o risco de trombose e 
associado a uma trombofilia aumenta 
centenas de vezes o risco de trombose 
→ Clínica é o aumento do risco de 
tromboembolismo, mas não é incomum 
pacientes procurarem uma clínica de 
fertilização, obstetra, pois não conseguem 
engravidar e a questão é justamente uma 
trombofilia 
→ Elas não engravidam devido a episódios de 
microtrombose do endométrio geram uma 
perda precoce do embrião 
→ Tratando essas pacientes com 
medicamentos anticoagulantes, diminuindo 
o risco de trombose essas pacientes 
conseguem engravidar e ter a criança 
normalmente 
→ Começa dando heparina e termina no final 
da gravidez dando aspirina 
HEMOFILIA A 
 
→ São distúrbios de sangramento e aqui temos 
um problema na cascata de coagulação. No 
caso da hemofilia a é o fator VIII e na 
hemofilia B o fator 9 IX. Ambos são ligados 
ao X, portanto o homem é afetado e a mulher 
é portadora. 
→ A clínica desses pacientes são hemartrose, 
especialmente nas articulações maiores que 
suportam mais peso mais lesão então em 
especial o joelho , mas também sangramento 
intracraniano, hematomas profundos, 
sangramento prolongado no pós-operatório, 
sangramento nasal, especialmente em 
climas mais secos, climas de deserto, aqui no 
Brasil seria Brasília e em EUA seria na área 
mais de deserto, Califórnia, Las Vegas. Mas, 
via de regra pode sangrar em qualquer 
situação, de esforço físico, especialmente 
joelho. 
→ São pacientes que tem que tratar com muito 
cuidado e são paciente que sempre tem que 
viajar carregando com sigo o concentrado do 
fator VIII ou IX, pois se passarem mal podem 
tomar o concentrado , inoculam via 
intramuscular e resolvem o problema. 
→ Então a hemofilia A e a B você tem 3 
possibilidades e isso com relação a tempo de 
tromboplastina parcial ativada . a severa 
você tem o nível abaixo de 1% do normal. A 
moderada você tem de 1 a 5% do normal e a 
leve você tem de 5 a 35% sendo normal. Na 
hemofilia B isso passa a 5 a 30%, diferença 
muito sutil entre uma e outra, praticamente 
a mesma coisa. 
→ E o detalhe é que algumas mulheres mães 
desses pacientes aqui, portanto portadoras, 
dos 10% dessas mulheres tem uma 
hemofilia leve pois elas tem TTPA abaixo de 
35, então é claro elas tem um X bom e um X 
ruim, o X bom consegue resolver o 
problema, produz fator VIII suficiente, mas 
elas não tem a quantidade fator VIII que elas 
teriam se elas tivessem os 2 X normais. 
→ Então elas não tem uma clínica, mas ao 
medir o TTPA você observa que 10% das 
mulheres portadoras tem TTPA de hemofilia 
leve. 
→ Aqui no caso da hemofilia A você pode fazer 
o diagnóstico molecular através de um teste 
de inversão do íntron 22, isso acontece em 
quase metade da hemofilia A. não existe 
inversão praticamente na Hemofilia B. isso é 
uma característica da hemofilia A. na B não 
temos essa facilitador do diagnostico, então 
metade da hemofilia A conseguimos fazer o 
diagnóstico por meio dessa inversão . e o 
resto são mutações de todo jeito que 
encontramos, tem que sequenciar para ver 
HEMOFILIA B 
 
→ é a falta do fator IX 
→ Gene F9 
→ Também uma doença ligada ao X, causada 
pelos mesmo sintomas: hemartrose, 
sangramento intracranial, hematomas 
musculares profundos, sangramentos 
prolongados pós-trauma, cirurgia, extrações 
dentarias, etc 
→ Classificação é muito parecida: severa 
abaixo de 1%; moderada de 1 a 5 e leve de 6 
a 30. E também 10% das portadorastem 
uma atividade menor do que 30%, portanto 
tendo uma sintomatologia de hemofilia leve. 
Mesmo sendo portadoras 
→ Diagnostico molecular teria que sequenciar 
o gene com Fator XI, a gente não tem aquela 
inversão grande aqui, tratamento também 
com concentrado de fator 9, esses pacientes 
tem que viajar com esses concentrados 
HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA 
 
→ Doença que causa sobrecarga de ferro 
→ Gene HFE 
→ A proteína produzida pelo gene HFE é uma 
inibidora do receptor de transferrina e 
portanto o HFE é um inibidor da absorção de 
ferro pelo intestino e mutações no HFE 
geram situação em que muito ferro é 
absorvido 
→ Esse alto ferro no organismo gera depósitos 
hepáticos de ferro, na pele, no coração, nas 
articulações e dependendo da sensibilidade 
neuronal ao ferro pode provocar dor 
abdominal também, fraqueza, letargia e 
perda de peso 
→ Doença que tem uma heterogeneidade de 
sintoma muito grande, uma penetrância 
baixa 
→ Tem gente que tem a doença, tem a genética 
ruim e que não apresenta praticamente 
sintoma nenhum, já outros que apresentam 
sintoma 
→ Existe essa sensibilidade individual para o 
acumulo de ferro. Somado a isso a questão 
de ser homem ou ser mulher, já que a mulher 
é menos afetada pelo acúmulo de ferro 
→ Tratamento é a flebotomia, perda de sangue, 
se o paciente estiver sintomático, a mulher já 
faz isso durante o período menstrual, e 
tentar manter a ferritina abaixo de 50 e a 
saturação abaixo de 50 
SÍNDROME DE DI GEORGE 
 
→ Deleção 22q11, definida através de 
cariótipos aonde o cariótipo mostra no 
cromossomo 22 do braço longo uma perda 
grande, e esse cariótipo correlacionava com 
alguma clínica na criança , e além do nome 
estrutural, deleção 22q11, temos alguns 
codinomes para a doença, síndrome 
DiGeorge, síndrome Velocardiofacial, 
síndrome de shprintzen, CATCH22. O que 
tem dentro dawuele trecho deletado que 
causa a doença ainda não se tem certeza, 
tem uns genes ali, mas o gene mais 
considerado culpado ali é o TBX1. Síndrome 
muito grave, quase todos os casos são de 
novo, quer dizer surgem durante a 
gametogênese de um dos pais. 
 
→ O que nos interessa na clínica em especial é 
a tetralogia de Fallot, temos também 
anomalias conotruncal e interrupção do 
arco aórtico, são as alterações cardiológicas 
que nos interessa, que são mais marcantes 
na síndrome. 
 
→ Testes diagnósticos a gente em especial, por 
ser uma deleção grande pode fazer um 
cariótipo se for o caso, mais FISH ou MLPA, 
que detectam deleções grandes. Aqui não 
adianta sequenciar pq não pega, precisa de 
um teste genético que pega deleções 
grandes, que são esses 
 
ALAGILLE 
 
→ Síndrome que a criança tem escassez de 
ductos biliares, então se você fizer uma 
biopsia de fígado e mandar para o 
patologista ele vai dizer que a criança 
provavelmente tem síndrome de alagille 
pois ela tem uma deficiência na formação 
dos ductos biliares. Maior parte também é 
AD novo pois é uma síndrome grave. E além 
dessa escassez de ductos biliares, temos 
defeito cardíacos que marcam a síndrome 
também e são mais comumente a causa de 
óbito dessa criança 
 
→ Diagnostico geralmente por biopsia de 
fígado é mais fácil, mas pode sequenciar os 
genes jJAQ1 ou NOTCH2, geralmente é o 
JAG1 o responsável e, detectando mutações 
no JAg1. Eventualmente você faz um 
transplante de fígado, que hoje é uma 
realidade até aqui pra nos. Então é possível 
pelo menos do ponto de vista hepático 
resolver o problema dessa criança 
BRUGADA 
 
→ Síndrome de morte súbita, se o paciente 
relata que na família dele já tem alguns casos 
de morte por volta dos 40 anos dormindo de 
noite você deve ficar muito atento a 
possibilidade dele ser um paciente com 
síndrome de brugada. Em especial se ele 
tiver uma carinha de chines, pois essa 
síndrome é muito mia comum em pacientes 
com descendência asiática. É causada por 
uma deficiência num canal de sódio, o que 
faz sentido, já que o paciente tem morte 
súbita pois ele infarta, tem uma fibrilação e 
infarta. Esse é um paciente que respira de 
noite e parece que está morrendo, deve se 
ficar atendo. 
→ Diagnóstico é o sequenciamento do gene 
SCN5A, subunidade 5A do canal de sódio e 
esse paciente precisa andar com um 
desfibrilador implantado se não ele vai 
morrer fibrilando, então tem que estar com 
a possibilidade de desfibrilar numa crise, é 
sua chance de não morrer, e morre por volta 
dos 40 anos de idade. 
TELEANGIECTASIA 
 
→ Distúrbio na formação vascular, tanto de 
vasos pequenos como grandes 
→ Sangue oculto nas fezes 
→ Anemia 
→ Risco de sangramento volumoso levar o 
paciente a óbito, por má formação de vasos 
grandes 
→ Tratamento complexo, vai ter que detectar 
essas má formações de vasos grandes para 
evitar que causem sangramento profuso e 
letal 
SÍNDROME DE HOLT-ORAM 
 
→ Má formação dos ossos do carpo e má 
formações cardiológicas com arritmias 
cardíacas 
→ A mão das crianças permite fazer o 
diagnóstico na maioria das vezes e um 
exame cardiológico, um eco, vai nos permitir 
fazer o diagnostico 
LEOPARD 
 
→ Alteração da via do HAS , só que aqui é uma 
perda de função do gene PTPN11 ou do gene 
RAF1 
→ As letras do nome da síndrome dão nome 
aos achados da síndrome. L vem de lentigo, 
manchas na pele que lembram sarda. E de 
alterações no eletrocardiograma, O de 
hipertelorismo ocular, P de estenose da 
valva pulmonar. A de anomalias na genitália, 
R de retardo no crescimento e D de surdez 
sensorial 
→ E aqui é via do RAS só que é perda de função 
→ Mesmo gene que causa a síndrome de 
noonan 
NOONAN 
 
→ Ganho d função da via, de PTPN11, SOS1... ou 
de outros membros da via, como o próprio 
RAF que também causa a síndrome de 
leopardo 
→ Cardiomiopatia hipertrófica e má formação 
renal são as principais características 
SÍNDROME DE WILLIANS 
 
→ Deleção grande, semelhante a síndrome Di 
George no cromossomo 22 
→ Aqui é uma deleção grande no cromossomo 
7, no braço longo 
→ Deleção de genes contíguos, então tem 
vários genes naquela região e não sabemos 
exatamente qual gene causador do 
problema, mas considera-se esse gene da 
elastina um provável causador 
→ Clinica principal é estenose aórtica 
supravalvar que acontece em b75 % dos 
casos 
→ Se o cariótipo não pegar vamos fazer teste de 
MLPA ou de FISH 
→ Tratamento tem que monitorar essas 
estenoses e alterações cardíacas para tentar 
tratar