Morte Celular – Necrose e Apoptose

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Morte Celular – Necrose e Apoptose (Aula 2)
Causas de Lesão Celular: Estímulos Lesivos
1. Hipóxia
- Hipóxia Hipóxica: oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória;
- Hipóxia Isquêmica: redução do fluxo sanguíneo (isquemia);
- Hipóxia Anêmica: redução da capacidade de transportar oxigênio no sangue;
- Hipóxia Hemorrágica: após grave perda de sangue.
Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer.
2. Físicos
Trauma mecânico, extremos de temperatura (queimaduras ou frio intenso), alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.
3. Químico/Drogas
Glicose ou sal em concentrações hipertônicas; venenos com arsênico e cianeto; poluentes, inseticidas e herbicidas; monóxido de carbono e asbesto; álcool, drogas terapêuticas e ilícitas.
4. Infecciosos
Vírus, riquétsias, bactérias, fungos e formas superiores de parasitas como tênias de vários metros de comprimento.
5. Reações Imunológicas
Doenças autoimunes e falta de imunidade;
6. Genéticos
Desde um cromossoma extra (Síndrome de Down) até uma sutil substituição de um único par de bases levando a substituição de um AA, como na anemia falciforme;
7. Desequilíbrios nutricionais
Deficiência proteico-calórica, deficiências de vitaminas, anorexia, obesidade.
Necrose
- Forma “acidental” e desregulada de morte celular resultante de danos às membranas celulares e perda da homeostase dos íons.
- As enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula.
- Conteúdos celulares também são perdidos, através da membrana plasmática rompida, para o espaço extracelular, onde despertam uma reação no hospedeiro (inflamação).
- A necrose é o padrão de morte celular encontrado em diversas agressões comuns, como as que se seguem à isquemia, exposição a substancias toxicas, várias infecções e trauma.
Alterações Morfológicas: 
A desnaturação de proteínas intracelulares é resultado da digestão enzimática (ruptura de lisossomos ou lisossomos dos leucócitos) da célula lesada de modo letal;
Alterações Nucleares:
Picnose – retração nuclear;
Cariorrexe – fragmentação do núcleo;
Cariólise – destruição da carioteca.
Necrose Tecidual
- Quando um grande numero de células morre num tecido ou órgão, dizemos que está necrótico.
- A necrose dos tecidos possui vários padrões morfológicos distintos, cujo reconhecimento é importante porque eles fornecem pistas sobre a sua causa básica.
Necrose Coagulativa
- Uma área localizada de necrose de coagulação pode ser chamada de infarto;
- Causada por falta de irrigação sanguínea;
- Proteínas coaguladas por ação enzimática (digeridas);
- Lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando a proteólise das células mortas.
Necrose Liquefativa
- É caracterizada pela digestão das células mortas;
- O material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido a presença de leucócitos mortos e é chamado de pus;
- Morte por hipóxia de células dentro do SNC.
Necrose Caseosa
- Termo “caseoso” (semelhante a queijo);
- Mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa;
- Coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos de delimitados por uma borda inflamatória distinta (granuloma).
Necrose Gordurosa
- Destruição adiposa resultante da liberação de lipases pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na cavidade peritoneal;
- Ocorre na pancreatite aguda;
- As enzimas pancreáticas escapam das celulares acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio;
- Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas calcarias brancas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura).
Necrose Fibrinóide
- É uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos.
- Esse padrão ocorre tipicamente quando complexos de antígenos anticorpos são depositados nas paredes das artérias;
- Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com fibrina que extravasa, resulta em uma aparência amorfa róseo-brilhante como “fibrinoide”(semelhante à fibrina).
Necrose Gngrenosa
- Termo usado na prática clinica, aplicado a uma região que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha sofrido necrose (tipicamente necrose de coagulação) envolvendo seus diversos planos teciduais;
- Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre ainda necrose liquefativa devido à ação de enzimas das bactérias e dos leucócitos atraídos.
Resultado de uma necrose: o tecido necrótico pode evoluir para calcificação distrófica, cicatrização ou até mesmo para regeneração do tecido.
Apoptose - “morte celular programada”
- Induzida por um programa de suicídio finalmente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares e citoplasmáticas;
- As células se quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos;
- A membrana plasmática da célula apoptótica e de seus corpos apoptóticos permanece intacta, mas seus fragmentos tornam-se alvos atraentes para os fagócitos;
- Esta via não desperta uma resposta inflamatória;
- Ocorre durante o desenvolvimento e por toda a avida, eliminando células indesejáveis, velhas ou potencialmente prejudiciais.
Situações Fisiológicas 
- Destruição de células durante a embriogênese;
- Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do hormônio (menstruação);
- Perda celular em populações celulares proliferativas (células epiteliais intestinais);
- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos;
- Morte de células normais que já tenham cumprido sua atividade funcional;
- Dano ao DNA;
- Acumulo de proteínas mal dobradas;
- Morte celular em certas infecções (em grande parte à apoptose induzida pelo vírus nas células infectadas);
- Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.
Alterações Morfológicas
- Retração celular;
- Condensação da cromatina;
- Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos;
- Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos.
Mecanismo
- Resulta da ativação de enzimas chamadas caspases;
- Como muitas proteases, as caspases existem como pró-enzimas inativas ou zimogênios, e devem sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas;
- A presença de caspases ativas, clivadas, constitui um marcador para células que estão sofrendo apoptose.
Via Intrínseca
- Na via mitocondrial, proteínas da família BCL2, que regulam a permeabilidade mitocondrial, tornam-se desiquilibradas, e a liberação de varias substancias da mitocôndria leva à ativação de caspases;
- É o principal mecanismo de apoptose em todas as células dos mamíferos.
Via Extrínseca
- Na via do receptor de morte, sinais de receptores da membrana plasmática levam à montagem de proteínas adaptadoras em um “complexo de sinalização incluindo a morte”, que ativa caspases, e o resultado final é o mesmo.
Execução da apoptose e remoção das células mortas
- As duas vias de iniciação convergem para uma cascata de ativação de caspases que medeiam a fase final da apoptose: fragmentação nuclear, destruição de citoesqueleto e formação de corpos apoptóticos.
- Fosfatidiliserina está presente no folheto interno da membrana plasmática. Nas células apoptóticas esse fosfolipídio move-se para fora, onde é reconhecido por vários receptores dos macrófagos;
- Alguns corpos apoptóticos são revestidos por trombospondina, uma glicoproteína adesiva que é reconhecida pelos fagócitos.