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Mecanismos de Ação de Antifúngicos Baseado em Informações e Esquemas Compilados das Seguintes Fontes: - Chapman et al. (2008) Trans. Am. Clin. Chimatol. Assoc. 119: 197-216 - Hamad (2008) Scand. J. Immunol. 67: 533-543 - Ostrosky-Zeichner et al. (2010) �at. Rev. Drug Discov. 9: 719- 727 - Pasqualotto & Denning (2008) J. Antimicrob. Chemother. 61: i19-i30 - Pfaller (2012) Amer. J. Med. 125: S3-S13 - Petrikkos & Skiada (2007) Int. J. Antimicrob. Agents 30: 108-117 - Wagner et al. (2006) Pharmacology 78: 161-177 Alvos Potenciais de Antifúngicos • ββββ1-3 Glucanas • Quitina • Manoproteínas • Esfingolipídios • Ergosterol • Fuso mitótico • Topoisomerases e Fatores de elongação • Antimetabólitos • Vias de Transdução de Sinal • Cinases e Fosfatases Parede celular (I) Chaffin et al. (1998) Microbiol. Mol. Biol. Rev. 62: 130-180 Parede Celular (II) Gow & Hube (2012) Curr. Opin. Microbiol. 15: 406-412 Parede Celular (III) e Mecanismo de ação de inibidores de β(1-3)-glucana sintase Inibidores da ββββ1-3 Glucana Sintase (I): Candinas • Equinocandinas e Papulacandinas • Papulacandinas são glicolipídios • Equinocandinas são hexapeptídios cíclicos com cadeias hidrofóbicas �-acil ligadas em R5 (seta) Tkacz & DiDomenico (2001) Current Oppin. Microbiol. 4: 540-545 Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (II) • Anidulafungin (Eraxis®) (Eli Lilly Pharmaceuticals e comercializado pela Pfizer) • Disponível por via EV • Cadeia lateral alcoxitrifenil • Insolúvel em água (20% EtOH e depois diluído em 5% Dextrose ou Salina) • Ativo somente contra Candida HO NH O HO OH H N O N H3C HO H3C HO NH O HN CH3 OH N O O OH O NH O HO OH O H3C anidulafungin Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (III) • Micafungin (Mycamine®) (apenas via EV) • Cadeia lateral aromática complexa mas solúvel em água • Precipita quando co-perfundida com outros medicamentos • Tem amplo espectro sobre várias espécies de Candida e também sobre Aspergillus HO O NH O HO OH H N O N HO H2N O H3C HO NH O HN CH3 OH N O O OH O NH O O N HO OH O H3C S OH O O micafungin Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (IV) • Apesar de Micafungin ser potente contra formas micelianas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis, 6ÃO tem ação contra as leveduras destes fungos (justamente as formas encontradas nos tecidos infectados) ED50 (mg/kg/day) Organismo Inoculum Micafungin Fluconazole Amphotericin B C. albicans 1.0 x 10 4 0.14 2.15 0.08 C. glabrata 3.5 x 10 7 0.30 6.27 0.11 C. tropicalis 1.6 x 10 4 0.28 3.71 0.07 C. krusei 6.0 x 10 7 0.77 9.52 0.26 C. parapsilosis 8.6 x 10 7 1.00 10.9 0.06 A. fumigatus 2.1 x 10 5 0.25 > 20 0.11 Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (V) • Caspofungin (Merck & Co., Inc.) • Aprovado pelo FDA desde 01/2001: CancidasTM • Disponível por via EV, com administração diária lenta: 50-70 mg em 1h • Solúvel em água e não causa danos renais • Ativa contra várias espécies de Candida e Aspergillus, mas inativa contra Cryptococcus neoformans caspofungin N O NH O HO HO NH O OH H N H2N OH H2N O OH HN OH HO H H H H NH O H CH3 OH O N H O H3C CH3 CH3 Wagner et al. (2006) Pharmacology 78: 161-177 Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (VI) Wagner et al. (2006) Pharmacology 78: 161-177 Inibidores da β1-3 Glucana Sintase (VII) β1-3 Glucana Sintase (I) β1-3 Glucana Sintase (II) UDP Fks1p Fks2p Fks3p GDP Rho1p Cytoplasm Outside Adapted from Cabib et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 307-33 Rom1p/Rom2p Bem2p/Sac7p β1-3 Glucana Sintase (III) UDP Fks1p Fks2p Fks3p GTP Rho1p Cytoplasm Outside Adapted from Cabib et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 307-33 Rom1p/Rom2p Bem2p/Sac7p β1-3 Glucana Sintase (IV) UDP Fks1p Fks2p Fks3p GTP Rho1p Cytoplasm Outside Adapted from Cabib et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 307-33 β1-3 Glucana Sintase (V) UDP Fks1p Fks2p Fks3p GTP Rho1p Cytoplasm Outside Adapted from Cabib et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 307-33 β1-3 Glucana Sintase (VI) UDP Fks1p Fks2p Fks3p GTP Rho1p Cytoplasm Outside Adapted from Cabib et al. (1998) Annu. Rev. Biochem. 67: 307-33 (n) ↑↑↑[X] de açúcares não-redutores no citoplasma confere turgor elevado (ex.: trehalose = Glc-α-1→1-Glc) que provoca aumento da pressão no interior da célula (setas azuis) por causa da pressão contrária da água (setas vermelhas). β1-3 Glucana Sintase (VII) Efeito das Candinas em Aspergillus • Candins são fungicidas para hifas (e leveduras) em crescimento • Candins podem ser apenas fungistáticas uma vez que células mais internas que não crescem permanecem viáveis Bowman et al. (2002) Antimicrob. Agents Chemother. 46: 3001-12 5,(6)-carboxyfluorescein diacetate (CFDA) Inibidores da Quitina Sintase (I) • A Quitina Sintase é um complexo multi- enzimático (500kDa) que catalisa a formação do polímero de (GlcNAcβ1-4GlcNAc)n a partir de UDP-GlcNAc • A síntese ocorre através de ligação inial do terminal redutor da GlcNAc a um peptídio; a cadeia cresce no terminal não-redutor • Os principais inibidores são análogos de UDP-Glc6Ac • Shaman Pharmaceuticals sintetizou o fármaco e solicitou uma licença (IND) no FDA e comprovou em teste de dose-única (Fase I) que o fármaco não é tóxico em humanos (2009) • Os 2,5kg restantes foram testados pela Valley Fever Solutions (Univ. Arizona) em doses- múltiplas e análises farmacocinética/dinâmica UDP-Glc6Ac Polyoxin D Nikkomycin Z Inibidores da Quitina Sintase (II) Posição em que há acúmulo de quitina: no brotamento e na formação do septo (seta vermelha) Inibidores da Quitina Sintase (III) Bracker et al. (1976) P�AS. 73: 4570-4574 Quitossomo Inibidores da Quitina Sintase (IV) Bracker et al. (1976) P�AS. 73: 4570-4574 Ergosterol: Polienos (I) • Polienos Macrolídeos (Anfotericina B e Nistatina) ligam-se fortemente ao ergosterol presente na membrana plasmática dos fungos induzindo a formação de poros • Anfotericina B (Fungizone®) é insolúvel em água (DOC), não é absorvida por via oral ou IM e está em uso clínico (EV) desde 1957 nystatin CH3 O O OH OH OH OH O H3C HO H3C OH OH OH COOH O CH3 OH NH2OH O Nystatin A1 amphotericin B CH3 O O OH OH OH O H3C HO H3C OH OH COOH H OH OH O CH3 OH NH2 O OH Ergosterol Polienos (II) AnfB tem um amplo espectro mas é ineficaz contra Trichosporon beigelly e Malassezia furfur (Superficiais), Pseudallescheria boydii (Micetoma) e Fusarium spp. e Aspergillus terreus (Oportunistas) PORE Amphotericin BErgosterolPhospholipid Ergosterol Polienos (III) Ergosterol Polienos (IV) A Anfotericina B lipossomal (Ambisome®) foi introduzida em 1989 e diminuiu os efeitos colaterais da AnfB de maneira significativa- Aumentou a tolerabilidade de 0.6-1 mg/kg (AnfB) para 3-7 mg/kg (AnfB lipossomal)-Custo diário foi de US$ 50 (1 mg/kgAnfB) para US$ 1300 (5 mg/kgAnfB lipossomal) por paciente (~70kg)/dia Ergosterol - Azoles (I) • Azoles são agentes ativos administrados oralmente (alguns EV) e úteis no tratamento de boa variedade de infecções fúngicas • Azoles inibem a biossíntese do ergosterol através de ligação aos grupamentos heme de citocromoP450 oxidases (C14α-lanosterol demetilase) Mecanismo de ação dos Azoles (I) Cowen (2008) �ature Rev. Microbiol 6: 187-198 clotrimazole N N Cl Azoles tópicos (1) econazole N N Cl ClO Cl Azoles tópicos (2) miconazole N N O Cl Cl Cl Cl Azoles tópicos (3) O O O H ClCl NN H3C H3C N N N terconazole Azoles tópicos (4) Cl Cl O N N S Cl tioconazole Azoles tópicos (5) NN H3C O O OO Cl N N ClH ketoconazole Azoles sistêmicos (1) fluconazole N N N F FOH N N N Azoles sistêmicos (2) itraconazole NNN N N O CH3 H3C O OO Cl N N N ClH Azoles sistêmicos (3) voriconazole N N N N N CH3F OH F F Azoles sistêmicos (4) posaconazole NNN N N O H3C O O F N N N FH HO H3C Azoles sistêmicos (5) Azoles sistêmicos (6) • Isavuconazole é liberado rapidamente após ingestão oral ou endovenosa (a pró-droga é clivada por esterases plasmáticas) e associa-se à albumina, tendo lenta eliminação plasmática e extensa distribuição tecidual. • Não é necessária conjugação com ciclo-dextrina (como itraconazole e voriconazole) Azoles sistêmicos (7) Ergosterol – 6ão Azoles (I) • Alilaminas são compostos não-azólicos que inibem a biossíntese do ergosterol • Terbinafine (NovartisPharmaceuticals, Lamisil®) em formulação para uso Oral e Tópico é capaz de inibir a enzima esqualeno epoxidase • Terbinafine tem substituído a griseofulvina no tratamento de dermatófitos: (i) menos tóxico; (ii) é bastante ativo; (iii) tratamentos mais curtos CH3 N O CH3 CH3H3C CH3 H3C butenafine Não-azole tópico (1) N CH3 naftifine Não-azole tópico (2) terbinafine N CH3 C(CH3)3 Não-azole sistêmico (1) Ergosterol Biosynthesis (I) Acetyl-CoA Acetoacetyl-CoA HMG-CoA Mevalonic acid Squalene Squalene-2,3-epoxide Lanosterol Zymosterol Fecosterol Episterol Ergosterol Squalene epoxidase Lanosterol C14αααα-demethylase C-5, 22 and 24 desaturases ALLYLAMI6ES AZOLES POLYE6ES Ergosterol Biosynthesis (II) Fuso Mitótico - Griseofulvina • Griseofulvina é um agente fungistático obtido de certas espécies de Penicillium (em especial o P. griseofulvum) • Após administração oral, Griseofulvina (Schering, Fulvicin U/F™) distribui-se pelo organismo acumulando nos tecidos queratinizados (dermatófitos) • Griseofulvina penetra na célula fúngica através de um transporte dependente de energia e interage com microtúbulos envolvidos na formação do fuso mitótico dos fungos; pode inibir a síntese de RNA e DNA griseofulvin O O H3C OCH3 H3CO Cl O OCH3 Antimetabólito - Flúorcitosina (I) • 5-flúor-citosina (Roche Laboratories, Ancobon™) é administrada por via Oral e acumula nos fungos susceptíveis através da ação de uma citosina permease • As células do hospedeiro não convertem quantidades significativas de 5-flúor-citosina em 5-flúor-uracila, evidência esta que pode explicar sua baixa toxicidade, mesmo quando administrada em doses mais elevadas Antimetabólito - Flúorcitosina (II) 5-FC 5-FC 5-FC 5-FU 5-FUMP 5-FUTP 5-FUMP 5-FdUMP 5-FdUTP Antimetabólito - Flúorcitosina (III) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase (FdUTP) FdU/dU) 1 X Antimetabólito - Flúorcitosina (IV) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase (FdUTP) FdU/dU) 1 X (↑↑↑dATP/↓↓↓dTTP) Antimetabólito - Flúorcitosina (V) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase FdUTP FdU/dU 1 2 (↑↑↑dATP/↓↓↓dTTP) X Antimetabólito - Flúorcitosina (VI) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase FdUTP FdU/dU 1 2 (↑↑↑dATP/↓↓↓dTTP) X 3 Antimetabólito - Flúorcitosina (VII) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase FdUTP FdU/dU 1 2 (↑↑↑dATP/↓↓↓dTTP) X 34 Antimetabólito - Flúorcitosina (VIII) Longley et al. (2003) �at. Rev. Cancer. 3: 330-38 TS - Timidilato sintase TK - Timidina quinase UDG – Uracil DNA glicosilase Enzima de excisão de nucleotídiodUTPase – dUTP pirofosfatase FdUTP FdU/dU 1 2 (↑↑↑dATP/↓↓↓dTTP) 34 5 Linha do Tempo dos Principais Antifúngicos Chapman et al. (2008) Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 119: 197-216 Terapia com Anticorpos • O racional para Terapia com Anticorpos deve-se à ineficácia dos antifúngicos em eradicar infecções sistêmicas já que muitos dos infectados tem imunodeficiências • Historicamente, acreditava-se que a imunidade humoral tinha pouca ou nenhuma função na proteção contra infecções fúngicas – Experimentos de transferência passiva de anticorpos • O cenário mudou quando mAbs (monoclonais) foram testados isoladamente – Existem mAbs protetores e mAbs não-protetores • Até o momento, já existem mAbs protetores contra: – Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus (OPORTU6ISTAS) – Sporothrix schenckii (SUB-CUTÂ6EO) – Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis (SISTÊMICOS) • A maioria destes mAbs são patógeno-específicos, mas já existem mAbs capazes de proteger contra várias espécies: – mAbs contra laminarina protegem contra C. albicans, C. neoformans e A. fumigatus • Mecanismos: – Opsonização, ativação do complemento e neutralização de toxinas – ↑ citotoxicidade mediada por anticorpo – Alguns mAbs modulam a resposta inflamatória com ↓ dano tecidual – Outros mAbs tem efeito antimicrobiano (impedem brotamento e transição hifa- levedura)
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