Esclerodermia (Esclerose sistêmica)

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OA – osteoartrite, pp – principal, dç – doença coronariana; MCPF – metacarpofalangeanas, ACC antagonistas cálcio
Colagenoses
Esclerose sistêmica
	Epidemiologia
	Prevalência de 290 casos/milhão
Predomínio em mulheres 30-50 anos
Início +grave e +precoce em negras!
Índios Choctaw com prevalência 20x maior (1:200)
	Etiologia
	Desconhecida
	Existe predisposição genética:
1,6% parentes de 1° grau
4,7% gêmeos monozigóticos
	Provavelmente poligênica c/ influência discreta de cada gene
	Fatores de risco
	Exposição à sílica (mineradores)
PVC, epóxi, hidrocarb aromáticos
Implantes de silicone (descartado)
CMV? Parvovírus B19?
	Fisiopatologia
	Sequência desconhecida (Autoimunidade x exacerbação do processo fibrótico)
	Teoria: Lesão endotelial provoca exposição de autoAg (exacerbando autoimun.) e produção de antoAb/proliferação de Leucócitos autorreativos culminando em disfunção vascular ↓NO e ↑Endotelina em longo prazo surgirá uma vasculopatia obliterativa (no início ocorre apenas vasoespasmo);
Leucócitos autorreativos + isquemia de múltiplos tecidos estimulam a lesão das células teciduais => Na ES esse processo cursa com citocinas TH2 (resposta inflamatória cicatricial) estimulando a síntese do TGF-β (fator que estimulador e ativador de fibroblastos) - transformação de miofibroblastos;
=> FIBROSE (colágeno e outros componentes da MEC) na ES em qualquer órgão+pele
	Em termos patológicos a principal lesão em todos os órgãos e tecidos é a 
Vasculopatia obliterativa
Envolvimento de pequenas artérias e arteríolas (proliferação médio-intimal, reduzindo lumen e levando a isquemia)
Perda de vasos capilares (conseq da isquemia, nítido na ES avançada na arteriografia)
~~Resulta sempre em Fibrose – em pele, coração, pulmões, rins e TGI...
A ES pode acometer qualquer órgão e tecido do corpo – com várias formas de acometimento, porém a maioria dos pacientes pode ser classificado em formas
Cutânea Difusa e Cutânea Limitada
	Manifestações clínicas
	ES Cutânea difusa
	Lesão cutânea rápida 
Distal Proximal
Atinge o tórax
	Começa nos dedos das mãos e evolui rapidamente, atingindo o tórax. O que define o fenótipo de ESCD é acometimento da pele e tórax
	Fase edematosa (inicial, decorrente do processo inflamatório decorrente da isquemia vascular) após semanas ou meses a inflamação subside e aparece
Fase fibrótica (com espessamento do cutâneo)
	Raynaud com início próximo à lesão cutânea, geralmente leve
	+Queixas OA
Ex: STC e atrito tendíneo (são características da ESCD principalmente na fase inicial; o atrito tendíneo é gerado pela adesão das paredes da bainha tendínea, é um sinal de mau prognóstico)
Costuma ter bastante Artralgia e parestesia de mãos
	Envolvimento precoce e intenso de órgãos internos (fibrose pulmonar, crise renal) ESCD = pior prognóstico
Alvos são pulmões e rins
	Os primeiros 4 anos são críticos (perda elevada de capacidade respiratória)
	
	ES Cutânea Limitada
	Lesão cutânea insidiosa (protótipo)
Não atinge o tórax 
Fibrose Distal aos cotovelos e joelhos, acima das clavículas (= fibrose em mãos, pés e rostos)
	Raynaud antecede lesão cutânea em anos
	Todo paciente com essa queixa deve ser avaliado para ESCL, pois pode estar no início
	+ grave, faz isquemia crítica e gangrena (o primário não é assim; acomete especialmente dedos das mãos)
	Envolvimento tardio de órgãos internos (HAP[hipertensão pulmonar primária; aquela em que evolui para cor pulmonale e IC sem ter fibrose pulmonar] , crise renal incomum) (Na ESCD faz fibrose pulmonar que provoca HAP, mas na ESCL não faz fibrose mas faz HAP isolada, com pior prognóstico)
	Síndrome CREST – A ESCL muitas vezes se manifesta através da S Crest; todas essas podem aparecer na ESCD, porém se 3 ou mais das 5 em paciente com acometimento fibrótico da pele que não afeta o tórax tem-se o diagnóstico de S crest como Subtipo de ESCL, que representa uma de suas principais formas de apresentação
Calcinose
Raynaud
Esofagopatia
Sclerodermia
Telangiectasia
	Esclerose Sistêmica Visceral “pura” (sine escleroderma)
Raynaud
Esofagopatia
Telangiectasia
Fibrose pulmonar
Crise renal
Ausência de fibrose cutânea...
	Individualmente, as manifestações....
	Fenômeno de Raynaud
	O que é?
Onde ocorre?
Desencadeantes?
É uma alteração funcional de pequenos vasos das extremidades, que se caracteriza por uma evolução de vasoespasmo – isquemia – vasodilatação; de palidez para cianose e no final há uma hiperemia reativa que pode não estar visível em todos
Extremidades tanto das mãos como dos pés, afetando também nariz e orelha
Desencadeantes são exposição ao frio, estresse psicológico, vibrações mecânicos, betabloqueadores atenolol e agonistas simpatomiméticos
	Frente ao paciente com queixa de Raynaud
Raynaud primário versus secundário
	Primário caracteriza a doença de Raynaud:
3-5% população
Mulheres
Hist. Familiar +
Sem doença de base
Sem necrosee
FAN -
	Secundário:
Idade > 30 anos
Ocorre necrose
FAN+
Drogas, pode até ser desencadeado mas sem história
Dç reu, hem ou endoc
	No primário a evolução é benigna
	ES CL é o principal exemplo
	É mandatório o exame da microvasculatura, fornecendo importantes pistas para o dx da ES
	Capilaroscopia 
(pinga-se óleo de imersão sobre a unha e análise da cutícula ao microscópio; esse exame observa a arquitetura dos vasos capilares da cutícula)
Raynaud Pimário = capilares paralelos e regulares
Raynaud Secundário = Dropout capilar (rarefação e os restantes ficam dilatados e tortuosos], dilatação e distorção (“padrão SD[sclerodermico de capilaroscopia]”)
	Lesões cutâneas
	Fibrose bilateral e simétrica (ESCL E ESCD, apenas da esclerodermia localizada há assimetria)
Sempre inicia distal e progride próximal (na ESCD chega até o tórax, na ESCL fica distal a cotovelos e joelhos e acima da clavícula
Oclusão apêndices cutâneos:
Queda de pelos (fibrose do folículo piloso)
Anidrose (fibrose da glândulas sudoríparas)
Perda de óleos protetores (fibrose de glândulas sebáceas) (pele ressecada e frágil)
Fixação ao subcutâneo (em fases avançadas esse processo fibrótico se extende a camadas hipodérmicas, fixando-se a gordura do subcutâneo)
Perda de rugas e expressão
Contraturas
	Por conta desse processo há 4 formas básicas de lesão cutânea da ES
ESCLERODACTILIA
FACIES ESCLERODERMICA
TELANGIECTASIAS
CALCINOSE
	ESCLERODACTILIA: dedos fixos em contratura em flexão, sua pele é lisa, fina e brilhosa, com ulceras em proeminências ósseas e ressecada
Devido a progressão partindo de distal essa é uma importante manifestação
	FACIES ESCLERODERMICO: paciente com uma mascara característica por conta da fixação da pele ao tecido subcutâneo, perdendo as expressões faciais e a movimentação da musculatura mímica da face, com pele fina, nariz retraído, a boca fica retraída e com abertura reduzida gerando importante microstomia
	TELANGIECTASIAS: capilares superficiais dilatados, acontece porque na ES há vasculopatia obliterativa de pequenas arteríolas que leva a rarefação, ao dropout capilar e os vasos remanescentes ficam dilatados e tortuosos em cutícula e todos os órgãos, e na pele isso se manifesta através de telangiectasias
	CALCINOSE
Estágios avançados de fibrose cutânea, assim como qualquer outro processo cicatricial, pode cursar com deposição de cálcio. Na ES é típico o aspecto de calcinose cútis, que é a calcificação metastática distrófica no subcutâneo das extremidades, bastante exacerbado em alguns pacientes, principalmente na síndrome CREST, podem romper e eliminar os cristais de cálcio
	Lesão pulmonar
	DIP e HAP
Quando tem doença intersticial pulmonar é comum ter a hipertensão, que nesse caso é secundária a destruição do parênquima;
Mas na forma ESCL pode ter HAP sem apresentar fibrose pulmonar extensa ou desproporcional ao grau de fibrose
Outras: formas de lesão pulmonar
Pneumonite de refluxo
Telangiectasia brônquica (hemoptise) (levando a hemorragiapulmonar)
BOOP (deposição de fibras colágenas na arvore respiratória baixa fazendo uma bronquiolite obliterante com pneumonia e organização – clássico padrão de boop das doenças pulmonares intersticiais)
Pleuropatia
Restrição por fibrose do tórax (mas o mais comum é pelo parenquima)
Associação com CA broncogenico, tipo bronquioloalveolar, portadores de DIP na ES progressiva devido ao processo inflamatório persistente no parenquima pulmonar
Principal sintoma = dispneia aos esforços progressivos
	
	Doença intersticial pulmonar
	Principal causa de óbito na ES
	Fatores de risco:
Homem
Negros
Forma Cutânea difusa
DRGE grave
Anti-Scl 70+ (marcadores sorológicos da ESCD)
	Clínica:
16-43% dos pacientes desenvolvem fibrose pulmonar (DIP)
Dispneia progressiva
Tosse seca
Estertores “em velcro”
	Dx
O diagnóstico de DIP é feito através de provas de função respiratória, devido a alveolite fibrosante que destrói os septos alveolares reduz a superfície de hematose, refletindo-se na diminuição da capacidade de difusão do MO = exame DLCO, extremamente reduzido, indicando a perda de parenquima funcionante; além disso, devido fibrose há diminuição da CVF, que é o principal volume pulmonar e caracteristicamente os fluxos pulmonares não são alterados, eu não tenho um padrão obstrutivo, tem-se um padrão restritivo na Prova de função pulmonar, cai o CVF e o VEF1 proporcionalmente, a relação não está reduzida, abaixo de 70% como ocorre em doenças restritivas, como dpoc e asma
PFR = ↓CVF e ↓Dlco (não altera fluxos)
TCAR = infiltrado reticulonodular subpleural (mais sensível que RX simples, principalmente em lobos inferiores)
LBA = ↑neutrófilos e eosinófilos (demonstrando atv inflamatória0
Bx só em casos atípicos ou dúvida; 
Padrão + comum = PNM intersticial inespecífica
	Níveis séricos de KL-6 (pneumócito tipo 2, aumenta se dça pulmonar intersticial, bastante sensível e específico deste quadro intersticial)
	Hipertensão arterial pulmonar
	PAP média > 25mmHg, com PCAP < 15 mmHg
	Definição pressão arterial pulmonar média acima de 25, com pressão de oclusão do capilar pulmonar inferior a 15mm. A PCAP reflete a pressão no interior do átrio esquerdo, e ela abaixo de 15 fala que não tem congestão pulmonar, pois uma causa importante de HAP é a falência do coração esquerdo que sobrecarrega a circulação venocapilar pulmonar e leva a um vasoespasmo reativo das arteríolas pulmonares; para falar que é HAP primária tem que descartar a falência do VE. Nos exames invasivos de medida da PAP com cateter de swan ganz ve também PCAP
	Fatores de risco
Idade avançada de início
Raynaud grave
Forma cutânea limitada
Anti-centromero + (marcador sorológico da ESCL)
	Clínica:
15% dos pacientes (com ESCL evoluem para HAP primária, com dispneia progressiva, mas não costumam ter a tosse seca nem os estertores em velcro observados na fibrose pulmonar)
Dispneia progressiva
Angina (e até síncope, ambos de esforço)
Cor pulmonale (falência de VD, hipoxemia crônica, turgência jugular)
	Dx
ECO: PSAP (pressão sistólica de artéria pulmonar acima de 40mmhg sugere) > 40 mmHg sugere (NÃO CONFIRMA – Obrigatoriamente tem que fazer o cateterismo)
Sempre confirmar com cateterismo!
PFR: ↓DLco desproporcional à ↓CVF (porque devido a vasoconstriçaõ arteriolar pulmonar chega menos sangue no alvéolo, e a difusão do CO é diminuída por causa disso, então eu tenho uma diminuição funcional da superfície de troca, sem necessariamente ter uma alveolite fibrosante; chega menos sangue e difunde menos co2, mas ainda tem a parede e as vezes não tem fibrose)
	BNP útil para screening e acompanhamento – reflete a disfunção do ventrículo, E ou D, e o paciente que faz cor pulmonale por HAP tem aumento de BNP e é útil para screening e acompanhamento da resposta terapeutica
	Lesão gastrointestinal
	90% dos pacientes
Pode afetar todo o TGI:
Atrofia do músculo liso om mucosa intacta; o alvo é o músculo liso, não a mucosa
	Orofaringe
Microstomia (difícil higiene), dç periodontal, reabsorção côndilos mandibulares
	Esôfago
DRGE (↓Tonus EEI, ↓ peristalse 2/3 inf), complicações DRGE (esofagite ulcerativa levando a anemia ferropriva por sgt, metaplasia de barret-adenocarcinoma; estenoses fibróticas do esôfago distal)
	Estômago
Gastroparesia (por perda da musculatura lisa, retém o alimento; com maior refluxo), ectasia vascular antral (estômago em “melancia”) que saõ telangiectasias na mucosa do antro, podendo sangrar também levando a anemia
	Delgado
Supercrescimento bacteriano, má-absorção (devido bactérias em excesso, normal é pouco, dificultando absorção e lesando a mucosa), pseudo-obstrução
	Cólon
Constipação, incontinência fecal, divertículos “boca larga” (colonpatia esclerodérmica em quadros avançados, é patognomonico, mas encontrado em casos avançados e estabelecidos)
Pneumatose cistoide (pneumoperitônio espontâneo benigno)
A lesão renal já foi a principal causa de obito nos portadores de ES, deixou devido o tratamento eficaz
	Lesão Renal
	O que caracteriza a lesão renal esclerodérmica é 
Vasculopatia obliterativa aa. Arqueadas e interlobulares (de pequenas artérias renais) [promove uma isquemia crônica do glomérulo, o que por sua vez desencadeia um...]
Hiperaldosteronismo secundário progressivo (hipertrofia justaglomerular)
	Como chega menos sangue da arteríola aferente, o aparelho jg fica ativado e quando se dá cronicamente há uma hipertrofia do aparelho jg, com uma hiperreninemia burral e uma grande conversão de angiotensina levando a grande aumento de aldosterona – a consequência disso é um quadro de hipertensão acelerada maligna na forma de um ciclo vicioso, porque quando o pct começa a ficar gravemente hipertenso começa a ocorrer lesão adicional do endotélio à vasculopatia obliterativa pela dça de base, quando sobrevem HAS acelerada maligna os vasos já obliterados ficam mais obliterados ainda, desenvolvendo necrose fibrinoide e endoarterite em bulbo de cebola e o quadro de hiperaldosteronismo secundário tende a se agravar na forma de um ciclo vicioso
	HAS “acelerada-maligna”
	HAS grave (10% PA normal) c LOA (retinopatia e encefalopatia hipertensiva)
IRA oligúrica, hematúria, proteinúria
Anemia hemolítica microangiopática (como acontece nos quadros de hipertensão acelerada maligna) – por conta de lesão microvascular, com sobreposição de necrose fibrinoite, costuma-se ter fragmentação mecânica de hemácias que tentam passar pelos pequenos vasos semiocluidos = esquizocitos e padrão laboratorial de anemia hemolítica
	Fatores de Risco
Homem
Negros
Forma cutânea difusa (forma classicamente associada a crise renal esclerodérmica)
Anti-RNA polimerase I e III (positivos)
	Desencadeante: uso de glicocorticoide!!! – deve ser evitado ao máximo no tratamento da esclerose sistêmica progressiva, s/n na menor dose pelo menor tempo
	Antes do advento dos IECA era a pp causa de morte
	Lesão cardíaca
	Frequente, mas em geral subclínica
Predomina na forma cutânea difusa
Os 3 folhetos podem ser afetados
(pode desenvolver ICC, taquiarritmias, bradiarritmias etc)
A lesão básica é a microangiopatia obliterativa
Acometimento pulmonar e/ou renal pode agravar o quadro
Dç coronariana = pop. geral 
Doppler tecidual, cardio-RNM e cintilo (métodos mais sensíveis) com tálio revelam alterações
	Lesões musculoesqueléticas
	Atrito tendíneo e sd túnel do carpo:
Forma cutânea difusa, mau prognóstico
Bloqueio articular:
Pela fibrose cutânea extensa, raro artrite
Fraqueza muscular:
Desuso, desnutrição, fibrose estágio avançado (microangiopatia obliterativa)
Acro-osteólise (reabsorção da falange distal do dedo, devido aos infartos ósseos múltiplos do Raynaud grave):
Acompanha Raynaud grave
Pode afetar mandíbula, costela e clavícula
	Outras manifestações
	Sd. Seca:
Há fibrose glandular (diferente de Sjogren [infiltração linfocítica] o que há é fibrose do tecido glandular)
Hipotireoidismo:
Há fibrose glandular
Neuropatia do Trigêmio(V par craniano):
Vasculopatia + Fibrose [vasa nervorum x fibrose do revestimento]
Disfunção erétil:
Vasculopatia + fibrose
Gravidez:
↑Risco materno-fetal, ↑descompensação cardiopulmonar
	Laboratório 
	Anemia
Normo-normo = atividade inflamatória de dç crônica (comum)
Hipo-micro = ferropriva (DRGE erosiva, GAVE)
Macrocítica = supercrescimento bact. + def. B12
Esquizócitos = crise renal (se associado com anemia hemolítica – as vezes não tem HAS, mas se tiver anemia hemolítica microangiopática é disfunção renal é indicio de crise renal esclerodermica)
	VHS
Geralmente normal, ↑indica malignidade ou superposição (não é útil p acompanhar atividade de doença, mas é útil a outras coisas)
	Marcadores sorológicos
FAN+ em 90%
Padrão pontilhado ou nucleolar
-
Anticorpos específicos:
Anti-Scl-70 ou antitopoisomerase 1 (predomina na forma cutânea difusa) positiva em até 40% na forma difusa
Anti-centromero (predomina na forma cutânea limitada) + em até 80% Sd crest (subtipo que da limitada que mais fica soropositivo)
Específicos e mutuamente exclusivos
Anti-Scl-70+ menor sobrevida
“anti-nucleolares” U3-RNP, Th, To, PM/Scl, RNA-polimerase I, II e III
	Diagnóstico de ES progressiva
	Critérios ACR-EULAR 2013 para diagnóstico precoce
	1° Passo: avaliar critérios de EXCLUSÃO
-Espessasmento cutâneo que poupa os dedos
-Outra doença explica melhor os sintomas
	2° Passo: verificar critério PATOGNOMÔNICO (q isoladamente é suficiente ao dx de ES)
-Espessamento cutâneo dos dedos com extensão proximal às MCPF
	Se s/ critério patognomônico ->
	3° Passo: aplicar o escore de pontos: 9 ou mais pontos 
	Tratamento
	Não existe uma droga comprovadamente capaz de alterar a história natural da doença em todos os casos
	D-penicilamina = agente antifibrótico
Atualmente questiona-se se seu real benefício em reduzir fibrose cutânea e de órgãos internos...
Outros fármacos (ex MTX, MMF) também não tem benefício definitivamente comprovado...
	Logo, o tratamento se baseia no tipo de manifestação clínica que o paciente apresenta:
	Raynaud:
ACC (di hidro ou não di hidro), BRA, alfa-bloqueadores, AAS adjuvante em pct com Raynaud grave, esp se indícios de ulceração/necrose de extremidades distais (apesar de dça funcional, vasoespasmo transitório) a lesão endotelial grave da ES ativa Plaquetas, compondo a vasculopatia obliterativa (efeitos colaterais no pct normotenso)
IECA ineficaz
Evitar desencadeantes da crise
DIP:
Ciclofosfamida (eficaz apenas se estágio precoce [do dano intersticial pulmonar; tão logo começe a alveolite])
HAP:
Ant. endotelina (bosentan), inibidor PDE (sildenafil)
Análogo PGI2 (epoprostenol IV/SC), O2 suplementar (COMBATER hipoxemia, pois é agravante do vasoespasmo pulmonar)
O obj é combater a fisiopatologia do vasoespasmo das arteríolas pulmonares, reduzindo o estimulo vasoconstritor da endotelina e aumentando o estimulo vasodilatador do ON
DRGE: Todos os pactes devem ser tratados, IBP em doses médias elevadas
Supercrescimento bacteriano:Rodízio de ATB de amplo espectro, octreotide (combate a hipoperistalse, especialmente se obstrução recorrente)
Crise renal: IECA (iniciados, especialmente em fase precoce da Crise Renal, inicio de hipertensão ou anemia hemolítica microangiopática, uma vez que tardio com CR acima de 3 ou oligúria persistente tem prognóstico limitado para esses rins) IECA pode reverter a necessidade de diálise em crise renal esclerodérmica, protelar o transplante pois o quadro pode reverter.
Osteoartrite – OA;