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DISTÚRBIOS DA PROLIFERAÇÃO E DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR Controle do ciclo celular • A regulação é feita por sinais externos (fatores de crescimento), ou por sinais da própria célula que indicam ameaça à estabilidade do genoma, que atuam em receptores específicos. • No ciclo celular, existem pontos de restrição ou de checagem nos quais há uma parada, podendo ocorrer continuidade ou bloqueio do ciclo. O primeiro ponto de checagem está na fase G1 (G1/S); outro ponto está na fase G2 (G2/M). • Quando há lesão no DNA, o organismo a reconhece por meio de um sensor complexo formado por produtos de alguns genes. Em seguida, esse sistema estimula a síntese da proteína p53, a qual estimula genes que codificam outras proteínas que param o ciclo em G1, S ou G2 ou induzem apoptose. Defeitos nesse sistema = instabilidade genômica em células cancerosas. • CDK e ciclinas: regulam o ciclo celular. As ciclinas se ligam às CDK e as ativam controlando a taxa de fosforilação de proteínas responsáveis pela divisão celular. Cada complexo ciclina com CDK regula determinada fase do ciclo. • Fatores de crescimento Ciclina D/CDK ativação da síntese de DNA por meio da fosforilação da proteína pRB. Quando hipofosforilada, pRB liga-se à E2F (fator de transcrição). Completo pRB/E2F promove compactação da cromatina. Quando fosforilada, a pRB se dissocia do complexo pRB/E2F, permitindo que E2F se ligue ao DNA e estimule genes cujos produtos promovem a replicação do DNA. A inibição da fosforilação da pRB é feita pela p16. • Multiplicação celular excessiva pode resultar de maior quantidade de fatores estimuladores da replicação celular, podendo ser fisiológicos ou patológicos. Regulação da proliferação celular • Em organismos completamente diferenciados há necessidade de se manter constante o número de células Equilíbrio entre o nº de células originadas por mitose e nº de perdas celulares. • A proliferação celular é um processo coordenado por vários agentes estimuladores e inibidores da divisão celular. Os FC polipeptídicos são os mais importantes, podendo atuar sobre células específicas ou em vários tipos celulares. Se ligam a receptores específicos, localizados na membrana, citoplasma ou núcleo. Mecanismos: autócrino, parácrino ou endócrino. Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) estimula a proliferação e migração de células musculares lisas, fibroblastos e células gliais. Fator de crescimento epidérmico (EGF) mitogênico para células epiteliais e mesenquimais. Fator de crescimento de fibroblastos (FGF) Estimula também a proliferação de células endoteliais, sendo importante na angiogênese e na cicatrização. Fator de crescimento transformante (TGF) TGF-α estimula a proliferação de fibroblastos e de células epiteliais e tem grande homologia com o EGF. O TGF-β tanto estimula quanto inibe a proliferação celular; é quimiotático e mitogênico para fibroblastos e estimula a produção de colágeno; favorece a fibrogênese e tem papel relevante na cicatrização. Inibe linfócito T CD4+ (anti-inflamatório). Fator estimulador de crescimento de colônia (CSF) proliferação e diferenciação de células hematopoéticas. Interleucina2 (IL-2) produzida por linfócitos T auxiliares e atua sobre linfócitos T supressores e citotóxicos. Fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) induz a formação de vasos durante a embriogênese e na vida adulta. Adesão celular e controle da multiplicação celular Inibição por contato: uma célula cessa a divisão e o deslocamento quando entra em contato com outras células ou com matriz extracelular. • Caderinas: Proteínas transmembranosas que fazem adesão com molécula homóloga de outra célula, na presença de íons cálcio. • Integrinas: proteínas de adesão das células à matriz extracelular que se associam a proteínas da matriz e a proteínas que as ligam ao citoesqueleto. • A proliferação celular é induzida por: Ligação de um FC ao seu receptor; Ativação do receptor do FC, que, por sua vez, ativa proteínas transdutoras de sinais; Ativação de fatores de transcrição que vão ao núcleo e ativas genes que codificam proteínas necessárias para a célula entrar em G1 e progredir no ciclo celular. A regulação desse processo depende dos genes que codificam FC, receptores de FC, proteínas envolvidas na cascata de eventos dentro da célula, FT e produtos que regulam a ativação destes. Células-tronco e renovação de tecidos Podem ser totipotentes (em todos os tecidos); pluripotentes (nos três folhetos embrionários); e multipotentes (apenas um número limitado de células). Manutenção do estado de diferenciação celular as células podem ter três destinos: (1) células de tecidos lábeis são eliminadas e substituídas; (2) células de tecidos estáveis permanecem diferenciadas; (3) células de tecidos perenes permanecem diferenciadas e perdem a capacidade de se multiplicar. Classificação / Nomenclatura • Alterações no volume celular: Pode ser classificada como hipertrofia, quando há um aumento da síntese dos componentes básicos da célula, resultando num aumento de volume e de funções celulares; e hipotrofia, quando a célula fica com volume menor, podendo ser resultado de uma agressão que ocasionou diminuição da nutrição, do metabolismo e da síntese necessária para renovação de suas estruturas. • Alteração da taxa de divisão celular: Pode ser hiperplasia, quando há um aumento na taxa de divisão celular acompanhado de diferenciação normal; ou hipoplasia, quando a taxa diminui. Aplasia = ausência. • Alteração da diferenciação celular: Tem-se metaplasia quando as células de um tecido modificam seu estado de diferenciação normal. • Alteração da proliferação e da diferenciação celulares: Pode ser displasia, quando há proliferação celular e redução ou perda da diferenciação. Neoplasia ocorre quando a proliferação celular autônoma é acompanhada de perda ou redução da diferenciação. Hipotrofia: redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, podendo ser fisiológica ou patológica. Causa diminuição das células e do órgão atingido. O mecanismo básico é a redução do anabolismo celular Hipertrofia: aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, resultando num aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. A hipertrofia pode ser desencadeada por agentes que estimulam funções específicas da célula: estimulação de hormônios e fatores de crescimento. Adaptação à sobrecarga de trabalho. Algumas exigências são necessárias, como: aumento do fornecimento de O2 e de nutrientes, integridade das organelas e sistemas enzimáticos e inervação preservada. Hipoplasia: diminuição da população celular de um tecido ou de um órgão. Dessa forma, a região afetada é menor e menos pesada que o normal, mas conserva o padrão arquitetural. Pode ocorrer durante a embriogênese ou após o nascimento (fisio x pato). Hiperplasia: aumento do nº de células de um órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação e/ou retardo na apoptose. Só ocorre em órgãos que contêm células com capacidade replicativa. O órgão aumenta de tamanho e peso e ocorre aumento na síntese de FC e de seus receptores. Metaplasia: mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. Resulta da inativação de alguns genes e desrepressão de outros. Os tipos mais frequentes de metaplasia são: (1) transformação de epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado em epitélio queratinizado (ocorre no epitélio da boca ou esôfago); (2) epitélio pseudoestratificadociliado em epitélio estratificado pavimentoso, queratinizado ou não. Resulta de irritações persistentes que levam ao surgimento de um tecido mais resistente. É um processo reversível. (1) Agressões mecânicas repetidas; (2) irritação por calor prolongado; (3) irritação química persistente (fumo); (4) inflamações crônicas. Displasia Condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celulares acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células afetadas. Não raramente, as displasias estão associadas a tecidos metaplásicos ou se originam neles. A atipia mais importante em displasia é a cariomegalia, resultante de alterações no teor de DNA. Muitas vezes, as diplasias são consideradas lesões pré-cancerosas, pois se trata de um processo mais complexo e com mais alterações na expressão de genes que regulam a proliferação e diferenciação das células. Lesões e condições pré-cancerosas Algumas alterações morfológicas possuem uma maior associação com o aparecimento de um câncer e por isso são chamadas de pré-cancerosas. Embora haja essa associação, a ideia da lesão pré-cancerosa é apenas probabilistica e estatística e não necessariamente uma lesão que antecede ao câncer. As principais lesões cancerosas conhecidas são as displasia (colo do útero, da mucosa gástrica, do epitélio brônquico, e glandular da próstata e do epitélio vulvar). Quanto mais desenvolvida for a lesão, maior a probabilidade de evoluir para um câncer e menor o tempo gasto para ocorrer transformação maligna. Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são tb consideradas lesões pré-cancerosas, uma vez que têm maior risco de se transformar em neoplasia maligna. Neoplasias • Lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação de das células. • Proliferação celular descontrolada. • Geralmente, existe uma correlação inversa entre multiplicação e diferenciação: quanto mais avançado é o estado de diferenciação do tecido, mais baixa é a taxa de reprodução. Na neoplasia, como mais uma de suas características, ocorre de ,forma paralela, o aumento da proliferação e perda da diferenciação celular. Como resultado, as células neoplásicas progressivamente sofrem perda de diferenciação e tornam-se atípicas. • Em condições normais, a proliferação celular ocorre devido à atuação coordeanada de vários genes, que controlam o processo em resposta a estímulos internos e externos. Nas células neoplásicas, esses mecanismos regulatórios são perdidos, adquirindo automia de crescimento e tornando-se independente de estímulos fisiológicos. Atividade constituitiva = sem regulação. • Do ponto de vista clínico, evolutivo e de comportamento, as neoplasias são divididas em benignas e malignas. As benignas geralmente não são letais nem causam sérios transtornos; podem evoluir durante muito tempoi e não colocam em risco a vida do portador. As malignas têm crescimento rápido e muitas provocam pertubações homeostáticas graves, podendo levar o indivíduo à morte. • Os componentes das neoplasias benignas e malignas são: (1) células neoplásicas (parênquima); (2) estrma conjuntivovascular. Nomenclatura e classificação das neoplasias Neoplasias, na prática, são chamadas de tumores. O termo câncer é utilizado para definir qualquer neoplasia maligna. De acordo com alguns critérios, os tumores podem ser classificados da seguinte forma: Pelo comportamento clínico (maligno ou benigno); Pelo aspecto microscópico – mais utilizado (critério histomorfológico); Pela origem da neoplasia (critério histogenêtico). • OMA = empregado em neoplasias benignas ou malignas; • CARCINOMA = indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento. Indica malignidade; • SARCOMA = Neoplasia maligna mesenquimal. Usada como sufixo, indica o local do tumor; • BLASTOMA = sinônimo de neoplasia e quando usado como sufixo indica que o tumor tem características embrionárias. Teratomas: Tumores benignos ou malignos originados de celulas toti ou multipotentes que se formam nas gônodas. Em teratomas benignos, há diferenciação de tecidos, que formam estruturas organoides variadas, porém misturados desordenadamente. Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada, encontrando-se raros esboços de organoides. O tumor não tem inervação: a dor sentida pelo paciente se dá pela compressão de terminações nervosas existentes em tecidos vizinhos. Neoplasias benignas • O termo benigno deve ser entendido com resalvas: Apesar do turmor ser benigno, ele pode ocasionar prejuízos ao seu portador, como p. ex. a obstrução de órgãos ou estruturas ocas. • As células das neoplasias benignas são bem diferenciadas podem ser confundidas com células normais correspondentes. A atipia e a arquitetura são discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido de origem. • Outra caracterísitica de tumores benignos é que eles têm a taxa de mitose baixa, ocasionando um crescimento lento. Geralmente as células crescem unidas entre si, formando uma massa esférica. • Como crescem de forma expansiva, podem provocar compressão de estruturas adjacentes, causando hipotrofia. Forma uma cápsula fibrosa ao redor: por esse motivo, o tumor é facilmente removido cirúrgicamente. • Crescimento lento formação de vasos p/ nutrição adequada hemorragias e necroses pouco frequentes. não leva à ulceração e nem compromete a nutrição do portador. • Não se disseminam espontaneamente, mas podem ser levadas a distância. Neoplasias malignias • As celulas das neoplasias malignas têm propriedades bioquímicas, morfológicas e funcionais diferentes. A taxa de multiplicação é maior e seu crescimento é em geral rápido. O mesmo não ocorre com o estroma e os vasos sanguíneos, o que resulta muitas vezes em degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações. Devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula. • As células neoplásicas são maiores que as normais. Apresentam aumento do núcleo (aumento da relação núcleo X citoplasma). • Hipercromasia nuclear: cromatina irregular e mais compacta; Hipercelularidade: maior quantidade de células por unidade de área; pleomorfismo celular: variações pronunciadas no volume e na forma das células; Anaplasia: Atipia acentuada e perda completa das caracterísiticas morfológicas da célula. • Como as células neoplásicas perdem a diferenciação celular, apresentam atipias variadas, desde muito discretas a muito intensas, quando se tornam monstruosas e perdem seus aspectos morfológicos. • Essas células neoplásicas não são aderidas entre si: infiltração livre no estroma e tecidos ao redor. limites pouco definidos dificuldade de remoção cirúrgica (ao redor da lesão, podem exisir ilhotas ou cordões de células neoplásicas que podem proliferar e originar um novo tumor. • Na evolução inicial de carcinomas, as células neoplásicas não ultrapassam a membrana basal, havendo um carcinoma in situ. Características e propriedades das células malignas • Bioquímicas: realização de vias metabólicas menos complexas; suportam melhor a hipóxia; a captação de aminoácidos é mais rápida; utilização de glicose anaeróbica. • Adesividade: há menor adesividade devido a: modificação e irregularidades na membrana; diminuição de estruturas juncionais; redução de moléculas de adesão e fibronectina; aumento da repulsão eletrostática entre as células (aumento da eletronegatividade); alteração no glicocálicee diminuição de microvilosidades. • Crescimento autônomo: crescimento é independente e não é controlado. • Multiplicação e diferenciação celulares: são pouco diferenciadas e se proliferam de maneira muito rápida. • Motilidade: podem se deslocar com facilidade e infiltrar em tecidos adjacentes disseminação. • Angiogênese: indução da formação de novos vasos sanguíneos. • Capacidade de invasão e de originar metástase: Invasão de tecidos, disseminação, transporte e originam novas colônias. • Funções celulares: podem perder totalmente a função devido a perda de diferenciação ou continuar com funções do tecido normal, como p.ex. secreção de hormônios (só que ai não há intervenção dos mecanismos fisiológicos de controle na secreção); podem adquirir novas funções não existentes na células normais. • Imortalidade: as células malignas possum maior atividade da telomerase, não ocorrendo o encurtamento dos telômeros. Com isso, a célula “não percebe que está na hora de parar as divisões” e continua a se replicar, podendo acumular novas mutações. • Perda de inibição por contato: Estágio de confluência é atingido, porém as células malignas continuam se multiplicando. • Alterações da forma: geralmente são esféricas e menos aderentes à placa (in vitro). • Diminuição das necessidades de sono: Além de necessitar de poucos fatores de crescimento, as células malignas são capazes de produzir seus próprios fatores de crescimento (mecanismo autócrino de estimulação do crescimento). • Indenpendência de ancoragem: Células normais necessitam de ambientes sólidos para se multiplicarem; células cancerosas não. Propagação e disseminação de neoplasias Tumores benignos são bem delimitados, crescem de maneira expansiva, porém não são invasivos e não causam metástase. Podem também não ter limites precisos, como em hemangiomas e gliomas, e ainda sim não serem infiltrativos. A mesma questão da invasão ocorre com alguns tumores malignos. Metástase Formação de nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. A formação de metástase envolve destacamento das células da massa tumoral original, deslocamente através da MEC, invação de vasos linfáticos ou sanguíneos, sobrevivência das cpelulas na circulação, adesão ao endotélio vascular no órgão, proliferação no órgão invadido. indução de vasos p/ suprimento da nova colônia. Teoria da semente e do solo: Além das células cancerosas caiem na circulação, é necessário uqe eleas estejam preparadas para se instalar em órgãos que tenham o nicho previmente preparado (nicho pré-metástico). Vias de disseminação das neoplasias Via linfática: É a principal via de disseminação inicial de carcinomas. O linfonodo próximo ao tumor é o primeiro sítio de metástase, sendo chamado de tumor sentinela. O câncer pode passar para o linfonodo mais próximo, ou então, “pular” para sítios mais distantes. Nem toda linfadenomegalia próxima a um câncer significa metástase. O tumor produz produtos antigênicos que causam reação nos linfonodos e acarretam hiperplasia. Via sanguínea: Podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Tumores de órgãos tributários do sistema porta dão metástase inicialmente no fígado. Tumores próximos à coluna vertebral podem originar metástase nas vértebras. Lembrando que a metástase não depende apenas do critério anatômico, mas sim de fatores ligados às células malignas e ao nicho pré-metástico. Importante: nem todas as células que penetram na corrente sanguínea causam metástase, ou seja, células malignas na corrente sanguínea não significam obrigatoriamente metástase. A maioria das células morre na circulação devido à apoptose, resposta imunitária do paciente, defesa não imunitária e choque mecânico que sofrem com a parede vascular. Outras vias: O transporte pode ser feito tb por canais, ductos ou cavidades naturais: os movimentos das vísceras ou dos líquidos dessas cavidades deslocam as células para diferentes sítios, onde podem implantar-se. ASPECTOS MORFOLÓGICOS: Apresentam-se macroscopicamente como nódulos numerosos, bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfície ou no interior do órgão. Quando individual, o nódulo metástico tem caracterísitcas macroscópicas de um tumor benigno. As células de metástase podem apresentar as mesmas características do tumor primário ou até serem mais diferenciadas. Na maioria das vezes, porém, são menos diferenciadas e mais atípicas. Aspectos clínicos Os principais padrões de manifestação são: O tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente, sem metástases identificadas, as quais aparecem meses ou anos depois; O tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases; Identificam-se metástases, mas não se encontra o tumor primitivo; O tumor primitivo é identificado e extirpado, não se identificam metástases, que aparecem anos depois; O tumor primitivo é identificado já com metástase, e após sua remoção cirírgica, as metástases regridem (casos raros). Interação entre tumor primitivo e metástases: fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas produzidas no tumor caem na circulação e podem favorecer ou inibir o crescimento de metástases. Carcinogênese – Mecanismos de formação e desenvolvimentos de neoplasias • Processo complexo, multifásico e depende de genética e epigenética, culminando em clones de células imortalizadas. • Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alteração no DNA (fatores genéticos) ou em mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos) em um ou mais locos envolvidos no controle da divisão e da diferenciação celulares. • Alvos principais dos agentes tumorigênicos: células basais, células-tronco nos tecidos hematopoéticos e as células em G0. • Os tumores são monoclonais formados por um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e tornou-se imortal, dando descendentes. ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS Genes e neoplasias Consideram-se neoplasias como doenças provocadas por alterações na expressão de certos genes, especialemente aqueles que regulam a proliferação e diferenciação celular. A proliferação e diferenciação dependem de genes cujos (1) produtos estimulam a multiplicação celular, como fatores de crescimento, receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e moléculas envolvidas no ciclo celular, como ciclinas e CDK; (2) controlam a proliferação dentro do controle fisiológico (oncogenes); (3) regulam a apoptose; (4) comandam o reparo do DNA; (5) estão envolvidos nos mecanismos de silenciamento genético. Oncogenes Genes, que quando expressos, causariam o aparecimento de uma neoplasia. Estão presentes nas células normais, têm expressão regulada e participam na proliferação e na diferenciação celulares. Oncogenes que promovem a proliferação desregulada (autossuficiência nos sinais de crescimento) • Proto-oncogenes: genes normais cujos produtos promovem a proliferação celular. (Acelerador de um carro); • Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes que funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais protomores de crescimento normais. (Acelerador de um carro com defeito ou preso ao chão) • As oncoproteínas promovem a proliferação descontrolada de células por meio de vários mecanismos: expressão independente de estímulo do fator de crescimento e de seu receptor, estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular; mutações em genes codificadores dos receptores do fator de crescimento tirosinas quinases que levamà sinalização constituitiva. Gene Rb Exerce efeito autoproliferativos por meio do controle da transcrição de G1 para S. Em sua forma ativa, Rb é fosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1. A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação dos complexos de ciclina D-CDK, inativação de Rb por fosforilação, e portanto, liberação de E2F. A perda do controle do ciclo celular é fundamental para transformação maligna. Quase todos os cânceres tem um ponto de controle G1 desativado devido à mutação de Rb ou de genes que aferam a função de Rb, como ciclina D, CDK4 e CDKIs. Muitos vírus DNA oncogênicos, como o HPV, codificam proteínas (E7) que se ligam a Rb e a tornam não funcional. Gene TP53 A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do oncogene ou dado ao DNA. A p53 ativada controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos em interrupção do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose. O dano ao DNA leva à ativação de p53 por meio de fosforilação. Quando ativada, impulsiona a transcrição de CDKI A (p21), que impede a fosforilação de Rb, causando um bloqueio de G1-S. Caso o dano não possa ser reparado, p53 induz a apoptose.
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