Herança Autossomica Recessiva

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Distúrbios monogênicos - Herança autossômica recessiva 
Padrões de herança: 
Herança monogênica: 
 Determinada por um genes apenas, apresentando genótipos e fenótipos distribuídos 
conforme padrões característicos. 
 Herança autossômica: gene considerado localiza-se em cromossomos autossômicos. 
 Herança ligada ao sexo: o gene se situa nos cromossomos sexuais. 
Herança autossômica – Fenótipo recessivo: 
Expresso apenas em homozigotos, hemizigotos ou heterozigotos compostos. 
Há saltos de gerações. 
Os afetados, em geral, possuem genitores normais; portanto, indivíduos não afetados podem 
ter filhos afetados. 
Em média, 25% dos irmãos de um afetado são também afetados. 
Ocorre apenas em indivíduos com dois alelos mutados e nenhum alelo selvagem. 
Alelo mutado – diminui ou abole a função do produto gênico. 
Prevê-se em média, cada pessoa carregue mutações recessivas em 5 a 8 genes. 
Doenças genéticas recessivas: 
Consanguinidade: 
 Parente de terceiro grau (ex.: primos em primeiro grau). 
 Parente de segundo grau (ex.: meios-irmãos, tio-sobrinha). 
 Parente de primeiro grau (ex.: pai-filha, irmão-irmã). 
A maioria das mutações é recessiva (perda de função). 
A cópia normal remanescente do gene é capaz de compensar o alelo mutado. 
São transmitidas de forma “silenciosa”. 
Mutações nas proteínas estruturais (não enzimáticas) são herdadas como dominantes. Já nas 
proteínas enzimáticas são consideradas recessivas. 
Fenótipo clínico – Explicações genéticas: 
 Heterogeneidade alélica: mutações diferentes em um gene podem resultar em um 
mesmo fenótipo (condição). 
 Heterogeneidade de locus: mutações em genes diferentes podem causar o mesmo 
fenótipo. 
 Efeito de genes modificadores: um gene cujos alelos alteram o fenótipo associado com 
mutações em outro gene não alélico. 
Heterozigoto composto: indivíduo que carrega dois alelos mutados, um em uma posição (a) e 
outro em outra posição (a’). 
Ex.: Albinismo oculocutâneo – heterogeneidade alélica. 
Albinismo: distúrbio de natureza genética em que há redução ou ausência congênita do 
pigmento melanina. 
Classificação: 
Ocular: quando somente os olhos sofrem despigmentação. 
Parcial: o organismo produz melanina na maior parte do corpo, mas em outras partes isso não 
ocorre. 
Oculocutâneo: todo o corpo é afetado. 
Principal tipo de albinismo. 
Caracterizado pela ausência total ou parcial de pigmento. 
OCA 1 – bloqueio da síntese de melanina é completo. 
 Tirosinase – negativo. 
 OCA 1 – forma mais severa. 
 OCA 1B – nível de tirosinase é bastante reduzido, mas não é ausente. 
OCA 2 – albinismo oculocutâneo positivo. É o tipo de albinismo mais comum. 
Síntese de melanina: 
 Feomelanina (amarela e vermelha). 
 Eumelanina (preta e marrom). 
Gene TYR – 11q14.3 
 38 variações. 
Quais fatores definem o fenótipo de um indivíduo para uma dada característica? 
 Estrutura da proteína. 
 Nível de expressão da proteína. 
 Eficiência da proteína/enzima. 
Hemoglobinopatias: Doenças monogênicas mais comuns em humanos. 
 Hemoglobina é um tetrâmero formado por quatro subunidades. 
Distúrbios hereditários da hemoglobina: 
Variantes estruturais: alteram a sequencia de aa do polipeptídeo da globina, alterando a 
propriedade como sua capacidade de transportar O2 ou reduzindo sua estabilidade – Anemia 
Falciforme. 
Talassemias: doenças resultantes do decréscimo na abundância de uma ou mais cadeias de 
globina. 
Persistência hereditária da hemoglobina fetal: grupo de condições clinicamente benignas que 
impede a troca perinatal da síntese de gama-globina pela beta-globina. 
Anemia Falciforme: 
Hemoglobina S (α2β2 glu6val). 
Um (SNP) no gene da β-globina (11p15.5) causa anemia falciforme (AF). 
 Mutação missense – alteração da adenosina (A) para timina (T) na posição 334 (este 
SNP foi chamado de rs334). 
 Diminui a solubilidade da hemoglobina desoxigenada. 
Características clínicas: 
Condição hemolítica autossômica recessiva. 
Anemia hemolítica grave – vida média de eritrócitos 20d. 
Obstrução vascular e infartos dolorosos em vários tecidos. 
Hepatoesplenomegalia. 
AVC (90%). 
Os heterozigotos HbA/HbS, apresentam o traço falcêmico. 
No Brasil, 10% dos negros são heterozigotos. 
Talassemias: 
Distúrbios monogênicos humanos mais comuns no mundo. 
Conjunto de síndromes motivadas principalmente por alterações quantitativas da síntese de 
globinas causando desequilíbrio entre elas e graus variáveis de anemias hemolíticas. 
α-Talassemias: distúrbios genéticos de produção de α-globina. 
4 cópias de genes alfa – genes HBA1 e HBA2 (16p13.3). 
Geralmente causado por deleções – mais grave conforme maior a deleção. 
αα/α: sem alteração hemograma nem sintomas. 
α-/α; αα/--: anemia leve com microcitose (diminuição do tamanho dos eritrócitos – 
hemácias ou glóbulos vermelhos). 
α-/--: anemia moderada, com hepatoesplenomegalia (aumento do tamanho do fígado e 
do baço). 
--/--: letal. 
Alteram a formação das hemoglobinas fetal e adulta. 
Hemoglobina ɣ4 – Hb de Bart. 
 Recém – nascidos com altos níveis de Hb de Bart sofrem hipóxia intrauterina severa e 
nascem com acúmulo disseminado de fluidos (hidrópsia fetal). 
Hemoglobina β4- Hb H. 
β-Talassemias: distúrbios genéticos de produção de β-globina. 
Diminuição na produção de β-globina causa anemia hipocrômica (diminuição na taxa de 
hemoglobina), microcítica e desequilíbrio da síntese de globina (corpo de Heinz). 
Mutações na região promotora do gene acarretando níveis reduzidos do mRNA dessa cadeia. 
Mutações que afetam o splicing do mRNA, resultando em níveis reduzidos do mRNA 
correspondente. 
Mutações que modificam o RNA, ocorrendo nas sequências 5’ e 3’ do DNA, envolvidas 
respectivamente no capping e na poliadenilação do mRNA, com redução dos níveis de tradução. 
Mutações de término de cadeia ou com sentido trocado; em geral, a proteína formada é 
instável e rapidamente degradada. 
Não é detectada clinicamente ao nascimento, porque nesse período há o predomínio da 
hemoglobina fetal e níveis muito baixos da hemoglobina adulta. 
O aumento da destruição de hemácias resultam em anemia hemolítica grave. 
Deformidades esqueléticas decorrentes da hipertrofia da medula óssea. 
Talassemia major: homozigoto – anemia grave dependente de transfusões. 
Talassemia minor: heterozigoto – anemia leve, sem comprometimento orgânico. 
Doenças Monogênicas - Autossômicas Recessivas: 
Fibrose cística: 
Distúrbio autossômico recessivo do transporte iônico epitelial causado por mutações no gene 
do regulador da condutância transmembrana CF/CFTR. 
Fenótipo clínico: 
Decorrente de mutações no gene CFTR (7q31.2). 
 Mutações no gene CFTR, acarretam a perda da função da proteína CFTR, que em 
condições normais atua como canal de cloro, ocasionando a FC. 
 ΔF508 há deleção de três bases no éxon 10, resultando na perda do aa 
fenilalanina na posição 508. 
 Mutação frequente. 70% dos casos são homozigotos, porém mais de 
1000 mutações descritas). 
 
 
Características fenotípicas: 
Idade de início: neonatal à vida adulta. 
Doença pulmonar progressiva. 
Insuficiência pancreática exócrina. 
Azospermia obstrutiva. 
Concentração elevada de cloreto no suor. 
Íleo meconial. 
 
Sinais clínicos: 
Início precoce – íleo meconial. 
“suor salgado”. 
Déficit de crescimento pôndero-estatural. 
Obstrução pulmonar e infecções. 
Comprometimento pancreático. 
Azospermia. 
 
Diagnóstico: 
Teste do pezinho – tripsina imunorreativa (enzima pancreática). 
Iontoforese com pilocarpina. 
 
Tratamento: 
Reposição enzimas pancreáticas. 
Mucolíticos/antibióticos. 
 
Doença de Gaucher: 
Distúrbio de armazenamento lisossomal mais prevalente.Tipo 1: não neuropática. 
Fenótipo clínico: 
Decorrente de mutações no gene GBA1 (1q22). 
 Deficiência da enzima lisossomal β-glucocerebrosidase (β-glicosidade). 
 Acúmulo de glucocerebrosídeos dentro dos lisossomos dos macrófagos. 
Categorias fenotípicas: 
Tipo 1 – doença não neuropática. 
Tipo 2 – doença neuropática fulminante fatal durante a infância. 
Tipo 3- doença neuropática crônica, que geralmente resulta em morte na infância ou na vida 
adulta. 
Diagnóstico clínico: 
Biopsia da medula óssea ou do fígado – células de Gaucher típicas. 
Padrão ouro: atividade deficiente da β-glucocerebrosidase nos leucócitos. 
Tratamento: 
Tratamento de reposição enzimática (β-glicosidade recombinante). 
Hemocromatose hereditária: 
Doença de sobrecarga de ferro que ocorre em alguns indivíduos como mutações homozigóticas 
ou heterozigóticas compostas no gene HFE. 
Fenótipo clínico: 
Decorrente de mutações no gene HFE (6p21.3). 
 Proteína sensora de ferro. 
 Estimula a expressão de hepcidina e consequente redução na absorção de 
ferro. 
 Mutação frequente: Cys282Tyr e His63Asp (mais de 20 mutações descritas). 
 Acúmulo de ferro principalmente em fígado, pâncreas, tireoide e pele. 
Sinais clínicos: 
Inespecíficos (fadiga, artralgias – dor nas articulações, dor abdominal, manchas na pele). 
Enzimas hepáticas elevadas (AST, ALT), fibrose/cirrose hepática. 
Diabetes. 
Mulheres pós-menopausa. 
Diagnóstico: 
Laboratorial: saturação de transferrina e ferritina elevadas. 
Genótipo. 
Tratamento: sangria terapêutica. 
Doença de Tay-Sachs: 
Distúrbio pan-ético do catabolismo de gangliosídeos, causando por uma deficiência da 
hexoaminase A. 
Fenótipo clínico: 
Decorrente de mutações no gene da hexoaminase A (15q23). 
 Inserção de 4bp no éxon 11 da Hexa A. 
Características fenotípicas: 
Idade de início: lactância até a idade adulta. 
Neurodegeneração. 
Ponto vermelho – cereja na retina. 
Psicose. 
Diagnóstico: 
Análise ausenta ou quase ausente da hexoaminase A no soro ou nos leucócitos, quanto na 
atividade normal a elevado da hexoaminase B. 
Análise de mutações do gene HEXA. 
Tratamento: 
Distúrbio incurável: tratamento farmacológico de convulsões. 
Fenilcetonúria: 
Enzimopatia decorrente de um erro congênito autossômico recessivo do metabolismo 
resultante de uma deficiência de fenilalanina hidroxilase (PAH). 
Fenótipo clínico: 
Decorrente de mutações no gene PAH (12q23.2) – enzima hidroxilase de fenilalanina. 
Mutação frequente: Arg408Trp (descritas mais de 500). 
Sinais clínicos: 
Manifestação precoce. 
Retardo no desenvolvimento intelectual. 
Convulsões. 
Risco de exposição do feto a hiperfenilalaninemia – microcefalia e problemas comportamentais. 
Diagnóstico: 
Teste do pezinho. 
Dosagem sérica de Phe. 
Tratamento: 
Dieta pobre em Phe. 
Fórmulas específicas para cada idade com conteúdo apropriado de Phe e Tir. 
Casos clínicos: 
1) Mulher branca, foi encaminhada ao serviço de Gastrenterologia do Hospital 
Universitário pelo achado fortuito de índice de saturação de transferrina (IST) e ferritina 
sérica (FS) aumentados. Encontrava-se completamente assintomática e o exame físico 
não demonstrava qualquer alteração clínica; apresentava história familiar positiva para 
diabetes mellitus (pai e mãe). O teste genético no gene HFE por reação de cadeia de 
polimerase seguido de sequenciamento, detectou homozigose para a mutação 
Cys282Tyr. Foi realizada biopsia hepática percutânea que revelou fígado de estrutura 
normal, no entanto com hepatócitos repletos de pigmento granuloso acastanhado. 
a. Qual é a doença em questão? Qual o tratamento recomendado? 
b. Mesmo possuindo uma doença genética, como explicar a condição de 
assintomática desta paciente? 
2) RT e ST, um casal de judeus, foram encaminhados para avaliação de risco de ter um 
filho afetado pela doença de Tay-Sachs. ST tinha uma irmã que morreu da doença 
quando criança. RT tinha um tio paterno que também morreu da doença. O teste 
enzimático para portador mostrou que ambos apresentavam a atividade da 
hexosaminidase bastante reduzida. Análises moleculares para mutações em HEXA 
confirmaram que ST era heterozigoto para um alelo patológico e RT era portador de um 
alelo normal e um alelo de pseudodeficiência. 
a. Defina pseudodeficiência e porque é difícil a triagem baseada na função 
enzimática? 
b. Qual risco de o casal ter um filho afetado pela doença? 
3) E.G.S, 20 anos, pele, olhos e cabelos claros, tempo de amenorreia de 10 semanas e 2 
dias, procedente da zona rural do Rio Brilhante – MS, casada, alfabetizada (ensino 
fundamental completo), sem antecedentes pessoais patológicos. Foi admitida para 
consulta pré-natal em sua localidade de origem. Foram solicitados os exames de rotina 
pré-natal, entre os quais se inclui a dosagem de fenilalanina no sangue materno. Foi 
constatada concentração de fenilalanina plasmática igual a 24,3mg/dL (normal < 
mg/dL). Referia parto cesáreo anterior, sendo a criança, do sexo feminino, nascido 
prematuramente há cinco anos, pesou 1.400g, apresentou microcefalia, dosagem de 
fenilalanina, no 11º dia pós parto, normal, e evoluiu com retardo do desenvolvimento 
psicomotor. Durante o período pré-natal, instituiu-se dieta específica para portador de 
PKU. Os níveis do aa foram monitorados ao longo da gestação. 
 
Foram realizadas mais 12 consultas de pré-natal paralelamente ao Ambulatório de 
Nutrição. Foram ainda realizados mais três exames ecográficos, demonstrando 
desenvolvimento fetal adequado. 
Doze dias após o parto, foi coletado sangue em papel filtro para triagem neonatal do 
RN, não sendo constatada PKU (fenilalanina plasmática de 0,73 mg/dL). Também não 
foram encontradas malformações congênitas no RN. A criança, atualmente com 1 ano 
de idade, está sendo acompanhada pelo serviço de pediatria do CAMS-APAE/UFMS, não 
apresentando alterações cardíacas e neurológicas, tendo desenvolvimento psicomotor 
adequado para a faixa etária até o presente momento. 
a. Baseado no seu conhecimento sobre a doença, como podemos justificar o 
retardo mental e microcefalia do primeiro filho. 
b. Podemos concluir que o segundo filho é homozigoto dominante? 
4) Uma criança do sexo masculino foi recebida no ambulatório de triagem neonatal para 
FC aos 65 dias de vida. O paciente nasceu por parto vaginal, pesava 2100g com 33 
semanas e cinco dias de idade gestacional. A mãe era uma primigesta de 19 anos, que 
havia feito nove consultas de pré natal, com sorologia negativa para infecções verticais 
e ultrassonografia obstétrica normal. Imediatamente após o nascimento, a criança foi 
levada para a unidade de cuidado intensivo neonatal devido a desconforto respiratório 
precoce e distensão abdominal grave. Uma radiografia simples de abdome revelou 
ausência de ar na parte inferior. O paciente foi submetido a uma laparotomia 
exploradora, no primeiro dia de vida, que identificou IM e peritonite secundária à 
perfuração intestinal. Ressecção ileal e ileostomia foram feitas. Ele teve sepse neonatal 
durante o período de internação e necessitou de antibioticoterapia prolongada. Aos 11 
dias de vida, o resultado da primeira tripsina imunorreativa (TIR) foi 154ng/mL e a 
terapia de substituição de enzimas pancreáticas foi iniciada (1000UI/kg/dose por via 
oral a cada três horas antes da alimentação). Após 23 dias, a segunda TIR foi de 
172ng/mL. Aos 25 dias de idade, ele pesava 2040g e recebeu alta. Aos 65 dias de vida, o 
teste de cloro no suor foi feito no serviço de referência com um resultado positivo (126 
mEq/L). Ele apresentava taquipneia, palidez e tosse seca persistente. Sua radiografia de 
tórax revelou hiperinflação pulmonar e condensação compatível com doença 
pneumônica. Após a estabilizaçãoda doença pulmonar, o paciente evoluiu com ganho 
de peso satisfatório. O paciente recebeu alta após 40 dias, com 3490g, sem antibióticos. 
a. Qual doença genética poderia ter desencadeado o quadro infeccioso? 
b. A ausência de mutação delta508F significa que o indivíduo possui alelos 
normais? Justifique.