Síntese e degradação do Glicogênio

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3º AULA DE METABOLISMO – SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
A glicólise vai gerar duas moléculas de piruvato, esse piruvato em inpoxia (défit de oxigênio) irá ter a fermentação alcolica onde será gerado duas moléculas de etanol e duas moléculas de CO².E também esse piruvato pode realizar a fermentação lática, gerando duas moléculas de lactato. E na presença de oxigênio esse piruvato irá formar mediadores do ciclo de Krebs como por exemplo o Acetil-CoA. 
Fermentação alcolica e lática são os tipos de fermentação que ocorrem quando o ambiente celular apresenta baixos níveis de oxigênio. A fermentação é necessária para que haja a reciclagem do NADH gerado na glicólise para que ele seja usado novamente na via glicolitica. Sem a regeneração do NADH a célula fica inviável de receber os eletons gerados na glicólise. 
- FERMENTAÇÃO LÁTICA
A Fermentação lática vai acontecer em animais quando os tecidos desses animais não podem ser supridos com oxigênio, As duas moléculas de piruvato geradas na via glicolitica irá receber os dois hidrogênios que estão presentes em NADH², sofrendo uma oxidação formando lactato pela enzima lactato-desidrogenase. Essa reação tem um delta g negativo caracterizando como uma reação irreversível. 
Esse tipo de respiração ocorre nos músculos quando tem uma necessidade de uma atividade muito acelerada onde oxigênio não consegue chegar com rapidez. Além disso, esse tipo de fermentação também é realizada pelos eritrócitos pois eles só fazem glicólise. 
O lactato gerado pela fermentação lática no nosso corpo será transportado pelo sangue para o fígado onde será reciclado em glicose pela gliconeogenese. Esse lactado também pode ser hidrolisado onde será formado o ácido lático que irá diminuir o pH da célula, essa diminuição do pH vai atrapalhar a atividade celular dessa célula, principalmente a célula muscular, isso limita a atividade vigorosa. Essa fermentação ocorre em um curto espaço de tempo, quando o oxigênio não consegue ser transportado para o músculo com velocidade para oxidar o piruvato. 
O ciclo de cori é a formação do lactato a partir da glicose, geralmente vem do glicogênio será degradado e formará glicose, e essa glicose será fermentada em lactato, que será transportado pelo sangue até chegar no fígado, onde esse lactato será transformado em glicose novamente a partir do gasto de ATP pela gliconeogenese, essa glicose será transportado para fora do fígado de volta para o sangue, onde chegará até o músculo para continuar a atividade vigorosa. O lactato formado é lentamente convertido em glicose no processo de gliconeogenese, no fígado. 
Para que ocorra essa fermentação o animal precisa ter acabado com o aporte de oxigênio dele, esse oxigênio perdido será reposto gradativamente até a velocidade da respiração normalizar. O excesso de oxigênio consumido no período de recuperação representa a reposição do débito de oxigênio utilizado para suprir o ATP gasto na gliconeogenese. 
A célula tumoral também realiza fermentação lática, quando o tumor ainda é pequeno pois ele ainda não tem aporte de capilares. Essas células tumorais terão um aumento na glicólise e vai realizar fermentação lática, esse tipo de célula tem uma taxa de glicose maior do que uma célula normal elas precisam de mais glicose para obter energia para fazer a glicólise. Então essas células vão ter a sinalização para que tenha maior GLUT 1 e GLUT23 que são sensíveis a glicose, então elas vão ter maiores quantidades de transportadores de glicose e maior concentração de hexoquinase dentro da célula. Além disso, o aumento de transportadores GLUT irá favorecer o aumento na entrada de glicose e o aumento na concentração de hexoquinases irá favorecer que tenha maior taxa de glicólise dentro da célula gerando mais ATP. Elas serão muito tolerantes ao pH ácido gerado pelo ácido lático gerado na fermentação. Além disso, essas células apresentam HIF1 – que é um fator de transcrição induzido pelo baixos níveis de oxigênio, ele vai aumentar os níveis de hexoquinases e de transportadores GLUT. Com isso, existem quimioterápicos que vão suprir as enzimas da glicólise.
- FERMENTAÇÃO ALCOOLICA 
A fermentação alcoolica pode ser feito por leveduras e outros organismo que fermentam a glicose em Etanol e CO². O piruvato gerado na glicose será descarboxilado pela enzima piruvato descarboxilase, gerando acetaldeido eliminando CO2 (reação irreversível), e a enzima álcool desidrogenase irá formar etanol e liberando NAD+. COLOCAR A REAÇÃO COMPLETA!! A Tiamina-pirofosfato (TPP) é uma coenzima que irá se ligar a enzima piruvado descarboxilase e aumentar sua atividade. Essa coenzima é derivada da vitamina B, onde quando ocorre um défit dessa vitamina poderá ocorrer a doença chamada Beriberi que pode ser fatal.
- FERMENTAÇÃO ACÉTICA
Essa fermentação é realizada por bactérias denominadas de acetobacterias, que vão produzir ácido acético e CO². Essas acetobactérias vão utilizar o etanol gerado na fermentação alcoolica, e a partir da enzima álcool desidrogenase vão formar o aldeído acético, onde novamente a enzima álcool desidrogenase vai formar o ácido acético, CO² e Água. REAÇÃO COMPLETA
A Fermentação pode ser utilizada produção de iogurtes a partir da bactéria lactobacillus bulgaricus, que vai fermentar o leite, produzindo ácido lático, diminuindo o pH, que irá dar textura e sabor ácido ao iogurte. Fermentação industrial, etanol proveniente da fermentação alcoolica será adicionado a gasolina. Além disso, leveduras são utilizadas na fabricação de cerveja e pão Saccharomyces cerevisiae.
Glicogênio Hepático é utilizado para armazenamento da glicose para suprir os níveis sanguíneos, tem curta duração e pode representar cerca de 10% do peso do fígado. O glicogênio muscular é utilizado para armazenamento da glicose para consumo da própria célula na síntese de ATP, em atividade muscular. Ele pode representar 1 a 2% do peso musculo e pode ter duração de 1h em atividade intensa. 
O glicogênio é uma molécula muito grande de polímeros de glicose que consiste em cerca de 55mil resíduos de glicose. É importante armazenar a glicose em grandes moléculas por conta da solubilidade em água, a glicose quando dissolvida em água vai aumentar a concentração dentro da célula e vai mudar a sua osmolaridade. Porém na forma de glicogênio, a osmolaridade celular não tem grandes alterações. O glicogênio tem 2 mil unidades redutores, que são as porções finais das ramificações e é onde enzimas vão atuar sintetizando ou degradando o glicogênio.
O glicogênio será sintetizado em estado alimentado e será degradado em estado de jejum. A glicogenólise que é a degradação do glicogênio ocorre por meio da ação da enzima glicogênio-fosforilase, essa enzima vai atuar na extremidade não redutora da cadeia de glicogênio, ela vai mediar o ataque do fosfato à ligação glicolitica alfa 1,4, onde o fosfato vai se ligar a glicose formando gligose-1-fosfato e formando outra região não redutora. Essa enzima só age nas ligações alfa 1,4. A enzima oligo alfa1,6 a alfa14 glican-transferase ou enzima de desramificação, essa enzima vai atuar nas ligações alfa 1,6 quebrando as ramificações, a enzima glicogênio-fosforilase vai degradando o glicogênio até que sobre apenas 4 resíduos antes da ramificação, ai a enzima de desramificação vai transferir 3 resíduos de glicose para outra cadeia e vai quebrar a ramificação alfa 1,6 , o resíduo de glicose retirado da cadeia será atacado por um fosfato gerando uma glicose-1-fosfato. A enzima fosfoglicomutase irá transformar essa glicose-1-fosfato em uma glicose-6-fosfato que poderá ser utilizada na via glicolítica. Essa enzima terá ligada a serina um grupo fosfato que vai se ligar a glicose-1-fosfato formando a glicose-6-bifosfato, e a própria enzima vai retirar o grupamento fosfato da posição 1, gerando glicose-6-fosfato. Isso acontece em estado de jejum!! No músculo essa glicose-6-fosfato vai participar da glicólise, e 
No fígado a glicose-6-fosfato será desfosforilada para gerar glicose que será liberada no sangue quando o nível glicêmico forbaixo. A glicose-6-fosfato vai entrar no retículo endoplasmático via transportador T1, onde a enzima glicose-6-fosfatase vai desfosforilar a glicose-6-fosfato gerando glicose, que será transportada por transportador T2, e será liberada para fora da célula por GLUT2. Isso vai acontecer no fígado e no rim! Essa enzima é uma proteína integral de membrana do retículo endoplasmático, ela fica voltado para o lúmem do RE, que vai separar a glicose-6-fosfato da glicólise. No músculo e no tecido adiposo a glicose-6-fosfato não será convertida, pois não possuem essa enzima. 
A glicogênese é a síntese de glicogênio, acontece em níveis elevados de glicose e acontece em quase todos os tecidos, mas principalmente no fígado e no músculo. A mesma enzima utilizada na degradação do glicogênio, vai atuar na síntese essa enzima é a fosfoglicomutase. É essa enzima que vai modificar a glicose-6-fosfato proveniente da glicose, em glicose-1-fosfato que será unido a um nucleotídeo em especial a Uridina, ligando o fosfato da glicose-1-fosfato com o fosfato presente no grupamente nucleotidil, formando a UDP-glicose. Esse vai ser o polímero de formação do glicogênio. A enzima UDP-glicose-pirofosforilase será a enzima responsável por esse processo, nesse processo teremos a formação da UDP-glicose e a liberação de duas moléculas de fosfato. Essa etapa é fundamental para a síntese de glicogênio!!
A enzima glicogênio-sintase vai promover a adição da glicose presente na UTP-glicose para a extremidade não redutora na cadeia de glicogênio. Essa enzima retira o nucleotídeo e adiciona a glicose na extremidade não redutora. Porém essa enzima só consegue realizar a ligação alfa1,4. A enzima de ramificação do glicogênio será responsável por realizar ligações do tipo alfa 1,6 na cadeia de glicogênio. Quando tiver uma cadeia com pelo menos 11 residuos de glicose com ligações do tipo alfa 1,4, a enzima irá transferir os últimos 6 a 7 resíduos para outra ou mesma cadeia, gerando a ligação do tipo alfa 1,6 gerando a ramificação. 
Quanto mais ramificações tiver, mais a glicogênio-fosfatase vai atuar liberando mais açúcar ou mais glicogênio-sintase pode atuar e sintetizar mais glicogênio. A glicogênio-sistase não consegue dar inicio a uma cadeia de glicogênio “de novo”, para ser gerado uma nova cadeia de glicogênio é necessário um iniciador. E a glicogenina será responsável por isso, ela é uma proteína que será responsável pelo ancoramento das glicoses e além disso, é a enzima responsável pelo inicio desse glicogênio. Para que isso ocorra, à uma transferência da UDP-glicose para dentro da glicogenina, mas especifico para a tirosina que vai funcionar como regição de ancoramento da glicose. Essa proteína vai ancorar e realizar ligações do tipo alfa 1,4 nos primeiros 7 residuos de glicose, a partir disso a glicogênio-sintase começa a atuar. 
- REGULAÇÃO DA DEGRADAÇÃO DO GLICOGENIO
A glicogênio-fosforilase é a enzima responsável por retirar a glicose do glicogênio e promover a degradação do glicogênio. E é a ação dessa enzima que será regulada. Essa enzima terá duas formas, a glicogênio-fosforilase a que é a enzima fosforilada e ativa, e a glicogênio-fosforilase b que é a enzima desfosforilada e menos ativa. No estado de jejum, o glucagon vai sinalizar no fígado para eu ocorra a fosforilação da glicogênio-fosforilase B e a torne na forma A e ativa. A adrenalina tbm é responsável pela degradação do glicogênio nos músculos, para que haja atividade, ela vai sinalizar para a fosforilase-b-cinase fosforile a glicogênio-fosforilase b e a torne na forma A. As cascatas de sinalização geradas por adrenalina e glucagon vão aumentar os níveis de AMP-cíclico na célula, que vai aumentar a atividade da PKA que vai atuar sobre a fosforilase-b-cinase que vai fosforilar a glicogênio-fosforilase b, tonando em glicogênio-fosforilase A e vai promover a degradação do glicogênio, fomando glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato. No músculo essa glicose gerada pela degradação vai direto para a via glicolitica e no fígado a glicose-6-fosfato será transformada em glicose e será liberada para fora da célula.
No músculo, em jejum, a adrenalina vai estimular o aumento de AMP-ciclico devido a degradação do ATP e de cálcio, esse cálcio vai fazer com que a fosforilase-b-cinase aumente a sua atividade e promova a conversão de glicogênio-foforilase B em A. AMP se liga a glicogênio-fosforilase e acelera a formação de gligose-1-fosfato oriunda do glicogênio. No estado alimentado, os níveis de ATP será maior e vai fazer com que AMP se desligue da glicogênio-fosforilase e diminua a atividade celular, quando retorna do repouso a fosforilase-a-fosfatase (PP1) vai remover o fosfato da glicogênio-fosforilase A e a tornando do tipo B. O AMP é um regulador alostérico positivo que irá depender dos níveis de ATP!
No fígado, em jejum, os níveis de glicose vão diminuir pela ação do glucagon, a cascata de sinalização gera irá ativar a fosforilase-b-cinase e que vai converter a glicogênio-fosforilase B em A, fazendo com que haja liberação de glicose no sangue. No estado alimentado, a insulina vai induzir o aumento dos níveis de glicose, onde essa glicose irá se ligar ao sitio alostérico inibitório da glicogênio-fosforilase A, expondo os resíduos fosforilados para a PP1 que irá desfosforilar glicogênio-fosfatase A e a torne do tipo B. A glicose nesse caso irá funcionar como um regulador alostérico negativo!!
- REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
A glicogênio-sintase apresenta duas formas: a glicogênio-sintase A que é a forma desfosforilada e ativa, e a glicogênio-sintase B que é a forma fosforilada e inativa. 11 proteínas-cinases serão capazes de fosforilar a glicogênio-sintase em vários resíduos diferentes, inativando assim a formação do glicogênio. Duas se descatam que são a Glicogênio-sintase cinase 3 (GSK3) que é responsável por fosforilar a glicogênio-sintase A três vezes e inativando ela tornando-a no tipo B. A outra cinase é a Caseína-cinase II (CKII) que é responsável por aumentar a atuação da GSKIII. Esses mecanismos irão ocorrem em jejum! 
No estado alimentado, a insulina ativa PKB que irá fosforilar GSK3 inativando-a, assim a PP1 vai desfosforilar a glicogênio-sintase B e tornando-a na forma A. Além da adrenalina e o glucagon, a glicose-6-fosfato irá atuar também como regulador, pois ela vai se ligar ao sítio alostérico da glicogênio-sintase B, expondo-a para a PP1 e fazendo com que ela seja desfosforilada pela PP1, a glicose vai fazer o mesmo processo. 
Em jejum, a glicogênio-fosforilase quando ativada por glucagon e adrenalisa vai inibir a PP1 que não vai fosforilar a glicogênio-sintase B e ela vai permanecer inibida e não sintetizar o glicogênio.