Metabolismo de lipídeos

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4ª Aula de Metabolismo – Metabolismo de lipídios
Os triacilglicerois são gorduras neutras que são formados a partir de 3 cadeias de ácidos graxos ligados a um glicerol. Eles podem ter o mesmo tipo de ácido graxo ou ácidos graxos diferentes. As enzimas lipases são responsáveis por hidrolisar esses triaglicireol liberando ácido graxo para que sejam utilizados como combustível. Eles liberam duas vezes mais energia para a célula do que uma molécula de carboidrato. Eles não alteram a osmolaridade da célula, pq eles são hidrofóbicos e insolúveis em água, se agregando em gotículas lipídicas. Servem como isolantes térmicos para animais que estão expostos ao frio constante. O processo de hidrogenação que vai formar as gorduras trans.
Os ácidos graxos podem ser obtidos através da sintetização a partir do excesso de carboidrato no fígado e transportados para outro órgão, do armazenamento nas células em gorticulas lipídicas, consumido com a dieta. Os triacilglicerois absorvidos pelo intestino ou mobilizados dos tecidos de armazenamento são carreados no sangue e no sistema linfático ligados a proteínas (apoproteínas). Como por exemplo, a Albumina sérica. 
Os sais biliares realizam a emulsificação das partículas insolúveis em água. Eles são sintetizados pelo fígado e vão ser armazenados na vesícula biliar. Quando o lipídio chega ao intestino esses sais biliares vão ser mobilizados para dentro do intestino agindo como emulsificadores, pois eles são moléculas anfipáticas apresentando regiões altamente polares que vão se ligar as moléculas polares e as regiões apolares vão interagir com os lipídeos. Isso permite que as macromoléculas sejam divididas em moléculas maiores, funcionando como detergentes biológicos. 
Os triacilglicerois serão degradadas pelas Lipases presentes no intestino, essas enzimas são hidrossolúveis elas vão converter as gotas lipídicas em diacilglicerol, monoacilglicerol, ácidos graxos e glicerol que serão absorvidas no intestino. Dentro da célula intestinal, eles serão convertidos novamente em triacilglicerol, que serão empacotados em forma de lipoproteínas. Mais especifico no intestino, eles serão armazenados na forma de quilomicrons principalmente de triacilglicerois e colesterol que são provenientes da dieta e apolipoproteínas. Os quilomicrons vão fazer o transporte do triacilglicerol para outros tecidos. 
O quilomicron é um tipo de lipoproteínas, que são necessárias para o corpo justamente para o transporte de lipídeos para o corpo. As lipoproteínas são agregados de lipídeos, onde no centro terá lipídeos hidrofóbicos e os lipídeos hidrfilicos estarão na superfície. As apoproteínas estarão inseridas nas lipoproteínas, em diferentes quantidades e tipos. O quilomicron possui várias apoproteínas, já p LDL tem apenas um tipo que é a Apo100 que é responsável pela interação da lipoproteína com os tecidos. O quilomicron transporta o colesterol do fígado diretamente para os outros tecidos serão ricos em triacilglicerol. Já a HDL é pobre em triacilglicerol porque ela está vindo dos tecidos. A LDL não é ruim ela tem uma função no nosso organismo, ela tem a função de transporte de lipídeos no corpo.
Em estado alimentado, os triacilglicerois serão armazenados em gotículas lipídicas. No estado de jejum, no musculo os ácidos graxos serão oxidados para obtenção de energia. No tecido adiposo, os ácidos graxos vão voltar a ser triacilglicerol para serem armazenados em gotículas lipídicas, em estado alimentado. No fígado, os quilomicrons serão endocitados onde os triacilglicerois serão degradados em ácidos graxos e vão sofrer oxidação para fornecer energia e serem prepulsores de corpos cetônicos.
Quando tem um excesso de ácido graxo, o fígado irá converter os quilomicrons em VLDL que vão transportar os triacilglicerois para o tecido adiposo. As gotículas lipídicas terão um centro composto por triacilglicerois, diacilglicerol e monoailglicerol. E terá a presença de fosfolipídios formando a sua membrana. E também terão a presença de esteróis. Em estado alimentado, vai ter a formação da gotícula lipídica e em jejum, o glucagon vai formar uma cascata de sinalização ativando AMP-ciclico que vai ativar a PKA que irá ativar 3 lipases que estão associadas a essas goticulas lipídicas que vai fazer a degradação do triacilglicerol em ácidos graxos que serão liberados para fora da gotícula lipídica, e serão transportados associados a albumina pelo sangue para outras células. Os ácidos graxos não podem ficar livre no sangue, pois podem formar micelas lipídicas na circulação sanguínea. O glicerol resultante da lipase será fosforilado pela glicerol-cinase, formando glicerol-3-fosfato que é oxidado pela glicerol-fosfato-desidrogenase formando NADH e diidroxiacetol-3-fosfato, que será convertida a glicerolaldeido-3-fosfato pela triosefosfato-isomerase. Em jejum, esse glicerolaldeido-3-fosfato será usado para continuar a via de glicólise. O glicerol-3-fosfato pode ser usado nessa via ou na via de gliconeogenese. O glicerol pode ser fosforilado para formar novos triacilglicerois ou fosfolipideos. 
A oxidação de ácido graxo será responsável pela obtenção de energia de vários organismos em muitos tecidos, será fonte de 80% de necessidades energéticas do coração e do fígado. O ácido graxo é uma fonte rica em energia para o organismo, principalmente em jejum. A oxidação do ácido graxo ocorre na matriz mitocondrial. Logo, esse ácido graxo precisa ser transportado para a mitocôndria que ocorre por meio do ciclo da Carnitina. Ácidos graxos de até 12 carbonos passam livremente para a mitocôndria, porém ácidos graxos acima disso vão precisar ser transportados para a mitocôndria ligados a Carnitina.
No ciclo da Carnitina, primeiramente o ácido graxo será ligado a um ATP liberando dois fosfatos liberando dois fosfatos (que serão degradados pela pirofosfatase)e formando a acil-adenilato-graxo que irá receber uma coenzima A liberando um AMP gerando acil-CoA graxo. Todas essas reações serão realizadas pela ação enzimática da Acil-CoA graxo-sintetase. Essas reações são irreversível por conta do delta g negativo. A partir dessas reações, o ácil-CoA graxo será transportado para a mitocôndria, em jejum. Em estado alimentado, ele pode ser utilizado para a formação de outros lipídeos. O Acil-CoA graxo ainda não pode ser transportado para a mitocôndria, ele será oxidado pela carnitina formando o acil-graxo-carnitina, substituindo a coenzima A por uma carnitina. A enzima carnitina acil-transferase I será responsável por esse processo. Essa carnitina ligada vai transportar para o espaço intermembranar o ácil-graxo-carnitina e que depois será transportado para dentro da matriz mitocondrial por meio do transportador de carnitina. Dentro da matriz a carnitina se dissocia da molécula pela ação da carnitina-aciltransferase II, voltando para o citosol onde irá se ligar novamente a molécula formando um ciclo. 
A oxidação do ácido graxo ocorre em 3 etapas. Primeiro irá ocorrer a beta oxidação onde os ácidos graxos vão sofrer remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos formando Acetil-CoA, começando pela extremidade carboxílica. Esse Acetil-CoA vai participar do ciclo de Krebs onde vai formar CO² e intermediários da cadeia respiratória que são o NADH e o FADH² que vão doar elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, esses elétrons passam para o O² com a fosforilação do ADP em ATP. Na beta oxidação a enzima Tiolise libera dois carbonos próximos a carboxila.
Beta-oxidação - A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três estágios. No primeiro estágio, β-oxidação, os ácidos graxos sofrem a remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil começando pela extremidade carboxila da cadeia do ácido graxo. Por exemplo, o ácido palmítico, que é o ácido graxo com cadeia de 16 átomos de carbono, sofre sete passagens através desta seqüência oxidativa, perdendo, em cada uma dessas passagens, dois átomos de carbono como acetil-CoA. Ao final destes sete ciclos os últimos dois carbonos do palmitatoestão na forma de acetil-CoA. O resultado geral e final é a conversão da cadeia de 16 átomos de carbono do palmitato em 8 moléculas de acetil-CoA, cada uma com dois carbonos. A formação de cada molécula de acetil-CoA requer a ação de desidrogenases para a remoção de 4 átomos de hidrogênio (dois pares de elétrons e 4 H+) da porção acil-graxo da molécula. No segundo estágio da oxidação do ácido graxo os resíduos acetila do acetil-CoA são oxidados até CO2, através do ciclo do ácido cítrico, processo que também ocorre na matriz mitocondrial. As moléculas de acetil-CoA derivadas da oxidação dos ácidos graxos entram nesta via final de oxidação juntamente com as moléculas de acetil-CoA derivadas da glicose, através da glicólise e da oxidação do piruvato.
Os primeiros dois estágios do processo de oxidação de um ácido graxo produzem os transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH2 que, em um terceiro estágio, transferem os elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, através da qual estes elétrons são transportados até o oxigênio. Acoplada a este fluxo de elétrons está a fosforilação do ADP para a ATP. Em um ciclo da seqüência de reações de oxidação dos ácidos graxos, a cadeia longa do acil-CoA graxo é diminuída por dois átomos de carbono, através da retirada de uma molécula de acetil-CoA, dois pares de elétrons e quatro H+. Após a remoção de uma unidade de acetil-CoA do palmitoil-CoA resta o tioéster de coenzima A do ácido graxo encurtado, neste exemplo o miristato com 14 átomos de carbono. Este miristoil-CoA pode, agora, entrar na seqüência de β-oxidação e sofrer outro conjunto de quatro reações, de forma exatamente análoga ao primeiro conjunto, liberando uma segunda molécula de acetil-CoA junto com o lauroil-CoA, o tioéster do laurato, com 12 átomos de carbono. Em conjunto, são necessárias sete passagens através da seqüência de β-oxidação para oxidar uma molécula de palmitoil-CoA em 8 moléculas de acetil-CoA . 
A equação global final é: Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O → 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7 H+
Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação dos ácidos graxos doa um par de elétrons para a cadeia respiratória; gerando duas moléculas de ATP na fosforilação oxidativa. De maneira similar, cada molécula de NADH formada fornece um par de elétrons para a NADH desidrogenase mitocondrial; a transferência subseqüente de cada par de elétrons até o O2 resulta na formação de três moléculas de ATP. 
Desta forma, cinco moléculas de ATP são sintetizadas para cada uma das unidades de dois carbonos removidas em uma passagem através da seqüência que ocorre nos tecidos animais, tais como o fígado e o coração. Note que a água também é produzida neste processo. Cabe ressaltar que a oxidação dos ácidos graxos nos animais hibernantes fornece energia metabólica, calor e água - todos essenciais para a sobrevivência de um animal que não come e não bebe por longos períodos. 
Acetil-CoA pode ser completamente oxidado através da via do ácido cítrico. O acetil-CoA produzido na oxidação dos ácidos graxos pode ser oxidado a CO2 e H2O pelo ciclo do ácido cítrico. Cada grupamento acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs para ser oxidado gerará 3NADH, 1FADH2 e 1ATP, ou seja, cada acetil CoA é capaz de gerar 12ATP.
Assim sendo, o rendimento energético de oxidação de uma molécula de palmitato é de 131ATP. Entretanto, como a ativação do palmitato em palmitoil-CoA consome dois equivalentes energéticos de ATP, o ganho líquido por molécula de palmitato é igual a 129 moléculas de ATP.
A concentração do malonil-CoA, o primeiro intermediário na biossíntese citosólica dos ácidos graxos de cadeia longa, a partir do acetil-CoA (Capítulo 20), aumenta sempre que o animal é bem suprido com carboidratos; qualquer excesso de glicose que não pode ser oxidado ou armazenado como glicogênio é convertido em ácidos graxos citosólicos para estocagem, na forma de triacilglicerol. A inibição da carnitina aciltransferase I pelo malonil-CoA assegura que a oxidação dos ácidos graxos seja diminuída sempre que o fígado tenha amplo suprimento de glicose como combustível e está fabricando ativamente triacilgliceróis a partir dessa glicose em excesso. 
Corpos cetônicos - Durante a oxidação dos ácidos graxos no fígado dos seres humanos e da maioria dos outros mamíferos, o acetil-CoA formado pode entrar no ciclo do ácido cítrico, ou pode ser convertido nos chamados "corpos cetônicos", ou seja, em acetoacetato, D-β-hidroxibutirato e acetona, que são exportados para outros tecidos através da circulação sangüínea (o termo "corpos" é um artefato histórico; esses compostos são solúveis no sangue e na urina). A acetona, produzida em menores quantidades que outros corpos cetônicos, é exalada.
O acetoacetato e o β-hidroxibutirato são transportados pelo sangue para os tecidos extra-hepáticos, por exemplo os músculos esqueléticos, cardíaco e córtex renal, onde eles são oxidados através da via do ciclo do ácido cítrico para fornecer a maior parte da energia requerida por esses mesmos tecidos. O cérebro, que normalmente utiliza apenas a glicose como combustível, em condições de fome, quando a glicose não é disponível, pode adaptar-se para usar o acetoacetato ou o hidroxibutirato na obtenção de energia. A disponibilidade de oxaloacetato para iniciar a entrada de acetil-coA no ciclo do Ácido cítrico é o principal fator determinante da via metabólica que será tomada pelo Acetil-CoA na mitocôndria hepática. 
Em algumas circunstâncias (como o jejum), as moléculas de oxaloacetato são retiradas do ciclo do ácido cítrico e empregadas na síntese de moléculas de glicose (gliconeogênese). Quando a concentração de oxaloacetato está muito baixa, pouco acetil-CoA entra no ciclo de Krebs e, assim, a formação de corpos cetônicos é favorecida. A produção dos corpos cetônicos pelo fígado e sua exportação para os tecidos extra-hepáticos em geral permitem a oxidação continuada dos ácidos graxos no fígado, mesmo quando o acetil-CoA não está sendo oxidado através do ciclo do ácido cítrico. A superprodução de corpos cetônicos pode ocorrer em condições de jejum severo ou de diabetes não-controlado por tratamento.
No Diabetes e durante o jejum a produção dos corpos cetônicos é exagerada - A produção e a exportação dos corpos cetônicos pelo fígado permitem a oxidação continuada dos ácidos graxos, mesmo com uma oxidação mínima do acetil-CoA no próprio fígado. Quando, por exemplo, os intermediários do ciclo do ácido cítrico estão sendo empregados para a síntese da glicose, através da gliconeogênese, a oxidação dos intermediários do ciclo do ácido cítrico diminui e o mesmo ocorre com a oxidação do acetil-CoA. 
Ainda mais, o fígado contém uma quantidade limitada de coenzima A e, quando a maior parte dela está ligada nas moléculas do acetil-CoA, a β-oxidação dos ácidos graxos diminui de velocidade por falta desta coenzima livre. A produção e a exportação dos corpos cetônicos liberam a coenzima A, permitindo que a oxidação dos ácidos graxos continue. Um jejum severo e prolongado, ou um diabetes melito não-tratado, levam a uma superprodução de corpos cetônicos à qual se associam problemas médicos muito sérios, Durante o jejum, a gliconeogênese retira a maior parte dos intermediários do ciclo de Krebs, divergindo o acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos. No diabetes não-tratado, a insulina está presente em quantidade insuficiente e os tecidos extra-hepáticos não conseguem captar a glicose do sangue de forma eficiente. Para aumentar o nível da glicose sangüínea, a gliconeogênese no fígado é acelerada, o que também ocorre com a oxidação dos ácidos graxos no fígado e nos músculos, resultando em uma produção de corpos cetônicos em quantidade acima da capacidade de sua oxidação pelos tecidos extra-hepáticos. 
O aumento nos níveis sangüíneos do acetoacetato e D- 84β-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, provocando uma condição conhecida como acidose. Uma acidose extrema pode provocar o coma e, em não raros casos, a morte. Os corpos cetônicos no sangue e na urinade diabeticos podem atingir níveis extraordinaraimente altos, esta condição é conhecida como cetose. Como as pessoas diabéticas não-tratadas produzem grandes quantidades de acetoacetato, o seu sangue contém quantidades significativas de acetona. A acetona é volátil e confere um odor característico ao ar expirado, o que, às vezes, é útil no diagnóstico da severidade da doença.