IMUNOLOGIA IMUNODEFICIÊNCIA

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IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DEZENOVE 
IMUNODEFICIÊNCIA 
Dr Abdul Ghaffar
Tradução PhD Myres Hopkins
IMUNODEFICIÊNCIA
Imunodeficiência é a falha do sistema imune em proteger contra doença ou malignidade. Imunodeficiência primária é causada por defeitos no desenvolvimento ou genéticos no sistema imune. Esses defeitos estão presentes no nascimento mas devem aparecer mais tarde na vida. Imunodeficiência secundária ou adquirida é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, imunosupressão ou envelhecimento. 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS (ADQUIRIDAS) 
Imunodeficiências associadas com infecções
Infecções bacterianas, virais, por protozoários, helmínticas  e por fungos podem levar a deficiências de células B, T, PMN e macrófagos. A mais importante entre elas é a síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Imunodeficiências secundãrias são também encontradas em malignidades.
Anormalidade imunológicas na SIDA
Todas as imunodeficiências adquiridas estão compreendidas através do entendimento da SIDA, que é causada peloVirus da Imunodeficiência Humana (HIV)-1. Este virus foi primeiro descoberto em 1981 e os pacientes exibiram infecções por fungos com organismos oportunísticos tais como Pneumocystis carinii e em outros casos, com um tumor de pele chamado sarcoma de Kaposi. Existem dois tipos principais de HIV: HIV-1 e 2, sendo o primeiro a linhagem frequentemente encontrada na América do Norte. HIV é disseminado através das relações sexuais, sangue infectado e fluidos corporais, assim como através da mãe para o filho. HIV, que foi descoberto em 1983, é um retrovirus de RNA que é transcrito para DNA pela transcritase reversa (RT) após a sua entrada na célula. O DNA é integrado no genoma da célula como um provirus que é replicado junto com a célula. HIV-1 não replica na maioria das outras células animais mas infecta chimpanzés, embora não induza SIDA neles. Ratos portadores da síndrome da Imunodeficiência Combinada Severa (IDCS) reconstituidos com linfócitos humanos podem ser infectados pelo HIV-1. O virion HIV-1 consiste em uma capa viral constituida de uma camada externa lipídica bilaminar da célula hospedeira na qual estão incorporadas glicoproteínas compostas da gp41 transmembrana junto com a gp120 associada. A gp120 se liga ao CD4 expressado nas células do hospedeiro. No interior da cobertura viral está o core viral ou nucleocapsídio, consistindo de uma camada de matriz protêica composta de p17 e um capsídio interior feito de p24. O genoma viral consiste de duas moléculas de RNA fita simples associadas com duas moléculas de RT assim como outras enzimas incluindo uma protease e uma integrase.
Ciclo de replicação e alvos da terapia
O virus se liga à molécula de CD4 nas células Th, monócitos e células dendríticas através de gp120 do HIV. Para a infecção do HIV é necessário um co-receptor. O co-receptor é um receptor de quimiocina como CXCR4 ou CCR5. CCR5, expressado predominantemente nos macrófagos, e CXCR4 nas células T CD4+ servem como co-receptores para a infecção pelo HIV. Após a fusão do envoltório do HIV com a membrana do hospedeiro, o nucleo capsídio entra na célula. O RT sintetiza o DNA viral que é transportado ao núcleo onde se integra com o DNA da célula na forma de um provirus. O provirus pode permanecer latente até que a seja seja ativada, quando o provirus também realiza a transcrição. Virions, consistindo do RNA viral transcrito e proteínas são produzidos. Dessa forma, agentes terapêuticos têm sido desenvolvidos contra a entrada viral e fusão, assim como também servem como inibidores de RT, protease e integrase. Terapia com alta atividade anti-retroviral é um coquetel de 3 ou mais desses agentes.
Alterações Imunológicas
O virus se replica rapidamente e dentro de duas semanas o paciente desenvolve febre. O carga viral no sangue aumenta significantemente a atinge um pico em dois meses, após o que ocorre um repentino declínio devido ao fato de o virus latente ser encontrado em centros germinativos dos nódulos linfáticos.  CTL se desenvolve muito precocemente enquanto que anticorpos podem ser detectados em 3-8 semanas. A morte de CTL de células Th em 4-8 semanas leva a um decréscimo em células T CD4+ . Quando a contagem de célula T CD4+ decresce para menos de 200 por mm cúbico a SIDA se desenvolve com força total.
Imunoterapia
Existem algumas barreiras contra o desenvolvimento de uma vacina anti-HIV eficiente.
Vacinas atenuadas podem induzir a doença
 Células T CD4+ podem ser destruídas pela vacina
 Variação antigênica do HIV
 Baixa imunogenicidade do virus pela regulação negativa de moléculas de MHC
 Falta de modelos animais
Falta de testes in vitro
Os seguintes reagentes têm sido considerados no desenvolvimento de vacinas
Imunização com mutantes portadores de deleções para reduzir a patogenicidade
Vacinação com proteínas recombinantes
Genes codificando proteínas introduzidos em virus vetores podem ser usados para vacinação
Quimiocinas que competem pelos co-receptores
 IL-2 para intensificar células Th.
Para ler mais sobre HIV e SIDA clique aqui
 
Imunodeficiências associadas com o envelhecimento
Estas incluem um decréscimo progressivo no córtex tímico, hipo-celularidade e redução no tamanho do timo, um decréscimo nas funções celulares e portanto um aumento na auto-reatividade, uma diminuição nas funções das células CD4. Contrariamente as funções das células B podem estar um pouco elevadas.
Imunodeficiências associadas com malignidades e outras doenças
Deficiências de células B têm sido notadas no mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica crônica e em linfomas bem diferenciados. Doença de Hodgkin tumores sólidos avançados são associados com células T com funções bloqueadas. A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são usados no tratamento de malignidades são também imunossupressores.
Outras condições nas quais imunodeficiências secundárias ocorrem são anemia por células ciclêmicas, diabetes melitus, malnutrição calórica de proteínas, queimaduras, cirrose alcoólica, artrite reumatóide, disfunção renal, etc.
 
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
Imunodeficiências primárias são defeitos herdados do sistema imune (figura 1). Esses defeitos podem ser nos mecanismos específicos ou não específicos imunes. Eles se classificam com base no local da lesão nas vias do desenvolvimento ou de diferenciação do sistema imune.
Indivíduos com imunodeficiências são susceptíveis a uma variedade de infecções e o tipo de infecção depende da natureza da imunodeficiência (Tabela 1).
	Tabela 1. Infecções características das imunodeficiências primárias
	componente
	patógeno primário
	local primário
	exemplo clínico
	células T
	Intracelular, bactéria virus, protozoários, fungos
	nãp específico
	IDCS, DiGeorge
	células B
	Pneumococos, streptococos, hemofilus
	pulmão, pele e CNS
	IgG, deficiência de IgM
IgG, Deficiência de IgM
	
	Bactérias entéricas e virus
	GI, nasal, ôlho
	Deficiência de IgA
	fagócitos
	Estafilococos, Klebsiela Pseudomonas
	pulmão, pele, nódulo linfático regional
	Doença granulomatosa crônica (DGC)
	complemento
	Neisseria, Hemofilus, pneumococos, estreptococos
	CNS
pulmão
pele
	C3, Fatores I e H, componentes tardios C
 
SISTEMA IMUNE ESPECÍFICO
Existe uma variedade de imunodeficiências que resultam de defeitos na diferenciação de células tronco e envolvem células T, células B e/ou imunoglobulinas de diferentes classes e subclasses (Tabela 2).
Um defeito no início da hematopoiese que envolve células tronco resulta em disgenesia reticular que leva a defeitos imunes gerais e subsequente susceptibilidade a infecções. Esta condição é frequentemente fatal mas muito rara.
Imunodeficiência da linhagem linfóide
Se as células linfóides progenitoras são defeituosas, então as linhagens de células T e B são afetadas e resultam em imunodeficiência combinada severa (IDCS). Recém nascidossofrem de infecções recorrentes especialmente por microrganismos oportunísticos (bacterianos, virais, micóticos e infecções por protozoários).
Em cerca de 50% dos pacientes de IDCS, a imunodeficiência é ligada ao X enquanto que na outra metade a deficiência é autossômica. Ambas se caracterizam por uma ausência de imunidade por células T e B e ausência ( ou número muito pequeno) de linfócitos circulantes T e B. Sombreamentos tímicos estão ausentes nos raios X.
A IDCS severa ligada ao X é devida a um defeito na cadeia gama da IL-2 que também é compartilhada com IL-4, -7, -11 e 15, todas elas envolvidas na proliferação e/ou diferenciação linfocítica. As IDCSs autossômicas aparecem primariamente a partir de defeitos em genes da adenosina desaminase (ADA) ou purina-nucleosídeo fosforilase (PNP) que levam ao acúmulo de dATP ou dGTP, respectivamente, e causam toxicidade em células linfóides tronco. Outros defeitos genéticos que levam a IDCS incluem os da RAG1, RAG2 e IL-7-alfa. Em suspeita de IDCS, o paciente não deve receber vacinas vivas, pois isso levará ao progresso da doença.
O diagnóstico é baseado na enumeração de células T e B e medida da imunoglobulina. Imunodeficiências combinadas severas podem ser tratadas com transplante de medula óssea (veja MHC e transplante). Recentemente, pacientes de IDCS com deficiência ADA têm sido tratados com vetor retroviral transfectado com o gene com razoável sucesso.
IDCS inclui algumas desordens
Pacientes com deficiência de células T e B não têm genes de ativação de recombinases (RAG1 e 2) que são responsáveis pelo receptor de célula T e rearranjos do gene de Ig. Esses pacientes são atímicos e são diagnosticados pelo exame do rearranjo do gene do receptor de célula T (TCR). Defeitos nas células B não são observados no recém nascido devido aos anticorpos passivos obtidos da mãe. Células NK são normais.
Em alguns pacientes de IDCS, células T podem estar presentes mas são funcionalmente defeituosas por causa da deficiência de sinalização mediada pela cadeia de CD3 que está associada com TCR.
A cadeia gama comum do receptor de interleucina-2 (IL-2Rγc) pode faltar em pacientes impedindo portanto a sinalização pela IL-2, 4, 7, 9 e 15. Esses pacientes são deficientes em células T e células NK.
Adenosina desaminase (ADA) é responsável pela conversão de adenosina a inosina. A deficiência de ADA leva ao acúmulo de adenosina que interfere na síntese de DNA. Os pacientes têm defeitos nas células T, B e células NK.
	Tabela 2. Sumário das doenças de imunodeficiência (DI) de células T e células B
	 
Doença
	células T
	células B
No
	Imunoglobulinas
	Herança
	
	No.
	Fx
	
	IgM
	IgG
	IgA
	
	Disgenesia reticular
	A
	A
	A
	A
	A
	A
	u
	CID (autossômica)
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	a
	IDCS (ligada ao X)
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	A/L
	x
	Síndrome de DiGeorge
	A/L
	A/L
	N/V
	N/V
	N/V
	N/V
	a/x
	Ataxia telangiectasia
	L
	L
	L
	N/V
	L/V
	L
	a
	Wiskott-Aldrich
	?V
	L
	L/V
	L
	N
	H
	x
	
	
	
	
	também IgE elevado
	
	Hipogamaglobulinemia ligada ao X
	N
	N
	L
	L
	L
	L
	x
	DI seletiva para IgA
	N
	N
	N
	N
	L/V
	L
	a/x
	Hiper-IgM hipo-gama- globulinemia
	N
	N
	N
	H
	L
	L
	x
	Hipo-gama- globulinemia transitória
	N
	N
	N
	N
	L
	L
	a?
	Hipo-gama- globulinemia variável comum (juvenil-adulta)
	N
	N
	N
	N
	L
	L
	nenhuma
	A: ausente; a: autossômica; H: elevada; L: baixa; N: normal; U; desconhecida; V: variável; x: ligada ao X
Desordens das células T
Síndrome de DiGeorge (Síndroma da deleção do 22)
Esta é a mais claramente definida imunodeficiência de células T e é também conhecida como aplasia tímica congênita, ouimunodeficiência com hipoparatireoidismo. A síndrome está associada com hipoparatireoidismo, doença cardíaca congênita, orelhas de implantação baixa e boca em forma depeixe. Esses defeitos resultam de um desenvolvimento anormal do feto durante a 6ª à 10ª semana de gestação quando estão sendo formados a paratireóide, o timo, os lábios, as orelhas e o arco aórtico. Não está clara a predisposição genética enem todos os recém nascidos com a síndrome de DiGeorge têm aplasia tímica. Um enxêrto tímico retirado de um feto (13 – 14 semanas de gestação) pode ser usado para o tratamento. Enxêrtos de tempos posteriores podem levar a reação GVH. Em pacientes de DiGeorge severamente imunodeficientes, vacinas vivas podem provocar infecções progressivas.
A síndrome de DiGeorge é autossômica dominante (figura 2) e é causada pela deleção no cromossomo 22 (figura 3). As deleções são de tamanho variável mas o tamanho não se correlaciona com a severidade da doença. Em cerca de 6% dos casos, a microdeleção do cromossomo 22 é herdada mas a maioria dos casos resultam de deleção de novo que podem ser causadas por fatores ambientais. 
 
Deficiências de células T com graus variados de deficiência de células B
Ataxia-telangiectasia
Ataxia-telangiectasia é uma deficiência de células T associada com uma ausência de coordenação de movimentos (ataxia) e dilatação de pequenos vasos sanguíneos da área da face (telangiectasia). Células T e suas funções estão reduzidas em vários graus. Os números de células B e concentração de IgM são normais a baixos. IgG está frequentemente reduzido e IgA está consideravelmente reduzido (em 70% dos casos). Existe uma incidência elevada de malignidade, particularmente leucemias, nesses pacientes. Os defeitos surgem da quebra do cromossomo 14 nos locais dos genes do TCR e das cadeias pesadas de Ig.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Esta síndrome está associada com números normais de células T com função reduzida, que piora progressivamente. As concentrações de IgM estão reduzidas mas os níveis de IgG são normais. Os níveis de IgA e IgE são elevados. Meninos com esta síndrome desenvolvem eczema severo, petequia (devido a defeito de plaquetas e trombocitopenia). Eles respondem fracamente a antígenos polissacarídicos e têm tendência a infecções piogênicas. A síndrome de Wiskott-Aldrich é uma desordem ligada ao X (figura 4) devido ao defeito em uma glicoproteína do citoesqueleto, CD43.
Deficiência de MHC (Síndrome do linfócito desnudo)
Uma variedade de classes de imunodeficiências têm sido descritas nas quais ocorre um defeito no gene para a proteína trans-ativadora (CIITA) da molécula de MHC classe II, que leva à ausência da molécula de MHC classe II na sua APC. Uma vez que a seleção positiva das células CD4 no timo depende da presença dessas moléculas de MHC, esses pacientes têm menor número de células CD4 e são susceptíveis a infecções. Também existem indivíduos que têm um defeito no gene das suas proteínas de transporte associadas (TAP) e portanto não expressam moléculas de MHC classe I e consequentemente são deficientes em células T CD8 +. 
 
Desordens de linfócitos B
Há uma variedade de doenças nas quais os números de células T e funções são normais: números de células B podem ser baixos ou normais mas os níveis de imunoglobulinas são baixos. Esses são muito resumidamente sumarizados abaixo.
Hipogamaglobulinemia infantil ligada ao X
Hipogamaglobulinemia ligada ao X, também referida como hipoglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia, é a hipogamaglobulinemia mais severa, na qual os números de célfulas B e todos os níveis de imunoglobulinas é muito baixo. Os pacientes têm falhas de maturação de células B associadas com um gene defeituoso da tirosina cinase (btk). O diagnóstico é baseado na enumeração de células B e na medição da imunoglobulina.
Hipogamaglobulinemia transitória
Crianças ao nascimento têm níveis de IgG comparáveis com o da mãe. Devido à vida média da IgG ser de cerca de 30 dias, esse nível cai gradualmente, mas aos três meses de idade as crianças normais começam a sintetizar suas próprias IgG. Em algumas crianças, entretanto, a síntese de IgG pode não começar antes dos 2 ou 3 anos de idade. Esse retardo tem sito atribuido ao pobre auxílio de células T. Esteé consequência de uma deficiência transitória de IgG que pode ser tratada com gama globulina.
Hipogamaglobulinemia variável comum (hipogamaglobulinemia de inicício tardio)
Esses indivíduos têm deficiências adquiridas de IgG e IgA na 2ª e 3ª década de suas vidas e são susceptíveis a uma variedade de bactérias piogênicas e protozoários intestinais. Eles deverão ser tratados com gama-globulina especialmente preparada para uso intravenoso.  
Deficiência de IgA
Deficiência de IgA é a mais comum de todas as imunodeficiências (1/700 de todos os causacianos). Cerca de 20% dos indivíduos com deficiência de IgA também têm baixo IgG. Pacientes deficientes em IgA são muito susceptíveis a infecções gastrointestinais, dos olhos e nasofaringeanas. Pacientes com deficiência de IgA têm uma elevada incidência de doenças autoimunes (particulaemtne do tipo complexos imunes) e malignidades linfóides. Anticorpos anti-IgA (IgG são detectados em 30 a 40 por cento dos pacientes que não devem ser tratados com γ-globulinas. O diagnóstico laboratorial é baseado na medição de IgA.
Deficiência IgG seletiva
Deficiências de subclasses diferentes de IgG têm sido encontradas. Esses pacientes são susceptíveis a infecções piogênicas. 
Imunodeficiência hiper-IgM
Indivíduos com este tipo de imuinodeficiência têm baixas concentrações de IgA e IgG com níveis anormalmente elevados de IgM. Esses pacientes não fazem mudança de classe de IgM para outras classes o que é atribuido a defeito em CD40L nas suas células CD4. Eles são muito susceptíveis a infecções piogênicas e devem ser tratados com gamaglobulinas intravenosas.
 
SISTEMA IMUNE NÃO ESPECÍFICO
Imunodeficiências primárias do sistema imune não específico incluem defeitos nas células fagocíticas e células NK e no sistema complemento.
Defeitos no sistema fagocitário
Defeitos em células fagocíticas (números e/ou funções) podem levar à susceptibilidade aumentada a uma variedade de infecções.
Neutropenia cíclica
Esta é marcada por baixos números de neutrófilos circulantes aproximadamente a cada três semanas. A neutropenia dura cerca de uma semana durante a qual os pacientes são susceptíveis a infecção. O defeito aparenta ser devido à pobre regulação da produção de neutrófilos.
Doença granulomatosa crônica (DGC)
DGC é caracterizada pela marcante linfo-adenoparia, hepato esplenomegalia e drenagem crônica de nódulos linfáticos. Leucócitos têm pobre mecanismo de morte intracelular (figura 5) e baixa queima respiratória. Na maioria desses pacientes, a deficiência é devida a um defeito na oxidase NADPH (citochromo b558 : gp91phox, ou raramente gp22phox) ou outros cofatores de proteínas (gp47phox, gp67phox) que participam na queima respiratória fagocitária. Esses pacientes podem ser diagnosticados com base na pobre redução de Nitroblue tetrazolium (NBT) que é uma medida da queima respiratória.Terapia por interferon gama tem sido bem sucedida.
Deficiência de adesão leucocitária
Nesta doença, leucócitos são destituídos do receptor do complemento CR3 devido a um defeito nos peptídios CD11 ou CD18 e consequentemente eles não podem responder à opsonina C3b. Alternativamente pode haver um defeito nas moléculas de integrina LFA-1 ou mac-1 que surgem de peptídios CD11a ou CD11b defeituosos, respectivamente. Essas moléculas estão envolvidas na diapedese e portanto neutrófilos defeituosos não respondem eficientemente a sinais quimiotácticos. 
Síndrome de Chediak-Higashi
A síndrome de Chediak-Higashi é marcada pela morte intracelular reduzida (taxas mais baixas) e movimento quimiotáctico acompanhado de inabilidade do fagossomo e fusão lisossômica e deficiência de proteína cinase. Lisossomos gigantes (grânulos intracelulares) são frequentemente vistos (figura 6). A queima respiratória é normal. Defeitos nas células NK e plaquetas acompanham e desordens neurológicas são notadas. 
 
DESORDENS DO SISTEMA DO COMPLEMENTO
Anormalidades do complemento também levam à susceptibilidade aumentada a infecções. Existem deficiências genéticas para vários componentes do sistema do complemento, que levam ao aumento de infecções. A mais séria entre elas é a deficiência de C3, que surge da baixa síntese de C3 ou deficiência no fator I ou fator H.