RESUMO FARMACOLOGIA P22 (1)

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RESUMO FARMACOLOGIA P2
Sistema renal
Fisiologia da dor
Sistema endócrino
AI esteroidais
Antimicrobianos
AINES
Sistema GI
SISTEMA RENAL 
Fisiologia renal: Funcoes: excreção de metabolitos tóxicos, síntese de hormônios que interferem no mecanismo endócrino e metabólico (eritropoetina/ renina) reabsoção de água e eletrólitos.
Túbulo contornado proximal: 2/3 do sódio presente no filtrado glomerular são isotonicamente reabsorvidos nesta porção do nefron. A reabsorção da água não implica no gasto de energia. A troca de sódio no segmento depende da bomba de sódio e potássio. Assim, para que o diurético seja eficiente é necessário que ele atue na bomba. 
Alca de Henle: Reabsorção de água na forma passiva. 1/3 do filtrado alcança a alça. Impermeável a água. 
Túbulo contornado distal: Impermeável a água, formação local de urina mais diluída, somente o Na+, o Cl- e outros íons são reabsorvidos nesta área. Maior quantidade de receptores para aldosterona. 
Ducto coletor: Cortical medular. (ADH) antidiurético age em ambos os segmentos e a aldosterona possui acao somente no segmento cortical. Aumenta permeabilidade do sódio na membrana apical. 
Classificação dos diuréticos:
- mercuriais
- inibidores da anidrase carbônica
- diuréticos de alça 
- tiazidicos e análogos
- diuréticos poupadores de potássio 
- diuréticos osmóticos 
Mercuriais: Compostos derivados do mercuripropanol. Uso praticamente abolido por causa dos efeitos colaterais, como, desenvolvimento da alcalose metabólica hipocloremica, arritmias cardíacas e insulficiencia renal aguda, e também reações de hipersensibilidade, febre, náuseas, emeses, FARMACOLOGIA: via parenteral, pouco dos compostos mercuriais são filtrados pelo rim, pois estes se ligam fortemente as proteínas plasmáticas. A secreção tubular é a principal forma de eliminação na forma de complexos de cisteinas ou de acetil cisteinas. Ação 1 a 2h, permanecendo até 12 a 24h. LOCAIS DE ACAO: túbulos contornados proximais. Toda extencao com predominância em alça de henle. 
Inibidores da anidrase carbônica: Acetozolamida rápida absorção via oral. O 1 foi sulfanilamida que o efeito colateral era acidose metabólica. Acetozolamida, etoxzolamida, diclorfenamida. LOCAL DE ACAO: túbulo contornado proximal (todo nefron) 
Diuréticos de alça: diurético salurético, acido etacrínico, furosemida (é o mais frequente), bumetanida. FARMACOCINETICA: adm via oral. Acido fraco, liga-se ás proteínas plasmáticas, furosemida também é efetiva em IV. Inicio da ação 30 minutos até 2/3h. oral: 1 a 2h inicio de ação se prolonga até 4h; IM + efetiva em felinos. LOCAL DE AÇÃO: alça de henle, ramo descendente. 
Tiazidicos e analogos 
Saluréticos moderados. Substancias inibidoras de anidrase carbônica. Flumetiazida, Benzotiazida, Hidroflumetiazida. Adm via oral, IV. Biotransformacao hepática e eliminação renal e hepática. LOCAL DE ACAO: túbulo contornado distal, alça de henle e túbulo contornado proximal.
Diuréticos poupadores de potássio
Com a finalidade de amenizar a perda de potássio (diurético de alça). Espirinolactona – antagonista aldosterona. Via de adm: oral. Cão 2 a 3 dias. LOCAL DE AÇÃO: inibe aldosterona nos túbulos contornados distal. 
Diuréticos osmóticos 
Glicose e manitol, filtrados livremente pelos glomérulos. Glicose: limitação de abs tubular e manitol farmacologicamente inativo. 
Via de adm: IV. Glicose metabolizada pelo fígado e eliminado pela urina, já manitol é excretado por filtração glomerular, não sofre metabolização. Manitol induz diurese em poucos minutos. LOCAL DE ACAO: manitol túbulo contornado proximal, seguimento delgado alça de henle. Glicose toda extensão dos nefrons. 
Indicações gerais segundo condições mórbidas
Fase oligurica/anúrica da insuficiência renal: frequente a IRA e IRC. A diurese rápida deve ser induzida imediatamente para assegurar a estabilização de diversos parâmetros como: volemia, taxa de filtração glomerular, fluxo sanguíneo renal, nível sérico de potássio. Furosemida é indicada 2 a 4 mg/kg via IV. Se não apresentar ação em 30 minutos, uma nova dose de 4 a 8 mg/kg por via IV. Em algumas condições recomenda-se uso de medicamentos para melhorar o fluxo sanguíneo renal – dopamina. Manitol pode causar edema pulmonar.
Edema cerebral: diuréticos de alça auxiliam na redistribuição do sangue para o leito perivascular periférico, dilatando as vênulas. Furosemida e bumetanida (50x mais potente) 1mg/kg IV ou 2mg/kg IM. O manitol também é indicado, manter gradiente osmótico. Água presente cérebro – meio IV. 
Hemorragia pulmonar durante exercício em equinos: patologia não explicada; furosemida antes de exercícios intensos. 120 a 140 minutos antes. 
Hipercalcemia: associada a síndromes paraneoplasicas (linfossarcoma, mielona múltiplo, adenocarcinoma da glnd apocrina), ao hipoadrenocorticismo primário. Furosemida é o diurético mais indicado. Inibe a reabsorção de sódio e cálcio.
Sindrome nefrótica: condição em que ocorre o aumento da pressão hidrostática em consequência da baixa da pressão oncótica pela perda de proteínas através do glomérulo. Furosemida mais espirinolactona e dieta hipossódica. 
ICC- insuficiência cardíaca congestiva: esquerda: edema/ congestão pulmonar. Direita: ascite, efusão pleural/pericárdica. Diuréticos de alça (furosemida). Poupadores de potássio (espirinolactona). Tiazinicos. O sucesso do tratamento também está relacionado com outras medidas: inibidores da enzima de conversão da angiotensina, dos digitálicos, dos betabloqueadores, dos antiarrimicos, dieta hipossódica, redução de stress. Esquerda: furosemida é + rápida em felinos. Direita: aldosterona elevada, por isso espirinolactona 1 a 2 mg/kg cada 12h. poupadores nunca são usados sozinhos. 
Hipertensão arterial sistêmica: secundaria a insuficiência renal crônica/aguda, cardiomiopatias e alterações endócrinas. Diuréticos associados não tem ação
Ascite devido a insf. Hepática: desenvolve ascite e edema. Aflotoxina: interfere na síntese proteica pelo fígado, baixa de albumina, baixa pressão oncótica, elevada pressão hidrostática intravascular. Espirinolactona, dieta hipossódica. Furosemida associada. 
Glaucoma: inibidores de anidrase carbônica 
Diabetes insípido: tiazinicos. Baixa concentração total de sódio no organismo por inibir a reabsorção deste no ramo ascendente da alça de henle.
Complicações da terapia diurética: mortalidade aguda não comum. Alterações sistêmicas, hemodinâmicas e eletrolíticas. Piora no estado de animais portadores de doença cardíaca, baixa de debito cardíaco, hipotensão sistêmica, ma perfusão tecidual, e disfunção dos órgãos. Desidratação, baixa secreção das vias respiratórias. Pode ocorrer alcalose metabólica hipocloremica. 
Novos diuréticos: Eplerenona, torasemida, bumetanida. 
FISIOLOGIA DA DOR
FISIOPATOLOGIA DA DOR
A dor pode ser definida como uma sensação desagradável, criada por um estímulo nocivo, e que atinge o sistema nervoso central por meio de vias específicas.
A dor é causada pela modificação das condições normais de um organismo vivo. Esse organismo necessita apresentar capacidade de responder, com reações de adaptação, às modificações que ocorrem no meio ambiente.
Graças à variedade de reações às modificações do meio ambiente e próprias, cada organismo representa um complexo sistema condicionado, cujas forças internas a cada momento equilibram-se com as externas do meio ambiente. Esse equilíbrio é expressado na variabilidade de suas reações de resposta à ação dos agentes do mundo exterior e próprias. Para isso, nos animais desenvolve-se o sistema nervoso, que adquire especial significado na regulação das funções orgânicas.
Os principais processos envolvidos na experiência sensorial da dor são dois: a percepção da dor e a reação à dor.
PERCEPÇÃO E REAÇÃO À DOR
A percepção da dor envolve mecanismos anátomo-fisiológicos, pelos quais um estímulo nocivo capaz de gerá-la é criado e transmitido por vias neurológicas desde os receptores da dor. Esta fase da doré praticamente igual em todos os indivíduos sadios, mas pode ser alterada por doenças, pois a capacidade de perceber a dor depende, sobretudo, da integridade do mecanismo neural envolvido.
A reação à dor vem a ser a manifestação do indivíduo de sua percepção de uma experiência desagradável. Esta fase do processo da dor envolve fatores neuroanatômicos e fisiopsicológicos extremamente complexos que englobam o córtex, sistema límbico, hipotálamo, tálamo, e que determinam exatamente a conduta do paciente a respeito de sua experiência desagradável.
Em clínica essas duas características devem ser consideradas no controle da dor. Em pacientes excessivamente apreensivos apenas a aplicação da anestesia local pode ser inadequada. Devido ao medo e à ansiedade essas pessoas podem, subconscientemente, interpretar mal estímulos não-nocivos. Sistemas centrais de integração podem operar de tal maneira que estímulos banais, não-nocivos, sejam interpretados como doloroso. Em muitos casos, o controle da percepção da dor pelo uso de anestésicos locais deve estar associado com o emprego de analgésicos e drogas psicoativas para o controle da reação à dor.
Assim, um estímulo aplicado a um dente, como por exemplo o contato de uma fresa no preparo cavitário, gera um impulso similar em todas as pessoas saudáveis e que atinge o sistema nervoso central por vias específicas, onde é percebido e interpretado, determinando uma reação do paciente, reação essa que varia de uma pessoa para outra, e de dia para dia na mesma pessoa.
RECEPTORES
Os elementos que captam os estímulos a serem transmitidos ao sistema nervoso central, para uma análise e possível reação, são chamados receptores. Os receptores (do latim recipere = receber) são tecidos nervosos especializados, sensíveis a alterações específicas que se produzem em seu meio.
As várias modalidades de sensação podem ser percebidas e distinguem-se umas da outras devido aos diferentes tipos de receptores. A pesquisa fisiológica demonstrou que estímulos específicos são captados por receptores específicos e assim, por exemplo, os receptores da dor somente respondem com a sensação de dor a qualquer estímulo que atinja seu limiar de excitação.
Os receptores podem ser classificados em dois grandes grupos: os exteroceptores e os interoceptores.
Os exteroceptores permitem a apreciação de estímulos emanados do meio externo. São encontrados na pele, mucosas e seus anexos (unhas, pelos e dentes). Dentre as sensações captadas pelos exteroceptores podem ser apontadas as seguintes:
Tato - Para o tato têm-se três tipos de receptores morfologicamente distintos: discos ou corpúsculos de Merkel, corpúsculos de Meissner e as terminações das raízes dos pelos. Os dois primeiros são abundantes na mucosa oral e dos lábios.
Temperatura - Os receptores de temperatura são liberalmente encontrados na mucosa oral, lábios e pele. Os sensíveis ao frio são os bulbos terminais de Krause. Os responsáveis pela sensação de calor são os corpúsculos de Ruffini .
Pressão - Respondem por essa sensação os corpúsculos de Golgi-Mazzoni, e ainda os de Paccini, destinados a pressões profundas, sensíveis à deformação mecânica.
Dor - Os receptores da dor são os que mais interessam a este estudo, uma vez que a anestesia destina-se exatamente ao controle ou supressão da dor. Estão largamente distribuídos no campo de atuação do cirurgião-dentista e são os de constituição mais simples. Histologicamente são pouco mais que terminações nervosas livres. Pelo fato de estarem relacionados com estímulos capazes de causar danos às células, têm importante valor protetor, avisando sobre perigos iminentes ou reais. Como qualquer agente capaz de causar dano é chamado nocivo, os receptores da dor denominam-se também nociceptores.
As terminações nervosas livres são os únicos receptores encontrados na polpa dental, na córnea ocular e nas artérias, portanto a dor é a única sensação percebida quando essas estruturas são estimuladas.
Esse conhecimento é útil em Odontologia para a execução de testes de vitalidade pulpar. Aplicando calor, frio ou corrente elétrica ao dente, o profissional pode constatar vitalidade pulpar. Seja qual for a natureza do estímulo aplicado a resposta, se houver, será sempre dor.
Os interoceptores são aqueles sensíveis a alterações do meio interno, isto é, são responsáveis pela propriocepção. Abrangem os receptores situados nas vísceras, músculos, tendões e no periodonto e são denominados fusos neuromusculares ou proprioceptores.
No periodonto desempenham função vital na preservação da relação alvéolo-dental. A maloclusão, com a conseqüente força anormal sobre o dente, estimula os proprioceptores periodontais de modo tal que o paciente tende a aliviar o dente, conscientemente ou não, mastigando mais intensa e freqüentemente com os dentes do lado oposto. Esses receptores periodontais são de tal modo sensíveis que é possível, com uma folha de papel entre os dentes, notar diferenças de frações de milímetro em sua espessura, o que não seria possível pelo sentido do tato. Desempenham importante papel no mecanismo inconsciente pelo qual os músculos que atuam contra a força da gravidade (masseter, temporal e pterigóideo medial) impedem a queda da mandíbula. Ainda quanto à movimentação da mandíbula, voluntária ou passivamente, a noção de movimento e a posição da mesma podem ser descritas pelo paciente, mesmo de olhos fechados, graças à sensibilidade desses receptores.
Conhecimentos sobre os receptores são importantes em clínica odontológica, inclusive para fins de diagnóstico e de localização da origem da dor. O diagnóstico da dor pulpar é freqüentemente dificultado pela incapacidade de o paciente precisar o ponto exato de onde emana a dor. Essa dificuldade contrasta com a clara localização da dor de origem periodontal, caso da pericementite. É errôneo admitir a explicação vaga de dor de dentes pela presença do plexo nervoso alveolar, uma vez que os nervos pulpares e periodontais estão igualmente envolvidos na formação dessa rede nervosa. Nas estruturas de sustentação do dente os receptores de sensações de modalidades diferentes são abundantes. Nesse caso é impossível estimular os receptores da dor sem, ao mesmo tempo, estimular os do tato, pressão, calor, frio ou de sensações proprioceptivas e graças à capacidade de exata percepção dessas sensações, o profissional consegue determinar mais facilmente o dente responsável pela dor. Já na polpa dental, onde os únicos receptores existentes são as terminações nervosas livres e a dor é a única sensação, a localização se faz imprecisa.
Os receptores apresentam propriedades muito interessantes, tais como:
Excitação e adaptação - Um estímulo para ser percebido, deve exceder uma intensidade crítica. A percussão leve de um dente pode ser indolor, mas a força mastigatória brusca, aplicada nesse mesmo dente por um corpo duro pode produzir dor. Simplificando, todos os receptores têm um limiar crítico, abaixo do qual o receptor não é ativado, portanto o indivíduo não toma conhecimento do estímulo, e não se inicia a condução do estímulo pelo neurônio até o sistema nervoso central.
Assim, para excitar, o estímulo deve exceder uma intensidade crítica, ou seja, deve atingir um limiar. Além disso, o estímulo deve provocar uma alteração do meio, mais rapidamente que uma determinada velocidade, para que se produza a excitação. Por exemplo, é fácil apreciar o calor associado à ingestão de café quente, entretanto se o indivíduo tomar lentamente café de temperaturas elevadas, pode demonstrar uma tolerância muito maior que no primeiro caso, pois ocorre uma adaptação ao estímulo. Certos estímulos são mais tolerados que outros. Para a dor quase não ocorre adaptação, enquanto que o tato e a pressão têm boa adaptação, como podemos observar pelo uso de nossas roupas, óculos, jóias, etc. O fato de os receptores da dor adaptarem-se mal e lentamente é benéfico, pois que a dor é uma sensação útil sob o ponto de vista de ser um mecanismo protetor: a fácil adaptação aboliria sinais de aviso contrao perigo.
Esse fenômeno tem correspondentes interessantes em Odontologia. Uma dentadura mal ajustada à boca produz dor e, devido à dor, provavelmente nunca será usada. Por outro lado, a simples presença de uma dentadura, mesmo bem feita, requererá um período de adaptação e decorrido certo tempo, o paciente não mais toma conhecimento da dentadura que está usando.
Especificidade - Os vários receptores não só diferem morfologicamente entre sí, mas também diferenciam-se pelo fato de cada um servir apenas a uma modalidade sensitiva. Isto eqüivale a dizer que os corpúsculos de Ruffini reagem normalmente apenas ao calor; os de Golgi-Mazzoni respondem apenas à pressão, ou seja, se a pressão for aplicada aos receptores de Ruffini, eles não iniciarão um impulso e nem o calor aplicado aos de Golgi-Mazzoni provocará qualquer resposta. À propriedade do receptor responder apenas a um tipo particular de estímulo, toma o nome de especificidade. Todavia, é preciso lembrar que a especificidade aplica-se apenas dentro dos limites normais ou fisiológicos da intensidade do estímulo. Um indivíduo que recebe uma pancada nos olhos "vê estrelas". Nesse caso o choque foi de intensidade suficiente para ativar os receptores viscerais que normalmente respondem à luz. Do mesmo modo, o uso prolongado ou incorreto de uma fresa sobre o dente, produzindo calor, excita os receptores da dor existentes na polpa.
Intensidade - As diferenças de intensidade da estimulação são facilmente percebidas: podemos distinguir facilmente uma bofetada de um tapa afetuoso. Esse discernimento está condicionado por dois mecanismos: 1. A velocidade de descarga de um receptor está em função da intensidade da estimulação, ou seja, quanto mais forte o estímulo, mais rápida será a velocidade de descarga. Um estímulo forte produz uma torrente de impulsos, enquanto outro mais fraco, no mesmo período de tempo, dará origem apenas a uns poucos impulsos. 2. Raramente um estímulo afeta apenas um receptor. O número de receptores ativados depende da intensidade da estimulação porque nem todos eles possuem o mesmo limiar de intensidade. Um estímulo fraco provocará uma resposta apenas nos receptores mais sensíveis. Um estímulo forte porém ativará também, além dos receptores mais sensíveis, aqueles de limiar de intensidade mais elevado, Neste último caso, o córtex sensitivo receberá, por meio das vias nervosas, um número maior de impulsos por unidade de tempo.
VIAS DE CONDUÇÃO DA DOR
O sistema nervoso é constituído por grande quantidade de células multiformes, que apresentam um corpo mais ou menos esférico, e dois tipos de prolongamentos: os mais longos denominados axônios e outros, comumente mais curtos, os dendritos. A célula nervosa, ou seja, o corpo celular onde se encontra seu núcleo, mais os seus prolongamentos, é denominada neurônio. O neurônio é portanto a unidade básica, estrutural e funcional do sistema nervoso. Os neurônios sensitivos, que conduzem o impulso nervoso do receptor para a medula espinhal, são do tipo unipolar. Nesse neurônio o prolongamento que parte do corpo celular bifurca-se prontamente. Um dos ramos segue para a periferia (prolongamento periférico) e o outro para o sistema nervoso central (prolongamento central). Os neurônios motores são geralmente multipolares.
Os axônios são relativamente longos, em alguns casos atingindo um metro ou mais, e são envolvidos por uma camada de substância lipídica, denominada mielina ou bainha medular.
 O neurilema também é conhecido por bainha de Schwann. A intervalos regulares o
neurilema corta ou entalha a bainha de mielina, e as constrições resultantes, uniformemente distribuídas, são conhecidas por nódulos de Ranvier. É através dessas constrições que o agente anestésico chega à fibra nervosa para exercer sua ação primária : impedir a condução do impulso nervoso.
Os axônios que possuem bainha mielínica são denominados fibras mielínicas ou meduladas e ao exame microscópico parecem brancos. Os que não possuem esse isolamento são chamados amielínicos e ao exame são cinzentos.
Os neurônios mielínicos adquirem suas bainhas ao iniciar sua atividade funcional. Os músculos faciais necessários à sucção, por exemplo, logo constituem-se em uma necessidade funcional, e assim os nervos que servem a esses músculos, recebem a mielina em um estado precoce do desenvolvimento da criança.
Os neurônios mielínicos apresentam condições de muito interesse odontológico, especialmente no campo da Cirurgia. São as propriedades de degeneração e de regeneração, quando submetidos a agressões. Nesse caso, se um axônio for secionado, a porção distal sofre degeneração devido a alterações químicas na bainha de mielina. Esse fenômeno foi descrito por Waller, recebendo então o nome de degeneração walleriana. Quando secionado a porção distal degenera, deixando o neurilema vazio. Do segmento proximal o neurônio cresce para o interior desse neurilema vazio e, posteriormente, regenerar-se-á também a mielina. Sabe-se por estudos experimentais e clínicos que o axônio se regenera na proporção de 1 a 5mm por dia.
Os nervos dentário ou alveolar inferior e mentoniano são os mais freqüentemente lesados por ocasião de intervenções cirúrgicas na mandíbula, como em exodontias de terceiros molares inclusos e cirurgias parendodônticas em pré-molares. Às vezes ocorrem rupturas desses nervos, trazendo como conseqüência a sensação prolongada de anestesia em toda a região correspondente aos seus trajetos, sendo mais sintomática no lábio inferior. Com base no conhecimento da velocidade de regeneração e no comprimento do nervo é possível prever a duração dessa parestesia, que no caso dos terceiros molares será de seis a doze meses.
Se, por outro lado, o espaço cortado entre dois segmentos do axônio for muito grande, esse espaço poderá ser invadido por tecido cicatricial, o que impede o desenvolvimento do axônio para dentro do neurilema. Assim, cresce formando um emaranhado de tecidos conjuntivo e nervoso, denominado neurinoma, de grande importância clínica por ser doloroso na maioria dos casos. Quando sintomático pode requerer remoção cirúrgica.
O crescimento de um neurônio em regeneração pode ser dirigido para o interior do neurilema de outro nervo secionado. Esse princípio é aplicado em neurocirurgia altamente especializada, em casos de paralisia facial. Ligando ramos do VII Par craniano à extremidade proximal do nervo hipoglosso ou espinhal, após um período de reeducação o paciente poderá ser capaz de usar novamente os músculos faciais.
A junção natural (não-cirúrgica como na ilustração acima) entre dois ou mais neurônios é a sinapse. Os estudos anatômicos mostram que não existe continuidade protoplasmática na sinapse, e assim o impulso nervoso que passa de um neurônio para outro atravessa um espaço virtual, pela ação de mediadores químicos. A sinapse permite a transmissão do impulso em uma só direção, ao contrário do neurônio que pode carreá-lo em ambas as direções.
Vários neurônios pode convergir para fazer sinapse com um único neurônio, possibilitando assim que impulsos nervosos oriundos de diferentes áreas sejam canalizados para uma única via. Esse fenômeno é chamado convergência. O inverso também pode ocorrer e é denominado divergência.
Os axônios que saem do sistema nervoso central ou que a ele aportam, constituem as fibras nervosas. Cada fibra nervosa constitui uma via individual, pela qual os impulsos aferentes são transmitidos. Cada fibra é portanto uma unidade funcional em si mesma e o conjunto de milhares de unidades agrupadas forma cordões denominados nervos. Cada nervo contém portanto uma grande quantidade de fibras, cada uma das quais vem a ser o prolongamento de sua respectiva célula. Para que a anestesia local atinja plenamente seus efeitos, todas as fibras do nervo devem ser atingidas em quantidade suficiente pelo agente anestésico. Se a injeção for tecnicamente incorreta ou distante do nervo e nem todas suas fibras forem atingidas, o bloqueio nervoso pode ser inadequado ao ato operatório.
O V Par craniano ou Trigêmeoé o principal nervo sensitivo da face. Qualquer estímulo nessa região é recebido por suas terminações nervosas livres e conduzido como impulso através das fibras aferentes de suas três divisões ao gânglio semilunar ou de Gasser. O impulso é transmitido pela raiz sensitiva até a protuberância superior, onde termina diretamente no núcleo sensorial principal. As fibras sensoriais alcançam a ponte por meio de três núcleos: o mesencefálico (proprioceptivo), o principal (tátil) e o espinhal (sensações termo-algésicas).
EXCITABILIDADE NERVOSA
A excitação do tecido nervoso é produzida por um estímulo. Pela ação desse estímulo, que pode ser de natureza elétrica, térmica, química ou mecânica, um receptor é excitado, e cria-se um impulso. Em outras palavras, cada órgão terminal tem sua via própria para o sistema nervoso central e a onda de excitação criada pelo estímulo é denominada impulso nervoso. Pela ação do impulso observa-se a passagem do estado de repouso para o de atividade ou, ainda, a intensificação da atividade preexistente. Assim, quando as fibras responsáveis pela inervação de um órgão entram em excitação, esse órgão modifica seu estado de atividade.
O impulso nervoso propaga-se por si mesmo porque a energia necessária para isso deriva da fibra nervosa e já não depende da continuidade do estímulo no órgão receptor. Se não for bloqueado, o impulso continuará em todo o trajeto do nervo, com igual velocidade e intensidade. Esse fenômeno de autopropagação do impulso nervoso é denominado condução.
A fibra nervosa normal e em repouso mostra-se polarizada, isto é, com sua membrana carregada positivamente. No entanto, quando o nervo é estimulado a membrana é despolarizada, adquirindo portanto carga elétrica negativa. Durante um breve espaço de tempo após o impulso inicial um novo impulso não será conduzido em razão da despolarização. Após esse breve tempo o nervo volta a polarizar-se e pode conduzir novamente um impulso. A anestesia local ao impedir a despolarização do nervo bloqueia a condução de qualquer impulso.
Esse processo de condução ou de difusão da excitação provocada pelo estímulo no tecido nervoso é um processo ondulatório e interrompido. Isso pode ser comprovado experimentalmente no estudo das modificações do potencial elétrico do nervo durante sua excitação, com o emprego de um osciloscópio, aparelho que registra oscilações elétricas muito rápidas e de baixa intensidade.
Conectando-se ao aparelho dois pontos de um nervo, um dos quais em determinado momento encontra-se sob um estímulo, e outro em estado de repouso, podem ser verificadas as modificações das cargas elétricas que ocorrem nesse nervo. A porção em repouso, cuja carga elétrica mostra-se positiva, durante a excitação adquire carga elétrica negativa que desaparece em milésimos de segundo. Se a excitação persiste o fenômeno repete-se, de forma que quando se provoca em um nervo uma série de irritações repetidas, ou quando se provoca um estímulo persistente, observa-se em cada ponto da fibra nervosa uma série de oscilações sucessivas do potencial elétrico. O aumento da intensidade, da freqüência ou da duração do estímulo não suprime as características oscilatórias das manifestações elétricas do nervo.
No entanto, um nervo após estimulado não recebe outro estímulo durante um curto período de tempo. Esse intervalo é denominado período refratário. Nesse período o nervo está readquirindo sua carga elétrica positiva, após o que sujeita-se então a novo estímulo.
TEORIAS DA DOR
O estudo da dor tem gerado inúmeras discussões e controvérsias entre os especialistas. Várias teorias foram apresentadas para explicar, ou procurar esclarecer esse fascinante fenômeno. Entre elas a mais clássica é a da especificidade e a mais recente a do controle do gatilho.
Teoria da especificidade - Foi proposta por Descartes em 1644, como um sistema da dor por um canal direto da pele para o cérebro. Esse conceito persistiu até o século passado, quando Muller postulou a transmissão do impulso apenas através dos nervos sensitivos. No final do século dezenove, Von Frey desenvolveu o conceito de receptores cutâneos específicos na mediação do toque, calor, frio e dor. As terminações nervosas livres foram implicadas como receptores da dor. Admitiu-se a existência de um centro da dor no interior do cérebro, o qual seria responsável pelas manifestações da experiência desagradável. Essa teoria foi responsável pelo surgimento de diversos métodos cirúrgicos na manipulação da dor crônica, por meio do seccionamento de nervos.
Teoria do controle do gatilho ou da porta-espinal - Foi proposta por Melzack & Wall em 1965. Muito embora possa ser exposta em termos simples, suas diversificações são extremamente complexas. Nem todos os seus aspectos estão suficientemente esclarecidos e nem receberam a concordância de todos os investigadores, mas essa teoria vem recebendo muita atenção atualmente, pelo fato de levar em consideração um elemento participante do mecanismo da dor : a emoção. As teorias que a antecederam eram facilmente compreendidas e lógicas, mas tinham uma grave falha: viam a dor simplesmente como um tipo de reação estímulo-resposta e ignoravam quase que totalmente o papel da emoção.
Durante a segunda grande guerra Beecher, professor de Anestesiologia em Harvard, trabalhando em um hospital de campo em Anzio, observou que soldados gravemente feridos e que tinham toda a razão do mundo para suplicar por um alívio, recusavam obstinadamente qualquer medicamento para controle da dor. Simplesmente por terem sobrevivido mostravam-se tão eufóricos que, aparentemente, sua alegria bloqueava a dor. Da mesma maneira, outros investigadores notaram que atletas, como jogadores de futebol, comumente deixam o campo e só no vestiário descobrem sérias lesões no joelho ou tornozelo. Na excitação do jogo, não tomam conhecimento dessas injúrias.
A teoria do controle do gatilho pode explicar esses fenômenos e por isso foi considerada como revolucionária no estudo dos conceitos da dor. Em termos simples essa teoria pode ser exposta da seguinte maneira: os milhões de receptores do corpo conservam o cérebro abastecido de informações sobre temperatura e condições dos tecidos e dos órgãos. Como já visto, os receptores e o sistema nervoso central comunicam-se por meio de um complexo código neural, via de uma intrincada rede de nervos. O corte de um nervo ao microscópio assemelha-se a um cabo elétrico, feito de muitas fibras de várias espessuras. As mais grossas transmitem impulsos como os originados nos receptores do tato; as mais finas, de transmissão mais lenta, conduzem os impulsos de dor. Esses nervos convergem para a medula espinal e ali, aos autores da teoria admitem a existência de um mecanismo semelhante a uma porta que usualmente permanece fechada para bloquear a dor mas, às vezes, pode abrir-se para admiti-la.
Quando se arranha a pele suavemente, as fibras grossas conduzem impulsos que são percebidos, porém não traduzem uma sensação desagradável pois a "porta" conserva-se fechada. Se a pele continuar a ser arranhada, cada vez com mais força, mais receptores são estimulados e as fibras grossas sobrecarregadas fazem com que a "porta" se abra e as fibras finas aproveitam a oportunidade para enviar impulsos de dor, que passam através dela.
Ao contrário das outras teorias, os autores desta acreditam que quase todo o sistema nervoso central esteja envolvido no ato de decidir se a "porta" deve permanecer fechada ou abrir : a memória, o estado de espírito, a atenção, etc., têm participação na experiência da dor. As emoções positivas, como a excitação (no exemplo dos atletas) ou o prazer, fecham a "porta". As negativas, como a ansiedade e a apreensão, fazem-na abrir-se. Naturalmente a idéia de porta é puramente teórica e até agora não foi identificado positivamente nenhum mecanismo real no organismo que exerça essa função.
Por outro lado, a teoria torna coerente muitos fatos que intrigam os especialistas. Por exemplo, não se sabe ao certo como agem as compressas frias ou quentes ouainda a massagem no alívio da dor. De acordo com essa teoria, a leve estimulação provocada por esses agentes ativaria as fibras grossas, subjugando as finas, condutoras da dor. Ajuda também a explicar os resultados da acupuntura, repudiada antes dos anos sessenta como embuste ou auto-sugestão, e dos estimuladores elétricos usados para aliviar dores.
LIMIAR DE DOR
Representa o estímulo mínimo capaz de gerar um impulso nervoso no nervo sensitivo, suscetível de ser percebido. Quando o estímulo é insuficiente para gerar um impulso, é chamado subliminar. O limiar de dor é inversamente proporcional à reação à dor. Um paciente com elevado limiar doloroso é hiporreativo, enquanto aquele que tem baixo limiar é hiperreativo. Em conseqüência o limiar de dor, alto ou baixo, indica a reação consciente do paciente a uma experiência desagradável e específica.
Mesmo admitindo-se que a percepção da dor é igual em pessoas sadias, alguns fatores têm influência definida sobre o limiar de dor de cada indivíduo.
Estados emocionais - O limiar depende em grande parte da atitude do paciente frente ao procedimento do operador e ao ambiente. Em regra geral, pacientes emocionalmente instáveis têm baixos limiares. Pessoas muito preocupadas, mesmo que suas preocupações não estejam relacionadas com seu problema odontológico, tem seu limiar de dor diminuído.
Fadiga - É fator de grande importância para o limiar de dor. Os pacientes descansados e que tenham dormido bem antes de uma experiência desagradável têm um limiar de dor muito mais alto que outros, fatigados e com sono. É essencial que uma boa noite de sono preceda o tratamento.
Idade - Os adultos tendem a tolerar mais a dor, apresentando portanto limiar mais alto que os jovens e as crianças. Talvez a compreensão que experiências desagradáveis são parte da vida influam na pessoa. Nos casos de senilidade a percepção da dor pode apresentar-se alterada.
Raça - As raças que apresentam indivíduos mais emotivos como os latino-americanos e os europeus meridionais têm limiar mais baixo que os norte-americanos e europeus setentrionais.
Sexo - O homem tem limiar mais alto que a mulher. Isso talvez reflita o desejo do homem de manter sua impressão de superioridade, fazendo esforço maior para tolerar a dor.
Medo - O limiar diminui à medida que o temor aumenta. Os pacientes medrosos e apreensivos tendem a aumentar exageradamente sua expectativa negativa. Esses pacientes são hiperreativos e tornam a dor fora de proporção em relação ao estímulo que a causou. É essencial que o operador adquira a confiança do paciente para levar o tratamento a bom termo.
CONTROLE DA DOR
Um dos aspectos mais importantes da prática odontológica é o controle ou a eliminação da dor. Investigações mostraram que os pacientes se afastavam dos consultórios mais por causa do medo ou temor da dor, do que por todas as outras razões juntas. Curiosa e contraditoriamente, a dor determina freqüentemente a procura de cuidados odontológicos.
A dor pode ser controlada ou eliminada na clínica odontológica, e para isso podem ser usados os seguintes métodos:
Eliminar a causa - A remoção da causa da dor seria o método mais conveniente pois as terminações nervosas livres não seriam excitadas e nenhum impulso seria iniciado. No entanto é desejável que essa remoção não ocasione nenhuma alteração permanente nos tecidos, pois assim, embora os fatores causais fossem removidos, os receptores continuariam a ser capazes de gerar impulsos, que em muitos casos representam mecanismos de proteção. Assim, a inflamação de uma polpa dental provocando dor, pode ser tratada em alguns casos por remoção de tecido cariado e proteção da polpa ou, em outras situações, pela remoção dessa estrutura, seguida de obturação endodôntica.
Bloquear a via dos impulsos dolorosos - Para esse bloqueio injeta-se nos tecidos próximos ao nervo ou nervos implicados nesse processo de dor, uma droga que possua propriedades analgésicas ou anestésicas, impedindo a despolarização das fibras nervosas na zona de absorção da droga e não permitindo, dessa maneira, que essas fibras conduzam centralmente os impulsos, além do ponto bloqueado. Enquanto o agente anestésico se encontrar no nervo em concentrações suficientes para impedir a despolarização o bloqueio será efetivo. Se o bloqueio for insuficiente ou inadequado, o que pode ocorrer por razões diversas, existirá a possibilidade de o impulso "saltar" o bloqueio e seguir em direção ao sistema nervo central.
Elevar o limiar da dor - Para isso é utilizada a ação farmacológica de drogas que possuem propriedades analgésicas. O efeito dessas drogas pode elevar o limiar da dor apenas até um certo ponto, na dependência da droga empregada. As aspirinas, por exemplo, são eficazes para eliminar perturbações leves. Os narcóticos, verdadeiros analgésicos e que possuem propriedades hipnóticas, são eficazes também em presença de dores mais intensas. No entanto, fisiologicamente é impossível eliminar todas as dores somente pela elevação do limiar. As drogas que elevam o limiar da dor têm doses adequadas para esse fim e o aumento da dosagem não aumentará sua eficácia sem produzir efeitos indesejáveis e, às vezes, perigosos. A presença de estímulos mais nocivos, que criam dores intensas, requererá o bloqueio das vias que conduzem esses impulsos, ou a ação depressora da anestesia geral.
Depressão cortical - A depressão do córtex está dentro do alcance da anestesia geral. Os agentes anestésicos gerais promovem uma crescente depressão do sistema nervoso central, impedindo toda reação consciente aos estímulos dolorosos.
Métodos psicossomáticos - Estes métodos, que consistem em levar o paciente a um estado mental adequado têm, infelizmente, sido descuidados na prática odontológica, embora sejam os que melhores resultados oferecem em relação ao menor risco a que expõem o paciente. Entre os fatores importantes nesse caso estão a honestidade de princípios e a sinceridade demonstradas pelo cirurgião-dentista. Isso requer manter o paciente informado do procedimento profissional e do que deve esperar. O sistema nervoso não aprecia surpresas e muitas vezes reage violentamente a elas. Deve-se fazer o paciente entender, mediante considerações amáveis, o alcance do desconforto que deve esperar. Também deve assegurar-se que qualquer experiência sensorial desagradável pode ser adequadamente controlada. Ao paciente agrada saber que sua comodidade é objeto de consideração do profissional. Uma vez que esteja seguro disto, tende a tolerar melhor as sensações desagradáveis.
DOR PSICOGÊNICA
A dor psicogênica pode ser definida como uma sensação dolorosa que não tem base orgânica. É qualquer dor de origem totalmente mental, e que se fixa numa parte da anatomia. Em muitos casos é sintoma de uma neurose latente que o paciente pode ignorar.
O cirurgião-dentista deve ter muito cuidado para estabelecer o diagnóstico deste tipo de dor. Todos os métodos para encontrar um possível foco orgânico de origem da dor devem ser esgotados antes de firmar o diagnóstico.
A dor psicogênica e seu controle apresentam situações difíceis e, às vezes, confusas para o dentista. Um único profissional não deve firmar o diagnóstico deste tipo de dor. Deve discutir o caso com outro dentista, cirurgião ou médico. Se todos os profissionais consultados forem unânimes no diagnóstico provável, deve aconselhar o paciente a consultar um psicólogo ou psiquiatra competente. Mesmo a maneira de aconselhá-lo pode ser um problema de difícil resolução; seria conveniente consultar esses profissionais sobre a maneira de fazer a sugestão.
O cirurgião-dentista não deve deixar de compreender que essa dor, mesmo sendo de origem psicogênica, é real para o paciente. Deve mostrar-se compreensível e tomar medidas temporárias para aliviá-lo. De maneira nenhuma deve dizer bruscamente que a dor é imaginária.
O profissional que oferece a consulta competente para atender melhor o seu paciente ganha o respeito geral e eleva o conceito da sua profissão no meio onde se localiza.
OPIÓIDES 
Morfina A morfinaé um opióide natural derivado do fenantreno. A morfina é a droga utilizada como medida central para comparação entre opióides. Dose: • Intramuscular (IM): 0,1-0,2 mg/kg, com pico de ação em 30-60 minutos e duração de 3-4 horas. • Endovenosa (EV): titular pequenas doses em bolus de 1-2mg, com dose total de 0,1-0,2mg/kg, com pico de ação rápido, visto que o maior determinante da latência da droga é sua baixa lipossolubilidade e lenta passagem pela barreira hematoencefálica. • Intratecal: 1% da dose EV (1 -2 microgramas/kg) • Epidural : 10% da dose EV (10-20 microgramas/kg) • Outras vias: oral, subcutânea (SC) e retal. Farmacocinética: Extensamente metabolizada pela mucosa intestinal e fígado em morfina-3-glucuronídeo (M3G, 70%), morfina-6-glucuronídeo (M6G, 10%) e em sulfatos conjugados. O metabólito M6G é 10 a 20 vezes mais potente que a morfina e possui excreção renal, assim a insuficiência renal pode determinar o acúmulo de M6G e aumento da sensibilidade à morfina. Os neonatos são mais sensíveis à morfina, pois apresentam capacidade de conjugação hepática reduzida. Os idosos alcançam maiores picos plasmáticos de morfina por apresentarem menor volume de distribuição. Efeitos: A morfina é um potente analgésico com boa ação sedativa e ansiolítica, efeitos mediados pelos receptores MOP. Outros possíveis efeitos são euforia, disforia e alucinações, além de depressão respiratória e supressão do reflexo da tosse. Apesar dos mínimos efeitos cardiovasculares, a morfina pode levar à bradicardia e hipotensão. Náuseas e vômitos são efeitos colaterais comuns, bem como miose. A liberação de histamina pela morfina pode causar rash, prurido e broncoespasmo em pacientes suscetíveis. Pode causar tolerância e dependência. 
Petidina A petidina é um derivado sintético da fenilpiperidina, desenvolvido inicialmente como agente antimuscarínico. Dose: Petidina está disponível via oral em comprimidos de 50mg ou através de ampolas em diferentes concentrações (10 a 50mg/mL). Para a dor aguda, pode ser administrada via oral (50 a 150mg), SC (50 a 100mg), IM (50 a 100mg) e EV (25 a 100mg) com intervalo de 4 horas entre as doses. Farmacocinética: A petidina é 30 vezes mais lipossolúvel que a morfina, com biodisponibilidade oral de 50%. Ela sofre hidrólise hepática resultando em norpetidina e ácido petidínico, compostos excretados na urina que podem se acumular em caso de insuficiência renal. Em maiores concentrações, a norpetidina pode ocasionar alucinações e convulsões. O ácido petidínico é inativo. A petidina é muito utilizada para analgesia de parto, porém ultrapassa facilmente a barreira placentária e pode ser encontrada em altos níveis na circulação fetal. Efeitos: Existem algumas diferenças farmacológicas em relação à morfina. A petidina causa taquicardia, xerostomia e discreta miose. Em idosos e pacientes hipovolêmicos, pode causar hipotensão importante. Menor incidência de espasmo do trato biliar em relação à morfina. Há contra indicação absoluta ao uso da petidina em pacientes que utilizam os inibidores da monoamino oxidase (IMAO), pois a associação pode desencadear graves efeitos colaterais como hipotensão ou hipertensão, hiperpirexia, convulsão e coma. O mecanismo da interação entre esses medicamentos ainda não foi esclarecido, porém pode estar relacionado à redução do metabolismo da petidina pelos IMAO e consequente efeito da petidina no turnover da 5-hidroxitriptamina no cérebro.
 Fentanil É um derivado sintético da fenilpiperidina que é 100 vezes mais potente que a morfina. Dose: Disponível em soluções incolores de 50 microgramas (mcg)/mL, em ampolas de 2 e 10mL. Administrado em doses baixas (1-2mcg/kg) para o tratamento de dor associada à cirurgia de pequeno porte, possui rápido início de ação, curta duração (30minutos) e discreto efeito sedativo. Doses mais altas são utilizadas para inibir a resposta simpática a estímulos como a laringoscopia e intubação traqueal. Pode ser utilizado para amplificar os efeitos dos anestésicos locais na analgesia subaracnóide e epidural em doses de 10 a 25mcg e 25 a 100 mcg, respectivamente. O fentanil está disponível como adesivos transdérmicos para uso na dor crônica e como pirulito para uso pediátrico como prémedicação. Farmacocinética: O fentanil é 500 vezes mais lipossolúvel que a morfina, por isso apresenta rápida e extensa distribuição sistêmica (volume de distribuição 4L/kg). Em baixas doses, a concentração no plasma e no SNC cai rapidamente para níveis abaixo do nível efetivo na fase de redistribuição. Todavia, após a infusão contínua prolongada ou administração de altas doses seu tempo de ação aumenta significativamente. Nesses casos, ao final da fase de redistribuição os níveis plasmáticos ainda são elevados. O tempo de recuperação depende então da lenta eliminação sistêmica do fentanil (3,5 horas de meia vida). O fentanil sofre metabolização hepática em um composto inativo, o norfentanil, excretado por dias na urina. Efeitos: Muitas propriedades do fentanil são similares às da morfina. Produz depressão respiratória de intensidade dose-dependente. Altas doses (50 – 100mcg/kg) são utilizadas em cirurgias cardíacas para inibir da resposta metabólica ao estresse. Em doses tão elevadas, pode causar profunda sedação, inconsciência e rigidez muscular, que pode afetar a ventilação. Alfentanil O alfentanil é um derivado sintético da fenilpiperidina que é estruturalmente similar ao fentanil, porém com 10 a 20% de sua potência. Dose: Alfentanil está disponível como solução incolor em concentrações de 500mcg/mL ou 5mg/mL. Pode ser administrado em bolus ou infusão contínua. Bolus de 10mcg/kg são úteis para analgesia de curta duração e atenuação da resposta cardiovascular à intubação. Infusões contínuas (0,5 a 2mcg/kg/min) são utilizadas nas unidades de tratamento intensivo para sedar os pacientes sob ventilação mecânica. Farmacocinética: Embora apresente lipossolubilidade muito mais baixa do que o fentanil, mais alfentanil está presente sob a forma não-ionizada no plasma comparada com o fentanil (89% versus 9%). Consequentemente, seu início e ação é mais rápido. Da mesma forma, por causa de sua baixa lipossolubilidade, menos alfentanil se distribui para músculo e gordura. Assim, seu volume de distribuição é relativamente pequeno e maior proporção de uma dose administrada permanece no compartimento intravascular de onde pode ser eliminada através de metabolismo hepático. Assim, embora o alfentanil apresente menor taxa de depuração hepática, por possuir baixo volume de distribuição, sua vida-média de eliminação é relativamente curta. Efeitos: A maior parte dos efeitos é similar aos do fentanil, porém com início mais rápido e duração mais curta.
Tramadol O tramadol é uma fenilpiperidina análoga da codeína classificado como agonista fraco dos receptores opióides com maior afinidade com os receptores MOP. O tramadol inibe a recaptação neuronal de norepinefrina, inibe as vias descendentes nociceptivas e potencializa a liberação de serotonina. Dose: As doses via oral e parenteral são similares, 50-100mg a cada 4 horas. Farmacocinética: O tramadol apresenta alta biodisponibilidade oral (70%) que pode ser aumentada (até 100%) pelo uso contínuo e redução do efeito de primeira passagem. Apresenta ligação protéica de 20%, volume de distribuição de 4L/kg e meia vida de eliminação de 4-6 horas. O tramadol é metabolizado pelo fígado através da demetilação em diversos metabólitos, desses apenas o O-desmetiltramadol possui ação analgésica. Efeitos: A gravidade da depressão respiratória e cardiovascular após o uso de tramadol é muito reduzida quando comparada a de doses eqüipotentes de morfina. A constipação é menos frequente. O tramadol compartilha os mesmos efeitos colaterais que os demais opióides (tontura, náuseas e vômitos) e deve ser contraindicado em pacientes em uso de IMAO ou história de epilepsia. Metadona Opióide com alto potencial analgésico, boa absorção e biodisponibilidade oral (75%). Utilizado principalmente como substituto de opióides, como a diamorfina (heroína), nos casos deabuso, pois sua alta latência e duração prolongada reduzem a incidência dos sintomas de abstinência. Pode causar dependência. 
AGONISTAS OPIÓDES PARCIAIS 
Esse grupo de drogas possui afinidade com os receptores opióides, porém apresenta baixa atividade intrínseca comparada aos agonistas puros. Pela sua baixa atividade intrínseca, os agonistas parciais são capazes de reduzir ou mesmo antagonizar a ação dos agonistas puros no receptor opióide. Em outras palavras, doses maiores de agonistas puros são necessárias quando associadas aos agonistas parciais. Os agonistas parciais podem ser subdivididos em dois grupos: 
1. Agonista-antagonista misto: apresentam efeito agonista em determinado receptor opióide e efeito antagonista em outro. Exemplos: pentazocina, nalbufina e meptazinol. 
2. Drogas com efeito agonista reduzido, porém que não apresentam efeito antagonistas nos receptores opióide. Exemplo: buprenorfina. 
Buprenorfina A buprenorfina é 30 vezes mais potente que a morfina. Apresenta alta lipossolubilidade, boa absorção sublingual, baixa disponibilidade oral. Apesar de sua meia vida de eliminação ser de 3-4 horas, sua ação dura até 8 horas. Em geral, buprenorfina e a morfina produzem os mesmos efeitos e efeitos colaterais. A buprenorfina apresenta alta afinidade com receptores MOP e seus efeitos não são totalmente revertidos pelo naloxone. Em casos de depressão respiratória, o paciente deve ser prontamente tratado com doxapram. As náuseas e vômitos são intensos e prolongados. 
Pentazocina Pentazocina apresenta 25% da potência analgésica da morfina, não sendo muito efetiva no tratamento de dores intensas, em parte pela ausência do efeito de euforia. A pentazocina pode elevar a pressão arterial e a freqüência cardíaca. Náuseas, vômitos, sonhos bizarros e alucinações são os efeitos colaterais mais comuns. 
ANTAGONISTAS OPIÓIDES 
O naloxone e seus derivados de ação prolongada, como o naltrexone, ocupam os receptores opióides sem exercer sobre eles qualquer atividade intrínseca. Doses moderadas administradas na ausência de opióides não produzem efeitos, porém altas doses podem desencadear efeitos colaterais pelo antagonismo de opióides endógenos (endorfinas). Naloxone O naloxone é um antagonista opióide puro que reverte os efeitos nos receptores MOP, KOP, DOP, embora apresente maior afinidade com os receptores MOP. É a droga de escolha no tratamento da depressão respiratória induzida por opióides. A dose total usual é de 200-400mcg endovenoso, fracionado até obtenção do efeito desejado. Menores doses (0,5 a 1mcg/kg) podem ser utilizadas gradualmente para reverter efeitos colaterais dos opióides como prurido após a injeção intratecal ou epidural, sem alterar o nível de analgesia. A duração do antagonismo efetivo é de 30 minutos, por isso quando utilizado para reverter os efeitos de agonistas de ação prolongada, novos bolus ou infusão contínua devem ser administrados para manutenção do nível plasmático do antagonista. Em pacientes dependentes de opióides, faz-se necessária cautela ao administrar o naloxone pela possibilidade de desencadear estado de abstinência aguda com hipertensão, edema pulmonar, arritmias cardíacas. Efeitos antianalgésicos podem ser observados em pacientes que recebem naloxone sem estarem em uso de opióides. 
Naltrexone O naltrexone apresenta mecanismo de ação similar, porém com algumas vantagens farmacocinéticas comparado ao naloxone. O naltrexone apresenta meia vida prolongada, próxima a 24 horas se administrado via oral. Foi utilizado para tratamento de dependência de opióides e compulsão alimentar em pacientes com obesidade mórbida.
ANESTESICOS LOCAIS
Bupivacaína A bupivacaína é um AL com ligação amida de longa duração de ação. É altamente hidrofóbica (e, portanto, altamente potente) em decorrência de um grupo butila fixado ao nitrogênio terciário. A bupivacaína diluída, administrada como anestesia epidural, tem mais efeito sobre a nocicepção do que sobre a atividade locomotora. Essa propriedade, somada à longa duração de ação e à alta potência do fármaco, torna a bupivacaína útil no bloqueio espinal, epidural e de nervos periféricos, bem como na anestesia infiltrativa. A bupivacaína é metabolizada no fígado, onde sofre N-desalquilação por enzimas do citocromo P450. Tem sido amplamente utilizada em baixas concentrações para anestesia no trabalho de parto e no pós-operatório, visto que proporciona 2-3 horas de alívio da dor sem o bloqueio motor imobilizante. Entretanto, devido à sua cardiotoxicidade em concentrações mais altas, a bupivacaína não é mais utilizada com tanta freqüência para esses propósitos. (O fármaco bloqueia os canais de sódio do miócito cardíaco durante a sístole, porém é muito lento para dissociar-se durante a diástole. Em conseqüência, pode deflagrar arritmias através da promoção de vias de reentrada.) Como a bupivacaína contém um centro quiral, ela ocorre numa mistura racêmica de enantiômeros R e enantiômeros S especulares. Os enantiômeros R e S possuem afinidades diferentes pelo canal de sódio e, conseqüentemente, diferentes efeitos cardiovasculares. O enantiômero S foi separado e comercializado como levobupivacaína, mais segura e menos cardiotóxica, assim como o seu correspondente estruturalmente homólogo, a ropivacaína.
SISTEMA ENDÓCRINO
Medicamentos empregados para sincronização do crescimento folicular e da ovulação para transferência de embriões.
•Fases do ciclo estral:
O ciclo estral é o intervalo entre o início de dois períodos sucessivos de receptividade sexual (estro) e está dividido nas seguintes fases: pró-estro, estro, metaestro e diestro.
O pró-estro tem o crescimento folicular e regressão do corpo lúteo do ciclo anterior. Durante o pró-estro e o estro ocorre o crescimento folicular na ausência de corpo lúteo funcional, sendo os estrógenos os principais hormônios ovarianos produzidos. Estes dois períodos constituem a fase folicular do ciclo. Nas fases estrogênicas os níveis sanguíneos de estrógeno e LH ficam altos, na fase luteínica os níveis sanguíneos de progesterona ficam elevados e na fase folicular quando decresce o nível de progesterona, se elevam os níveis de estrógeno e LH.
O estro é o período de aceitação do macho, e a ovulação ocorre nesta fase do ciclo nos animais, com exceção da vaca, na qual ocorre entre 10 a 11h após o término do estro.
O metaestro é a fase que sucede o estro, neste as células da granulosa do folículo ovulado dão lugar as células luteínicas, responsáveis pela formação do corpo lúteo.
O diestro é o período em que o corpo lúteo formado na fase anterior está produzindo progesterona. O período do ciclo estral no qual há presença de corpo lúteo funcional é a fase luteínica. 
• Regulação hormonal do ciclo estral:
A regulação da atividade do ciclo estral basicamente é controlada pelo eixo hipotálamo-adeno-hipófise-ovários.O hipotálamo produz GnRH, os hormônios adeno-hipofisários são o FSH e o LH, e os ovários são responsáveis pela produção de estrógeno e progesterona. 
O hipotálamo exerce seu controle através de alterações cíclicas características no padrão da liberação de GnRH, que se refletem nos níveis circulantes de FSH, LH, estrógeno e progesterona.
• GnRH:
Este hormônio liga-se aos receptores de membrana das células da adeno-hipófise ativando a adenilciclase e consequentemente aumentando a formação de AMPc a partir de ATP no interior das células, assim estimula o aumento de retenção de cálcio e ainda estimula a ativação da proteinoquinase C e o aumento da mobilidade do IP3, resultando em síntese e secreção do LH e/ou FSH.
Os efeitos do GnRH na liberação de LH e FSH dependem da dose e da via de administração, do estágio do ciclo estral e da frequência das aplicações. A presença de estrógenos aumenta a capacidade do GnRH em liberar LH e FSH, enquanto a progesterona diminui esta capacidade.
O GnRH apresenta meia-vida de 7 a 12 min e é rapidamente metabolizado. Numerosos análogos do GnRH têm sido sintetizados quimicamente, podendo causar aumento de sua atividade (agonista)ou redução (antagonista). Em bovinos uma única dose de 100µg de gonadorrelina, que é um análogo de GnRH, durante a fase folicular do ciclo estral, estimula a ovulação depois de 24 a 48h da administração. Esta substância pode ser diluída em solução salina e aplicada intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
Em veterinária os principais usos deste hormônio relacionados com sincronização de cio e transferência de embriões são para maturação dos folículos, e em éguas durante o cio para produzir ovulação e diminuição do período estral, em bovinos para aumentar a taxa de ovulação sincronizada e consequentemente os índices de concepção.
• LH e FSH: 
O LH e o FSH são glicoproteínas secretadas pelas células gonadotróficas da adeno-hipófise. As gonadotrofinas ligam-se a receptores específicos das células-alvo e através da adenilciclase, ocorre a síntede de AMPc a partir do ATp. O AMPc estimula a produção de proteinoquinase, resultando em fosforilação de proteínas, o que apresenta como resposta imediata a produção de esteroides e, posteriormente, síntese de RNA, DNA e proteínas.
O folículo em crescimento no ovário contém receptores específicos para LH e respondem a esta gonadotrofina através da síntese de andrógenos que se difundem para camadas de células da granulosa. Durante os estágios iniciais da foliculogênese, as células da granulosa têm receptores para FSH, respondendo a esta gonadotrofina através da conversão de andrógenos e estrógenos. À medida que o folículo se desenvolve sob a influência desses hormônios as células da granulosa aumentam a expressão de receptores para FSH e estrógenos. Com a elevação da produção de estrógenos e inibina ocorre feedback negativo, diminuindo a liberação de FSH. Nesse estágio ocorre a divergência folicular, e o folículo dominante adquire receptores para LH. Os folículos subordinados entram em atresia pela diminuição dos níveis circulantes de FSH. O estrógeno folicular ganha acesso à circulação sistêmica e eventualmente alcança concentrações suficientes altas para constituir a onda de estrógeno que exerce o feedback positivo no eixo hipotálamo-hipófise, aumentando a liberação de LH e estimulando o crescimento do folículo dominante. A frequência de pulsos geradores de GnRH é aumentada e há a liberação de uma onda pré-ovulatória de LH. A resposta do folículo ao LH é tanto morfológica (ovulação, formação do corpo lúteo) como secretória (produção de progesterona).
 A alteração de feedback negativo por progesterona e estrógeno para feedback positivo por estrógeno é o evento hormonal crucial responsável pela ovulação.
• Progesterona:
Após a ovulação, as células da granulosa e da teca interna se diferencia em células luteínicas que secretam progesterona. A progesterona é o hormônio responsável pela manutenção da gestação e quando caem os níveis sanguíneos desta substância em uma fêmea gestante, há o reinicio do ciclo e animal entra em fase estrogênica, ocorrendo contrações da musculatura uterina e expulsão do feto. Atualmente usa-se esse comporto com o objetivo de aumentar seu nível sanguíneo e depois diminuí-lo para que ocorra uma fase estrogênica. Quando isso ocorre em fêmea não gestante observa-se a manifestação de cio após o tratamento. Em geral a progesterona bloqueia o comportamento característico do estro e mantém a concepção viável no útero. O pré-tratamento com progesterona ativa os receptores de LH nos folículos ovarianos e permite a sua luteinização.
•Prostaglandina:
Quando não ocorre fertilização do ovócito a progesterona ativa os receptores de ocitocina em resposta ao estímulo do estrógeno. O mecanismo de ação da prostaglandina pode estar ligado a mudanças no fluco sanguíneo por constrição dos vasos útero-ovários, o que provoca isquemia e falta de nutrição das células do corpo lúteo, ou também que essas substâncias agiriam competindo pelos receptores específicos de LH e até destruindo esses receptores, assim interferindo na síntese de progesterona.
• Sincronização do ciclo estral:
Durante a fase luteínica do ciclo estral, o corpo lúteo atua como um bloqueador efetivo no gerador de impulsos, assim, a frequência de pulsos é reduzida, as gonadotrofinas circulantes são mantidas em concentrações tônicas e as ondas dinâmicas necessárias para provocar ovulação não ocorrem. Dessa forma existem dois métodos pelos quais o controle e a duração do ciclo podem ser atingidos: a utilização de um agente luteolítico para lisar o corpo lúteo do ciclo corrente ou a utilização de um progestágeno para criar uma fase luteínica artificial, a qual será seguida de ovulação logo após a eliminação da fonde exógena de progesterona.
• Substâncias utilizadas na sincronização do ciclo estral:
Os agentes liteolíticos mais potentes disponíveis são os derivados da PGF. 
Em animais domésticos, em determinado período do ciclo estral não ocorrem resposta à ação da PGF. Em éguas pode-se observar a ocorrência de efeitos colaterais como a contração da musculatura lisa do trato digestivo e sudorese. Para sincronização de cio em bovinos são utilizados os seguintes sistemas de administração do medicamento: dupla aplicação com intervalos de 11 a 12 dias, ou aplicação em animais que ao exame retal apresentam corpo lúteo no ovário e tônus uterino relaxado, ou aplicação quando é detectada a presença de progesterona no sangue ou no leite. 
Os análogos sintéticos da prostaglandina utilizados em equinos são o fluprostenol, o dinoprosta, ambos via IM, e o prostaleno por via sc. O dinoprosta é utilizado em suínos geralmente com o objetivo de induzir o aborto. Em fêmeas suínas, as prostaglandinas apresentam um período refratário de até 12 a 14 dias, o que impossibilita a sua utilização para sincronização de cio.
Em bovinos, os primeiros análogos sintéticos da prostaglandina disponíveis para utilização foram o dinoprosta, o cloprostenol sódico, e o prolestano. Atualmente existem no mercado várias especialidades farmacêuticas que empregam o D-cloprostenol.
O progestágeno natural mais conhecido é a progesterona, um hormônio esteroide produzido pelo corpo lúteo e pela placenta. Os compostos sintéticos mais utilizados em veterinária são: medroxiprogesterona ou MAP, acetato de fluorogestona ou FGA, acetato de melengestrol ou MGA, norgestomet, ali trembolone e proligestone. 
O segundo método mais utilizado para controle de ciclo estral é a administração de progesterona ou de um de seus derivados sintéticos para criar um copo lúteo artificial. Neste método, a liberação de gonadotrofinas e consequentemente a ovulação são supridas até a eliminação da progesterona. Se algumas fêmeas forem tratadas com progesterona e então houver supressão da substância em todos os animais simultaneamente, isso irá sincronizar o ciclo estral.
Tratamentos de curta duração utilizando progesterona geralmente resultam em maiores taxas de gestação. Infelizmente, estes tipos de tratamento não controlam o ciclo estral adequadamente, pois é iniciado no começo do ciclo, o corpo lúteo natural pode persistir após o tratamento com a progesterona. Assim sendo, é necessária a utilização de um agente luteolítico quando se realizam tratamentos de curta de curta duração com progesterona, para promover a eliminação do corpo lúteo preexistente. Atualmente essa associação em sio muito utilizada para sincronização.
A meia vida da progesterona administrada por via oral é muito baixa, e para o efeito de sincronização do ciclo estral é fundamental que seu efeito perdure por vários dias. Os derivados sintéticos apresentam meias-vidas maiores. 
Os progestágenos podem ser administrados na alimentação, por injeção ou por implante. Os implantes e os dispositivos intravaginais são mais eficientes, uma vez que a eliminação é constante e pode ser precisamente controlada pela remoção dos mesmos.
Inicialmente foi desenvolviod o progesterone-releasing intravaginal device, que é uma forma de implante para fêmeas bovinas que contém progesterona e benzoato de estradiol. Este implante é inserido na vagina, onde deve permanecer por um período de 7 a 12 dias.O benzoato de estradiol é rapidamente absorvido através da parede vaginal para a circulação sistêmica, age como um agente luteolítico e previne a formação de folículos persistentes. A progesterona é liberada enquanto o dispositivo estiver ali. A remoção desse dispositivo após 7 a 12 dias promove rápida queda de concentração plasmática de progesterona, estimulante assim a luteólise natural. Consequentemente, a vaca deve apresentar estro em 48 a 72h após a remoção. 
O PRID contém progesterona natural, e seus efeitos podem ser monitorados pela mensuração da concentração de progesterona no plasma sanguíneo. O norgestomet é um exemplo de análogo sintético de progesterona sob a forma de implante subcutâneo inserido na orelha de fêmeas bovinas por um período de 9 dias, e após a retirada do implante o intervalo até o cio é de 24 a 52h.
ANTI INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
As glândulas adrenais são responsáveis pela produção dos hormônios esteroides sintetizados a partir do colesterol. Também chamados de corticoides, podem ser classificados em mineralocorticoides, glicocorticoides e esteroides sexuais.
Esteroides exibem uma estrutura molecular básica, o ciclopentanoperidrofenantreno. Estes esteroides podem ser divididos de acordo com a duração de seus efeitos (rápido, intermediário e prolongado) e de acordo com suas potencias glicocorticoide e mineralocorticoide. A potencia dos glicocorticoides sintéticos é assestada pela sua atividade anti-inflamatória, quando comparada a hidrocortisona (valor 1.0). Aqueles de ação rápida, como a hidrocortisona e a cortisona, apresentam potencia menor que os de ação mais prolongada. Glicocorticoides extremamente potentes e de longa duração, como a betametasona e a dexametasona, possuem essas características devido a sua ligação reduzida com proteínas plasmáticas, menor velocidade de excreção e maior afinidade com os receptores. Os esteroides de ação intermediaria como a prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona se mostram extremamente adequados as terapias crônicas. 
ANTIMICROBIANOS 
	Os antimicrobianos específicos podem ser subdivididos em três categorias, considerando sua atividade sobre bactérias (antibacterianos), sobre fungos (antifúngicos) ou sobre vírus (antivirais). Os antibacterianos ainda podem ser divididos sob vários critérios, como a estrutura química, a acao biológica (bactericida, bacteriostático), e espectro de ação biológica (largo espectro, curto espectro, atuação sobre as bactérias gram-positivas ou gram- negativas) e mecanismos de ação.
Os antimicrobianos são substâncias têm a capacidade de inibir o crescimento e/ou destruir microorganismos. Podem ser produzidos por bactérias ou por fungos ou podem ser total ou parcialmente sintéticos. O principal objetivo do uso de um antimicrobiano é o de prevenir ou tratar uma infecção, diminuindo ou eliminando os organismos patogênicos e, se possível, preservando os germes da microbiota normal. Para isso é necessário conhecer os germes responsáveis pelo tipo de infecção a ser tratada. 
Inibição da síntese da Parede Celular
A parede celular da bactéria é formada por peptideoglicano. A penicilina e outros antibióticos impedem a síntese completa dele, consequentemente enfraquece a parede celular e a célula sofre lise. Como as células humanas não possuem peptideoglicano, a penicilina possui baixa toxicidade para a célula do hospedeiro. A síntese dos componentes do peptideoglicano é afetada por antibióticos β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas).
Inibição da síntese protéica
A biossíntese de DNA, RNA e proteínas envolve um número de reações bioquímicas complexas. Como a síntese protéica é uma característica comum a todas as células, tanto as procariontes quanto as eucariontes, não é um alvo para a toxicidade seletiva. Porém esta síntese é diferente entre as bactérias e as células do hospedeiro, pois existem diferenças entre seus ribossomos, os coeficientes de sedimentação são, respectivamente, 70S e 80S, o que permite ação seletiva dos aminoglicosídeos. Vários antibióticos realizam suas ações inibitórias interferindo com as diversas etapas de síntese protéica, como a estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol e rifamicina, por exemplo.
Danos à membrana plasmática
Vários antibióticos, especialmente os polipeptídicos, promovem alterações na permeabilidade da membrana plasmática. As polimixinas rompem os fosfolipídios, destruindo a característica normal de permeabilidade da membrana, deixando escapar substâncias essenciais das células, causando morte celular. Os antibióticos que agem na membrana plasmática possuem grupamentos básicos (NH3+) e uma cadeia lateral de ácidos graxos. O ácido graxo, quando alcança a membrana plasmática, mergulha na sua parte lipídica e a porção básica permanece na superfície. Essa intercalação de moléculas provoca sua desorganização, resultando na saída dos componentes celulares e morte da bactéria.
O emprego indiscriminado dos antimicrobianos em pacientes é responsável pelo desenvolvimento de resistência microbiana. A expressão “resistente” significa que o germe tem a capacidade de crescer in vitro em presença da concentração que essa droga atinge no sangue, ou seja, o conceito é dose-dependente. No entanto, a concentração sanguínea de muitos antimicrobianos é inferior à concentração alcançada pelo mesmo em outros líquidos ou tecidos corpóreos, o que torna possível que a bactéria seja “resistente” a um determinado antibiótico no sangue, mas sensível se estiver em outro sítio. Os antimicrobianos podem ser classificados a partir de diversas variáveis:
O antimicrobiano não induz a resistência, mas é um agente selecionador dos mais resistentes existentes no meio de uma população.
Existem vários mecanismos diferentes que podem explicar a resistência das bactérias aos antibióticos, como:
destruição ou inativação da droga, pela destruição do anel β-lactâmico, pela enzima β-lactamase ou penicilinase produzida pela bactéria.
incapacidade do antibiótico de penetrar na superfície das células bacterianas.
alteração dos sítios-alvo das drogas, como a troca de um aminoácido. A bactéria pode possuir uma via bioquímica alternativa que desvia a reação particular que é inibida pelo antibiótico da célula.
Efluxo rápido: ejeta a droga para fora antes que possa se tornar efetiva.
A resistência mediada por mutações normalmente é simples, e atinge apenas um antibacteriano. A resistência mediada por fator R (plasmídeo) pode ser simples, mas na maioria das vezes é múltipla, tornando a bactéria resistente a dois ou mais antimicrobianos graças à presença de genes de resistência para diferentes antimicrobianos graças a presença de genes de resistência para diferentes antimicrobianos em um só plasmídeo.
A resistência hereditária é carregada pelos plasmídeos ou por transposons (pequenos segmentos de DNA). A transferência pode ocorrer de uma bactéria para outra por conjugação, transdução ou transformação.
Em bactérias frequentemente selecionadas em hospitais, pode ocorrer a associação de resistência por mutação e plasmídeo R em uma só bactéria.
Grupos antibacterianos
β-lactâmicos
É através da produção de β-lactamases que as bactérias se tornam resistentes a estes antibióticos. Estas enzimas hidrolisam o anel β-lactâmico, transformando os antibióticos em produtos inativos.
Aminoglicosídeos
Existem três mecanismos de resistência a estes antibióticos: alterações na permeabilidade, modificações ribossômicas e produção de enzimas inativantes. Este último é mediado por plasmídeo, os outros por mutações.
Tetraciclinas
As bactérias se tornam resistentes as tetraciclinas por aquisição de plasmídeos de resistência.
Cloranfenicol
A resistência bacteriana ao cloranfenicol é feita pela enzima cloranfenicol-acetil-tranferase (CACT), fazendo com que a droga perca afinidade pelo seu alvo.
Eritromicina
Pode ocorrer por mutação ou plasmídios de resistência.
Rifamicinas e quinilônicos
Ocorre devido a mutações que alteramas enzimas RNA polimerases e girases, fazendo com que as enzimas não mais se combinem com os dois grupos de drogas.
Sulfonamidas e trimetoprim
A resistência bacteriana as sulfonamidas pode ser por mutação ou por plasmídios de resistência. A resistência ao trimetoprim é causada por plasmídeo.
Glicopeptídeos
Uma enzima que permite que o estágio final da ligação bloqueado pela ação das drogas seja então concluído é produzida por enterococos resistentes.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
A classe dos medicamentos antiinflamatórios podem ser divididos em não-esteroidais e esteroidais. Os medicamentos antiinflamatórios não-esteroidais (MAINEs ou AINES) são ácidos orgânicos fracos (ou seja, que não se ionizam completamente ou com facilidade) usados para tratar sinais e sintomas da inflamação. Esses medicamentos são utilizados para tratar processos inflamatórios instalados. Apresentam como ações farmacológicas: efeito antiinflamatório, analgésico, antipirético. Os salicilatos e outros fármacos semelhantes utilizados no tratamento da doença reumática compartilham a capacidade de suprimir os sinais e sintomas da inflamação. Essas drogas também exercem efeitos antipiréticos e analgésicos, porém as suas propriedades antiinflamatórias é que as tornam de grande utilidade no tratamento de distúrbios em que a dor está relacionada à intensidade do processo inflamatório. 
 
O objetivo final da maioria das terapias com AINES consistem em inibir a geração de eicosanoides proinflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. 
A ativação da enzima fosfolipase A2, em resposta a vários estímulos, hidrolisa os fosfolípides da membrana, liberando ácido araquidônico no citoplasma. Este, por sua vez, serve de substrato para duas vias enzímicas: ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase. Pela via da COX é gerada a prostaglandina (PG) H2, que estimula a formação de vários prostanoides, incluindo diversas prostaglandinas - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2 α -, e tromboxano A2. Pela via da lipo-oxigenase formam-se leucotrienos, lipoxinas e outros produtos.
 
Com exceção da aspirina, todos os AINES atuam como inibidores competitivos e reversíveis da 
ciclooxigenase. Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclooxigenase ao qual se liga o substrato ÁCIDO ARACDÔNICO, impedindo assim o acesso do ácido aracdônico ao sítio ativo da enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINES apresenta muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX-‘ so eliiadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINES, incluindo dispepsia, gastrotoxidade, lesão e hemorragia subepteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica.
Diversos prostanoides, especialmente a prostaciclina e a PGE2, são fundamentais para proteger a mucosa gástrica dos efeitos corrosivos do ácido estomacal, bem como para manter a condição naturalmente saudável da mucosa gástrica. Essas prostaglandinas são produzidas por ação da COX-19 (Figura1). As consequências do bloqueio da COX-1 no trato gastrointestinal são a inibição da proteção de sua mucosa e o aumento da secreção ácida, podendo levar à erosão, ulceração, perfuração e hemorragia. A probabilidade de ocorrência de úlcera ou sangramento aumenta com o uso em doses altas ou prolongada do AINE, administração concomitante de corticoesteroides e/ou anticoagulantes, tabagismo, bebidas alcoólicas e idade avançada.
De outra parte, a inibição seletiva da COX-2 pode induzir à redução relativa da produção endotelial de prostaciclina, enquanto a produção plaquetária de TXA2 não é alterada. Esse desequilíbrio dos prostanoides hemostáticos pode aumentar o risco de trombose e de eventos vasculares. Demonstrou-se, também, em camundongos não anestesiados, que a COX-2 medeia efeitos cardioprotetores durante a fase tardia do pré-condicionamento miocárdico10. Contudo, a administração de inibidores da COX-2 aos animais, 24h após o pré-condicionamento isquêmico, elimina esse efeito cardioprotetor sobre o miocárdio "atordoado" e o infarto do miocárdio. Estudos subsequentes indicaram que a regulação superior da COX-2 desempenha papel-chave na cardioproteção mediada pelas PGE2 e PGI2 10-12
Efeitos cardiovasculares
Devido à relativa escassez da expressão da COX-2 no trato gastrointestinal e sua grande expressão nos tecidos inflamatórios e/ou doloridos, foram desenvolvidos e introduzidos na terapêutica, a partir de 1999, os inibidores seletivos da COX-2, designados COXIBEs, com o objetivo de minimizar a toxicidade gastrointestinal dos AINEs não seletivos15. Os COXIBEs são tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da inflamação e sintomas associados. Entretanto, como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas. Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são a propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na superfície endotelial, além da perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio15-17 
Efeitos renais
Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 e PGD2 -, geradas por ação da COX-1 em distintas regiões dos rins, dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do órgão. Isso leva à redistribuição do fluxo sanguíneo da córtex renal para os néfrons na região intramedular18,19. A inibição desses mecanismos tende a diminuir a perfusão renal total e redistribuir o fluxo sanguíneo para o córtex, processo que culmina em vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e, em certas condições, insuficiência renal aguda.
Além disso, PGE2 e PGF2 α medeiam efeitos diuréticos e natriuréticos, enquanto PGE2 e PGI2 antagonizam a ação da vasopressina. Ambas, geradas nos glomérulos,contribuem para manter a taxa de filtração glomerular. Essas prostaglandinas constituem um mecanismo autorregulador em presença da diminuição da perfusão renal, como na insuficiência cardíaca e em condições de hipovolemia.
As respostas à diminuição do fluxo sanguíneo renal e às alterações hemodinâmicas renais incluem a estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que resulta em vasoconstrição e retenção de sódio e água, e na estimulação do sistema nervoso simpático, que aumenta adicionalmente o tônus vascular. Nessas situações, as prostaglandinas promovem dilatação compensatória da vasculatura renal para assegurar um fluxo sanguíneo normal e prevenir a deterioração funcional aguda do rim. Além disso, essas prostaglandinas reduzem a liberação de noradrenalina, o que também favorece a vasodilatação. É devido, em grande parte, à atenuação desses mecanismos contrarregulatórios mediados pelas prostaglandinas que os AINEs comprometem a função renal, especialmente em pacientes de alto risco, que já apresentam redução da perfusão renal.
Retenção de sódio e água e edema são efeitos colaterais dos AINEs, mas são habitualmente leves e subclínicos18,20. A prevalência de edema sintomático é de 3% a 5%21. Outra reação potencialmente adversa induzida pelos AINEs é a hipercalemia. Os AINEs atenuam a liberação de renina mediada pelas prostaglandinas, reduzem a formação de aldosterona e, em consequência, diminuem a excreção de potássio. Além disso, em presença de fluxo glomerular diminuído, a oposição aos efeitos natriuréticos e diuréticos das prostaglandinas pelos AINEs pode aumentar a reabsorção de sódio e água no túbulo renal, com diminuição da troca Na+-K+ no néfrom distal22. Os pacientes mais suscetíveis a desenvolver hipercalemia