CONTROLE DO CICLO CELULAR

Prévia do material em texto

CONTROLE DO CICLO CELULAR: O ciclo celular consiste em uma série de eventos 
altamente regulados que não progridem automaticamente, mas que existem pontos 
estratégicos de parada e checagem. 
• Checagem em G1 (G1/S) 
• Checagem em G2 (G2/M) 
• Checagem em M (metáfase/anáfase) 
• Quando há lesão do DNA, o organismo a reconhece por meio de um sensor 
complexo formado por produtos de alguns genes. Em seguida, esse mesmo 
sistema estimula a síntese da proteína p53, a qual estimula genes que codificam 
outras proteínas que param o ciclo em G1, S ou G2 ou induzem apoptose. 
Defeitos nesse sistema de checagem são a principal causa de instabilidade 
genômica em células cancerosas. 
 
REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR: 
REGULAÇÃO POSITIVA DO CICLO CELULAR: estimula a progressão da célula no ciclo 
celular para ocorrer a divisão normal 
• CDKs (cinases dependentes de ciclinas): ativadas quando ligadas às ciclinas 
formando uma CDKs-cinase, permitindo que haja fosforilação de proteínas que 
liberam mensageiros químicos para a ação de regulação do ciclo celular. 
➢ Fosforilam ligando fosfato (Pi) a proteínas alvo específicas como a proteína 
Rb, tornando-se inativa e liberando proteínas de regulação gênica. 
• Ciclinas: Grupo de proteínas que se ligam às cinases CDK. Existem ciclinas 
específicas de diversas fases do ciclo celular. 
• Fator de promoção de maturação (MPF): Há o acúmulo de ciclina M quando a 
célula se aproxima da transição G2/M. 
REGULAÇÃO NEGATIVA DO CICLO CELULAR: inativa os controles positivos, levando à 
parada do ciclo celular e a apoptose. 
• Inibidores de cinases dependentes de ciclina (CKI): Interagem com CDKs e 
complexos ciclinas-CDK, bloqueando-as, liberando (1) proteínas p15, p16, p18 e 
p19, conhecidas como INK4; (2) proteínas p21, p27 e p57. 
• Complexo ubiquitina: Degrada ciclinas e outras proteínas, impedindo o progresso 
do ciclo celular. A proteína ubiquitina marca a molécula que deve ser removida, 
enviando-a pra ser degradada nos peroxissomos. 
• Desfosforilação 
 
A pRb funciona como um freio que restringe a entrada da célula na fase S, da intérfase, por 
ligar-se e inibir as proteínas reguladoras de genes da família E2F – necessárias para 
transcrever genes que codificam proteínas que ativam a fase S. Normalmente, essa inibição 
por pRb é liberada no tempo apropriado por meio de fosforilação da pRb por várias Cinases 
Dependentes de Ciclina (Cdks), que fazem com que a pRb libere seu domínio inibidor na 
proteína E2F. 
 
 
FATORES DE CRESCIMETNO: 
• O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), representado por uma 
família de proteínas com duas cadeias polipeptídicas, é mitogênico para células 
mesenquimais. Produzido por plaquetas, macrófagos, endotélio, células 
musculares e algumas células tumorais, atua mediante ligação a dois receptores 
celulares. O PDGF estimula a proliferação e a migração de células musculares 
lisas, fibroblastos e células gliais. Além disso, exerce quimiotaxia para monócitos 
e fibroblastos e estimula a cicatrização de feridas 
• O fator de crescimento epidérmico (EGF) é produzido por muitos tipos de células. 
É mitogênico para células epiteliais e mesenquimais. O EGF atua por meio de 
receptor específico, que é uma glicoproteína da membrana plasmática 
codificada pelo gene erbB. A ligação com o EGF ativa a porção 
intracitoplasmática do receptor, que tem atividade cinásica e fosforila diversos 
substratos, inclusive o próprio receptor. Após essas reações, o receptor e o EGF 
são ni ternalizados por endocitose, para evitar estimulação contínua das células 
• O fator de crescimento de fibroblastos (FGF) pretence a uma família e tem dois 
representantes principais. O FGF ácido atua somente no sistema nervoso; o FGF 
básico é produzido em muitos órgãos e por macrófagos ativados. Como estimula 
a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais, é muito importante na 
angiogênese e na cicatrização 
• Os fatores de crescimento transformantes (TGF) são de dois tipos: o TGF-a é 
produzido por células embrionárias ou da placenta, tem grande homologia com 
o EGF, liga-se ao mesmo receptor do EGF e estimula a proliferação de 
fibroblastos e de células epiteliais. O TGF, que possui três isoformas, é 
sintetizado por uma grande variedade de células (plaquetas, li nfó citos T, 
endotélio e macrófagos) e pode tanto estimular como inibir a multiplicação 
celular. Atua em dois receptores celulares, cuja ligação ativa a fosforilação do 
fator de transcrição SMAD. Em muitas células epiteliais, tem efeito inibitório; em 
fibroblastos e células musculares lisas, estimula a proliferação. Como é 
quimiotático e mitogênico para fibroblastos e estimula a produção de colágeno, 
favorece a fibrogênese e tem papel relevante na cicatrização e na fibrose que 
surge em muitas inflamações crônicas (fígado, pulmão). É importante também 
no desenvolvimento de fibrose em inflamações crônicas. Além disso, é potente 
anti-inflamatório, por ser poderoso inibidor de linfócitos T CD4+ 
• Os fatores estimuladores de crescimento de colônias (CSF) regulam a 
proliferação e a diferenciação de células hematopoéticas. Incluem CSF-M (de 
macrófagos), CSF-GM (de granulócitos e macrófagos) e CSF-G (de 
granulócitos). A interleucina 3 (IL-3) estimula colônias de vários tipos celulares e 
é denominada multi-CSF 
• A interleucina2 (IL-2) é produzida por linfócitos T auxiliares e atua sobre linfócitos 
T supressores e citotóxicos 
• Os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-1 e IGF-11) 
correspondem às somatomedni as C e A. A somatomedina C é produzida em 
resposta ao hormônio de crescimento, constitui importante fator de crescimento 
presente no soro ou no plasma e estimula a proliferação de muitos tipos celulares 
• O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) é sintetizado por fibroblastos, 
outras células mesenquimais e endotélio. Conhecido também como SF (de 
scatter factor ), por favorecer o espalhamento de células em cultura, ou como 
PRGF (de plasminogen related growth factor), induz proliferação de hepatócitos, 
endotélio e células epitelai is e mesenquimasi mediante atuação em receptor 
transmembranoso com atividade de proteína tirosinocinase denominado MET. 
Em tecidos normais, é importante na diferenciação da placenta, do fígado e dos 
músculos. Tanto o HGF como seu receptor MET são importantes em vários tipos 
de câncer 
• O fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) induz a formação de vasos 
durante a embriogênese (vasculogênese) e na vida adulta (angiogênese). O 
VEGF tem papel destacado na angiogênese e na linfangiogênese em tumores, 
inflamações crônicas e cicatrização 
• As proteínas WNT funcionam como reguladores do desenvolvimento 
embrionário; atuam em receptores de sete voltas na membrana (denominados 
frizzled) e agem em associação com a 􀂳-catenina. Em vários tumores, há 
envolvimento de proteínas WNT e de receptores frizz. led, mutados ou 
hiperexpressos 
• As proteínas hedgehog, também reguladoras do desenvolvimento embrionário, 
atuam em receptores de sete voltas na membrana (receptores patched e 
smoothned). Tais proteínas não só reprimem genes inibidores do ciclo celular 
como também estimulam genes ativadores da proliferação celular (Figura 8.4). 
A ativação desse sistema ocorre em vários cânceres humanos, sendo esse um 
dos principais fatores de crescimento alterados no carcinoma basocelular. 
 
 
 
CONTROLE CELULAR POR CONTATO: Essa atividade inibidora da mitose e do 
deslocamento por contato é um processo complexo que envolve moléculas de adesão 
(caderinas, integrinas e superfamília de imunoglobulinas) e proteínas a elas associadas, 
algumas das quasi são capazes de ativar rotasde modulação do citoesqueleto e outras 
ativadoras de genes de proliferação ou que induzem perda de diferenciação. 
 
 
CONCEITOS: 
ALTERAÇÃO DO VOLUME CELULAR: 
• Hipertrofia: aumento do volume 
• Hipotrofia: diminuição do volume 
 
ALTERAÇÃO DA TAXA DE DIVISÃO CELULAR: 
• Hiperplasia: aumento da taxa de divisão celular, mas com diferenciação normal 
• Hipoplasia ou aplasia: diminuição da taxa de divisão celular 
 
ALTERAÇÃO DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR: 
• Metaplasia: há modificação do estado de diferenciação celular 
 
ALTERAÇÃO DA DIFERENCIAÇÃO E PROLIFERAÇÃO CELULAR: 
• Displasia: aumento da proliferação celular com perda da diferenciação 
• Neoplasia: proliferação celular autônoma acompanhada por perda ou redução 
de diferenciação 
 
Neoplasia pode ser entendida como a lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, em 
consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a 
diferenciação das células. Nesse contexto, o que diferencia uma neoplasia de urna 
displasia e hiperplasia é exatamente a autonomia de proliferação. Quando ocorre em 
um órgão sólido, o maior número de células de uma neoplasia forma um tumor.