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CENTRO UNIVERSITÁRIO UNIFACISA EDUCAÇÃO FÍSICA-P3 CAROLINE LINCOLN CARNEIRO DE MELO PEDROZA DOPPING GENÉTICO CAMPINA GRANDE – PB 2018. CENTRO UNIVERSITÁRIO UNIFACISA EDUCAÇÃO FÍSICA-P3 CAROLINE LINCOLN CARNEIRO DE MELO PEDROZA DOPPING GENÉTICO Trabalho apresentado à Faculdade de Ciências Médicas – FCM, atividades complementar na disciplina Fundamentos da genética no curso de Educação Física – Bacharelado. Orientado pelo professor Felippe Barbosa Gomes. Fundamentos da genética. CAMPINA GRANDE – PB 2018 INTRODUÇÃO A utilização de mecanismos físicos, químicos ou biológicos que favoreçam o aprimoramento das capacidades físicas e da performance é atrelada aos esportes desde tempos longínquos, seja através de agentes anabólicos, substâncias relacionadas a hormônio, estimulantes e diuréticos, por exemplo. Contudo, como conseqüência da finalização do Projeto Genoma Humano e o desenvolvimento da terapia genética foi possível, por meio da biotecnologia, ampliar as chances de ser ter um atleta com desenvoltura física mais aperfeiçoada através do doping genético. Esta técnica, segundo dados WADA (2016), consiste no uso não terapêutico de genes, de elementos genéticos e/ou de células que possuam a capacidade de aumentar a produtividade do atleta, se expressando através do produto gerado pelo indivíduo resultante do gene introduzido. Esta descrição apresenta um forte diálogo entre o doping genético e a terapia gênica, posto que, ambas envolvem a manipulação de genes, porém com finalidades diferentes, sendo o primeiro termo visando a modificação de inúmeros genes para melhoria do desempenho e o ultimo busca utilizar o gene para encontrar a cura de doenças. Além disso, QUEIROZ & ALVES (2015) explicam em seu trabalho a dificuldade existente para a identificação das alterações genéticas nos exames antidoping, uma vez que, neste método há o direcionamento em determinado tecido e apenas poucas proteínas conseguem ser identificadas. Assim, é preciso aplicar uma invasiva técnica de biópsia intramuscular direcionada ao tecido manipulado geneticamente e as proteínas investigadas devem ser precisamente as que foram remodeladas. Relacionando a bioética como doping esportivo, há divergentes posicionamentos no que tange a aceitação do propósito pelo qual está sendo feita as transferências de genes. Estudos retratam a viabilidade de encarar tal método genético como um possível avanço positivo, enfatizando que rejeitar os possíveis debates e análises científicas sobre este doping para o esporte e para o atleta, limita a maneira como as novas melhoras provenientes da tecnologia podem ser vistas. Contudo, existe uma vasta discussão sobre o fato da técnica em questão ser considerada uma prática ilícita, por infringir a ética esportiva ao violar regras antidopings previstas nos artigos 2.1 a 2.8 do código da Agencia Mundial Antidoping (WADA). Deste modo, o presente trabalho tem como objetivo reunir informações a cerca do doping genético, abordando os principais genes envolvidos nesta técnica, as dificuldade de identificação da mesma e como esta proposta vem sendo discutida pela sociedade acadêmica. METÓDOS O presente trabalho trata-se de uma revisão bibliográfica, exploratória na qual buscou informações em materiais publicados no período de 2013 a 2018, que objetivaram abordar estudos a cerca do doping genético principalmente voltado para a aplicação esportiva. A pesquisa ocorreu ao longo do mês de março no ano vigente, por meio de trabalhos nacionais e internacionais, encontrados nas bases de dados Scielo, Medline e PubMed, através dos descritores: doping genético, terapia gênica, esportes e bioética. Para critério de inclusão foi escolhido o uso de artigos que expunham o doping de caráter genético, sua relação com a terapia gênica e a aplicação do mesmo nos esportes. Os critérios de exclusão foram pautados em: publicações anteriores a ao ano de 2013 ou aquelas que se limitaram a descrever apenas os tipos de doping esportivos já dominados e que não explanaram modificações em genes. Deste modo, respeitando a metodologia proposta, foram selecionados 9 artigos, nos quais 5 deles serviram de fundamento teórico para tecer a revisão em questão. Palavras-chave: Doping genético; Terapia gênica; desempenho físico. RESULTADOS 1. Conceituando o doping genético: Doping Genético é considerado o uso de células, genes ou material genético através da terapia gênica, para a melhora do desempenho físico do atleta. Além de fascinar cientistas pesquisadores de terapia gênica, esse método vem despertando olhares de treinadores e atletas de alto rendimento, visando à melhora do desempenho atlético, buscando a melhora das capacidades físicas como força, potência melhora na captação de oxigênio além do uso para tratamento e recuperação de lesões, visando levar vantagem sobre outros competidores (AZZAZY 2010; WADA 2010, apud BAIRROS; PREVEDELLO, MORAES, 2011, p. 1058). Este método pode ser aplicado realizado através de duas técnicas: in vivo e ex vivo. A primeira técnica consiste na de introdução do gene por meio de métodos biológicos, físicos, químicos (lipossomas catiônicos) ou pela injeção direta, na qual se faz uso principalmente de vírus (adenovírus, vírus adeno-associado, virus do herpes, lentivirus e retrovirus) como vetores biológicos modificados, para a inserção de genes em células do tecido-alvo. Já no método ex vivo, há uma primeira transferência dos genes em uma célula em cultura, para que posteriormente a mesma seja inserida no tecido-alvo do atleta, esta transferência pode ocorrer pelos seguintes métodos electroporação ou gene gun, de acordo com Azzany el AL. (2009). 2. Terapia gênica e doping genético: Conforme Linder (2010) entende-se terapia gênica (TA) como a capacidade do melhoramento genético por meio da correção de genes alterados (mutados) ou modificações sítio-específicas, que tenham como alvo o tratamento terapêutico. Deste modo, um gene normal é inserido no genoma para substituir um gene anormal responsável por causar uma determinada doença hereditária, como por exemplo, hemofilia grave e fibrose cística e doenças de alta prevalência na atualidade como: o cancro, anemia, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. Para o meio esportivo, a TA tem se apresentado bastante promissora, uma vez que, através dela é possível a recuperação de tecidos de baixa capacidaderegenerativa como tendões, cartilagens e músculos esqueléticos assim como auxiliar na recuperação de rompimentos ligamentares (MARTINEK, 2000, apud RAMIREZ; RIBEIRO, 2005, p. 6). Nesta perspectiva, ao se fazer uma conexão entre os dois conceitos proposto anteriormente, pode-se afirmar que O doping genético é conseqüência da terapia gênica, dado que introduzir DNA num individuo com um gene danificado ou ausente; por meio da terapia gênica, o doping esportivo envolve a injeção de DNA para obter melhores resultados. Assim, o atleta incorpora o gene adicional através de procedimentos gene-terapêuticos, envolvendo a biotecnologia nessa manipulação. Na terapia gênica a proteína escolhida é transferida e inserida na célula-alvo, esse sistema de inserção consiste em uma técnica sem utilizar diretamente o vírus (QUEIROZ, 2015). 3. Principais genes utilizados: O uso de doping genético tornou-se possível devido ao estudo do genoma humano, que identificou os genes e suas respectivas proteínas como a leptina (perda de peso), eritropoetina (resistência), GH (força), endorfinas e encefalinas (analgésicos), bloqueadores de miostatina (crescimento da musculatura) e VEGF (energia), por exemplo. (BOMTEMPO, 2016). O quadro 1 retrata os principais genes alvos potenciais para a dopagem descritos por Salamin el al. (2017), a sua função e a resposta fisiológica esperada, bem como os seus possíveis efeitos adversos. o 1. Genes potenciais doping, sua função associada e resposta fisiológica esperada e potenciais riscos de efeitos adversos. Gene de interesse Função/resposta esperada Potenciais efeitos adversos Eritropoietina (EPO) la a produção eritrócitos, aumentando a oxigenação do sangue. ência aumentada. nto da viscosidade sanguínea. Hipertensão. or 1-alfa induzível por hipoxia (HIF-1) a a transcrição de elementos em resposta a hipoxia (EPO, VEGF). ento da viscosidade do sangue. a neoplásica ensão ônios do crescimento (IGH-1 e IGH) a o crescimento e o desenvolvimento das células, aumento da lipólise, da síntese de proteínas e a glicogenólise. nto da força muscular e massa. ento da resistência. egalia neoplásica es ensão intracraniana as e edema periférico Cardiomegalia me do túnel do carpo musculares Miostatina vamente regula o crescimento de células do músculo e sua diferenciação. to da massa muscular e da força. ão das funções cardíaca e respiratórias. nos ligamentos, tendões e ossos. or de crescimento endotelial vascular (VEGF) la a angiogênese e vasculogênese. to da resistência. a neoplásica PAR δ (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) a a oxidação dos ácidos graxos, aumenta a atividade mitocondrial e a absorção de glicose muscular. a nas fibras musculares de contração lenta e rápida. to da velocidade e resistência expressão de hormônios sexuais ma conversora de angiotensina (ÁS) a a pressão sanguínea através do ajuste dos níveis de angiotensina II. ta a proporção de fibras lentas. ência aumentada. dema Endorfina e encefalina a dor e fadiga limite. to da resistência de morte súbita por sobrecarga rboxicinase fosfoenolpiruvato (PEPCK-C) a a gliconeogênese, estando envolvido no ciclo de Krebs. glicemia nto da resistência. Dentre as proteínas citadas, salienta-se a eritropoietina (EPO), hormônio sintetizado pelos rins, cujas funções são: a regulação da síntese de eritrócitos e de hemoglobina, o que gera o aumento na captação de gás oxigênio para os tecidos. A mesma mostrou atividade com êxito ao ser transferido uma via adicional do gene da eritropoietina para animais. Como resultado, o hematócrito atingiu valores de 80 a mais, demonstrando o estimulo a espermatogênese, conseqüentemente o aumento na produção de testosterona (QUEIROZ; ALVES, 2015). Além dos genes descritos, gene da enzima conversora de angiotensina I (ACE) e o gene da α-actinina-3 (ACTN3), são descriminados pela sua relação com o desempenho esportivo. O gene ACE com seu polimorfismo demonstra estar associado a um desempenho melhorado em esportes de resistência, enquanto a forma excluída da variante está associada a um desempenho aprimorado em esportes que requerem breves picos de energia. O polimorfismo ACTN3 R577X demonstrou um vínculo com as habilidades atléticas, mostrando que os atletas de elite dos sexos masculinos e femininos têm freqüências significativamente menores do alelo 577X indicando que a proteína α- actinina-3 poderia ser um fator chave para o sucesso de um atleta de alto rendimento (VLAHOVICH et al.,2016). 4. Dificuldade na detecção do doping genético Um grande desafio enfrentado pela Agência Mundial Antidopagem (WADA) diz respeito à detecção do doping genético, uma vez que, o gene introduzido e a sua proteína correspondente é quase idêntico ao homólogo endógeno. Além disso, método se direciona a um tecido específico e apenas algumas proteínas são identificadas. Assim, é necessário realizar uma invasiva técnica de biópsia intramuscular precisamente no tecido manipulado geneticamente e as proteínas investigadas devem ser exatamente as que foram modificadas. Neste contexto, o progresso encontrado para testes moleculares inclui a extração de DNA ou RNA em amostras de sangue ou tecido seguida da amplificação da reação em cadeia pela polimerase (PCR). Fazendo-se também o uso de marcadores protéicos que indicam alteração de fisiologia normal, além de estudo das seqüências de interesses usando sondas, marcadores, polimorfismos de nucleotídeo único, entre uma vasta gama de técnicas moleculares (QUEIROZ; ALVES, 2015). Conforme elucidado por Salamin et al. (2017), amplificação isotérmica (LAMP) consiste em um novo método que permite amplificar DNA combinando uma elevada especificidade, eficácia e rapidez, caracterizando-se como um processo mais simples, sensível e confiável que o PCR para detecção de material transgênico em atleta. Isto ocorre porque a LAMP não faz uso de termocicladores caros, usados em PCR convencionais, emprega-se apenas uma banho de água ou uma bolsa de aquecimento química. Também é possível a percepção direta e seletiva de resultados positivos com olhos nus, diminuindo a necessidade de eletroforese em gel, o que reduz o tempo de ensaio. Podendo operar com mancha de sangue seco (DBS), este método facilitaria o transporte ao laboratório para as análises de dopagem. Ademais, a simplicidade do protocolo também permite realizar o teste de competição no local, o que seria importante para acelerar o processo de rastreio. Em 2015, a WADA criou uma Lista de Proibições que estabelece a condenação ao uso de células normais ou geneticamente modificadas e a transferência de polímeros de ácidos nucléicos. Não é ético tentar modificação genética nos esportistas com o objetivo de alcançar ganhos de desempenho, além de ser um procedimentoincerto devido à falta de ensaios clínicos apropriados e de testes realmente eficazes que possuam uma notoriedade científica (VLAHOVICH et al.,2016). 5. Bioética x doping genético: Há inúmeras discussões a cerca da viabilidade de estudo e uso do doping genético. Umas das vertentes, apontada por Bomtempo (2016), mostra que o uso deste método além de aperfeiçoar geneticamente o atleta, gerando descriminações no âmbito esportivo, revela-se como uma forma de ferir o patrimônio genético, acarretando na supressão da autonomia de futuros indivíduos que ao nascerem teriam seus projetos de vida pré-estabelecidos. Logo, se o melhoramento genético for uma prática lícita aplicada ao esporte, poderá comprometer não somente o jogo limpo ou fair play, como o sadio desenvolvimento de uma sociedade, que possa num futuro próximo ser segregada entre atletas e pessoas geneticamente modificadas e os não modificados, conferindo uma forma de eugenia. Contudo, existem autores que possuem uma visão mais flexível e permissível ao debate sobre a possível manipulação genética e seus possíveis avanços. Conforme elucidado por Miah (2008), condenar determinadas aplicações tecnológicas antes mesmo de discuti-las no cenário acadêmico e científico internacional, analisando seus reais benefícios e malefícios aos atletas e ao esporte, rejeitando-as de antemão, “limita a maneira como as novas melhoras provenientes da tecnologia podem ser vistas”, posto que, o conhecimento genético pode favorecer o desempenho esportivo de diversas maneiras, seja por terapia gênica, transferência de genes, ingestão de substâncias geneticamente modificadas, manipulação de genes ou, ainda, uma forma de intervenção que não se caracterize diretamente como doping, mas faz uso desses saberes, como a seleção de atletas a partir do saberes e mapeamento genéticos. Além disso, seguindo o pensamento da autora acima, existem inúmeras formas de melhoramento da performance esportiva que não são contemplados pelo Código Mundial Antidoping, e que não passam necessariamente pelo uso de “drogas para a modificação do desempenho, tal como a tecnologia esportiva ou avanços da engenharia. Estas dificuldades de nomeação, definição e, conseqüentemente, regulação em torno das políticas antidoping geram problemas que podem ser separados em dois escopos distintos: a) drogas e métodos atuais que ainda não foram suficientemente debatidos, regulados ou averiguados acerca da confiabilidade de detecção no âmbito científico e pela própria WADA-AMA; e b) práticas, métodos e substâncias do “futuro”, para as quais já existem condições de permitirem sua ocorrência, mas que ainda não se tem notícia de sua efetiva aplicação. Logo, é necessário, antes de elaborar mecanismos regulatórios, abrir espaço para o debate acerca desses aprimoramentos humanos, pois o tipo de justificativa para o doping baseada “em conceitos como naturalidade, essência, etc., é precisamente o tipo de perspectiva que tem provado ser insuficiente para assegurar uma avaliação ética rigorosa dos modificadores de desempenho. O livro "Atletas geneticamente modificados" de Andy Miah mostra uma relevante observação sobre a ética no esporte de alto rendimento, frente a descobertas do funcionamento e a potencialidade do genoma humano. O filósofo comenta as possibilidades de melhoramento das performances esportivas, sem criticar ou favorecer as tecnologias de mudança genética, mas levando em conta as várias possibilidades de visões sobre os desafios que surgirão em função desse novo espaço associado aos esportes e suas ligações com o corpo e a própria situação do homem (SILVEIRA; VAZ, 2014). CONCLUSÃO Por meio deste trabalho verificaram-se alguns conceitos importantes a cerca do doping genético e seus ramos de influencia na biotecnologia. A terapia gênica apresentada como a mola propulsora deste procedimento, no qual ocorre à inserção DNA no indivíduo com o intuito de obter melhoramentos no desempenho esportivo, sendo aplicado através de procedimentos como a inserção de genes in vivo e ex vivo, bem como a electroporação ou gene gun. Com a conclusão do Projeto Genoma Humano e o desenvolvimento da terapia genética permitiram que a biotecnologia ampliasse as possibilidades de ser ter um atleta com desenvoltura física mais aperfeiçoada através do doping genético, estas possibilidades estão sendo estudadas através do manuseio de genes alvos potenciais como, por exemplo: a leptina, eritropoetina GH, endorfinas e encefalinas, bloqueadores de miostatina e VEGF, nas quais se esperam benefícios consideráveis no que diz respeito à resistência, força e síntese protéica, mas que infelizmente também podem ocorrer efeitos adversos, como: dores musculares, aparecimento de doenças e até disco de morte súbita por sobrecarga. Com relação à detecção do doping genético, ainda existem dificuldades na identificação do mesmo devido à semelhança entre o gene e sua proteína correspondente com homólogo endógeno e pelo fato do método ser direcionado a um tecido específico, abrangendo apenas algumas células características, o que para análise seria necessário um procedimento invasivo no tecido manipulado geneticamente. Para tanto, com o avanço das pesquisas e das tecnologias, algumas técnica estão sendo utilizadas para possível realização desta detecção, são elas: extração de DNA ou RNA em amostras de sangue ou tecido seguido da amplificação da reação em cadeia pela polimerase (PCR), marcadores protéicos que indicam alteração de fisiologia normal, além de estudo das seqüências de interesses usando sondas e polimorfismos de nucleotídeo único. Além disso, a amplificação isotérmica (LAMP) surge atualmente como uma nova alternativa que visa praticidade, eficiência e rapidez. Uma vasta discussão no que diz respeito à efetivação dos estudos e do uso de doping genético assola a comunidade científica e instituições desportivas. Há estudiosos que enxergam as modificações genéticas como um campo fértil de conhecimento e avanço tecnológico, sendo essencial a permissividade para o diálogo e o aprofundamento sobre o tema. Contudo, existem pesquisadores e indivíduos envolvidos nesta problemática que anulam quaisquer possibilidades de aceitação do método, visto que, trata-se de alterações que burlam as leis, ferem o patrimônio genético e geram uma forma de eugenia, na qual há uma segregação entre atletas e pessoas geneticamente modificadas e os não modificados. REFERENCIAS BOMTEMPO, V.T. Doping Genético e Eugenia: Diálogos além do esporte. Revista Latinoamericana de Bioética.Nueva Granada, n.2, p.82-101 julho/dezembro, 2016. MAIA, M. A. E.; CABRAL, M. D. K.; LEAL, A. L.; ALMEIDA, F. P. M. D. Análise do doping genético nos esportes e seu aspecto bioético. Revista Interdisciplinar Ciência e Saúde, Teresina, v.4, n. 2, p. 71-80, 2017. MANSKE, S. G. Gradientes de doping e definições de fronteiras: desafios e contingências no esporte de alto rendimento. Revista Pensar a Prática, Goiânia, v.20, n.1, p. 194-204, janeiro/março, 2017. SALAMIN, O; KUURANNE, T; MARTIAL, S; LEUENBERGER. Loop-mediated isothermal amplification (LAMP) as an alternative to PCR: A rapid on-site detection of gene doping. Drug Testing and Analysis, v.9, p. 1731–1737, November, 2017. SCHNEIDER, H. L.; MATSUDA, B. J.; MATSUDA, L.O. Doping genético. Quais fatores podem influenciar um atleta a utilizar desse método para melhorar seu desempenho esportivo. Revista Caminhos, Rio do Sul, a.4, p. 71-81, julho/setembro, 2013.
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