Aula - Antirretrovirais

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Antiretrovirais e 
Tratamento da Infeção 
pelo HIV
Prof. Aldo A. M. Lima
Faculdade de Medicina
Universidade Federal do Ceará
Caso Clínico
EVS, sexo masculino, 35 anos, sabe ser portador de HIV desde 1991, quando
submeteu-se voluntariamente à investigação sorológica. Na época do diagnóstico
apresentava-se assintomático, sem qualquer estigma de imunodepressão, com
contagem de linfócitos CD4 de 1.100 cél/mm3. Não foi instituído tratamento
medicamentoso, sendo recomendado acompanhamento clínico e laboratorial periódico.
Com o passar do tempo, os exames quantitativos de carga viral e a contagem de
linfócitos CD4 apresentaram pouca variação, porém com tendência a queda lenta em
relação aos valores iniciais. Em março de 1999 apresentava CV=27.000 cópias/ml
(Log=4,43) e CD4=490 cél/mm3. Nos últimos 2 anos, abandonou o acompanhamento
clínico, relatando ter apresentado bem estar geral até maio de 2001, quando apresentou
quadro de Herpes zoster intercostal com dor local intensa, além de dermatite seborréica
exuberante em face. Diante disso, retomou o acompanhamento médico e submeteu-se a
novos exames específicos: CD4=180 cél/mm3 e Carga Viral=495.000 cópias/ml
(Log=5,69).
Questões:
1. O que está acontecendo com este paciente?
2. Qual a conduta a ser seguida? Justifique.
Descoberta e Evolução do HIV
• 1981, o CDC reportou cinco homens 
jovens com pneumonia por 
Pneumocystis jiroveci.
Gottlied et al, CDC, Morb. Mortal. Wkly, 1981
• 1982, Robert Gallo (NIH) associado 
ao grupo francês, Luc Montagner 
(Instituto Louis Pasteur).
• Charlie Dauguet, 4 de Fevereiro 
1983.
Barré-Sinoussi F et al. Science 220:868, 1983
Taxonomia, Estrutura 
Viral e Ciclo Replicativo 
do HIV-1
TAXONOMIA DO HIV
• Família: Retroviridae
• Sub-Família: Lentivirinae
• Tipos: HIV-1, HIV-2, HIV-O (várias 
sub-tipos e cepas descritas)
• Homologia entre HIV-1 e HIV-2: 40-
50%
• Homologia entre HIV-2 e SIV: 75-
80%
ESTRUTURA VIRAL BÁSICA do HIV
• Vírus RNA
• Envelope Glicoproteolipídico esférico
• Core Viral cilíndrico
• Diâmetro Viral: cerca de 100 nm
• Principais Enzimas Virais: Transcriptase 
Reversa, Protease e Integrase
• Genes Estruturais (Estrutura molecular e 
Enzimática)
• Genes Não Estruturais ( Regulação da 
replicação Viral) 
Estrutura do HIV-1 e Função dos Genes
Gene Função
rev (p19)
tat (p14)
vif (p23)
vpr (p15)
vpu (p15)
nef (p27)
Transativador pós transcricional (processamento, 
transporte e tradução dos RNAs mensageiros).
Transativador da transcrição.
Fator de infectividade (atua na maturação da proteína de 
envelope).
Atua na replicação viral.
Atua na liberação da partícula viral.
Pode reduzir ou aumentar a replicação viral; Parece 
diminuir a expressão de CD4 na superfície.
Veronesi R et al. Retroviroses Humanas HIV/AIDS, 1:1, 2000 
6
Enzimas
Estrut. / Enzimas
Regulação
Sobrevida e Carga Viral em HIV-1 / AIDS
S
o
b
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v
id
a
 s
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m
 A
ID
S
Anos após HIV-1 RNA Anos após HIV-1 RNA
Fonte: Estudos de carga viral do MACS (Mellors et al.)
HIV-RNA (cópias/ml)
<500
501-
3000
3001-
10000
10001-
30000 >30000
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-36,1
-44,9
-55,2
-65,1
-76,8
M
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 I
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 9
5
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4
Fonte: Estudos de carga viral do MACS (Mellors et al.)
Ciclo Replicativo do HIV e ARVs
Enfuvirtide Inibidores Nucleosídeos da TR
Inibidores Não-Nucleosídeos da TR
IP
CCR5 antagonistas
Inibidores de Integrase
HIV Co-Receptores e Antagonistas 
• Vírus gerados por dia = 1010 a 1011
• Taxa de mutação: 3 bases em 9.300 bp
• RT não possui atividade de reparo de DNA
• Genoma (RNA) de 9.300 nucleotídeos
Transcrição Reversa Mutação
Todas as possibilidades de mutações são 
geradas a cada dia, E...
Evolução da Terapia Antiretroviral
ANTIRETROVIRAIS Data da Aprovação
INIBIDORES DA TR ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS
Zidovudina
Didanosina
Estavudina
Lamivudina
Abacavir
Tenofovir
INIBIDORES DA TR NÃO ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina
INIBIDORES DE PROTEASE
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Lopinavir/ritonavir
Tipranavir
INIBIDOR DE ENTRADA
Enfuvirtide (T20)
Março 1987
Outubro 2001
Junho 1996
Dezembro 1995
Março 2005
Março 2003
REDUÇÃO DA CARGA VIRAL PLASMÁTICA OBTIDAS COM 
DIFERENTES ESQUEMAS ANTI-RETROVIRAIS
Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Adaptado de Armstrong & Cohen, 1999
*Ajustado para atrasos de notificação
Estimativa de Prevalência e Mortes por AIDS 
EUA, 1985-1999* 
HAART introduzido
ANO 
N
ú
m
e
ro
 d
e
 m
o
rt
e
s
1985 1986198719881989 199019911992 1993199419951996199719981999
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
Mortes
AIDS - Prevalência
0
150,000
100,000
50,000
200,000
250,000
300,000
350,000
A
ID
S
 -
p
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n
c
ia
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines
Jan. / 2008
Brasil  http://www.aids.gov.br
Análogos de Nucleosídeos
Mecanismo de ação
• Inibição COMPETITIVA da 
extenção da cadeia de 
nucleotídeos:
Enzima TR
Droga
RNA
DNA
Transcriptase Reversa
• DNA polimerase
• Holoenzima heterodimérica
• Possui 2 subunidades p51 e p66
• Subunidade p66 possui RNAase
• Catalisa a reação RNA cDNA
Análogos de Nucleosídeos
Análogos de Nucleosídeos
(Análogo nucleotídeo)
Análogos de Nucleosídeos
Não –Análogos de Nucleosídeos
• Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV)
• Inibição não competitiva: alteração estrutural da 
enzima
Droga
RNA
DNA
Não –Análogos de Nucleosídeos
Não –Análogos de Nucleosídeos
PROTEASE
• Dímero simétrico (C2)
• Aspartil-protease
• Estrutura flexível
• Digestão proteolítica dos 
precursores de gag e gag-pol
Inibidores da Protease
Mecanismo de ação:
Inibição competitiva
Inibidores
de Protease e 
Estrutura Química
Ritonavir Enhances the Blood 
Concentration of Other Protease Inhibitors
Kempf, et al, 1997
With ritonavirWithout ritonavir
(m
g
/m
l)
.01
.1
1
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Hours
S
Nelfinavir
Amprenavir
Indinavir
aquinavir
.01
.1
10
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Hours
(m
g
/m
l)
Infecção
Primária
Infecção aguda ao HIV
Semanas
Tempo de Infecção
Anos
Infecção
Oportunística
Morte
Latência Clinica
Começo dos
Sintomas
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D
4
+
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A
 
 
I 
 
 D
 
 
S
Vírus 
M-Trópico
Vírus 
T-Trópico
Mellors JW et al. Science 272:1167, 1996 
História Natural da Infecção pelo HIV
Eventos Adversos da Terapia ARV
• Resistência a insulina
• Redistribuição de gordura
(Lipodistrofia)
• Hiperlipidemia