Aula 07 Antidislipêmicos e Antianêmicos

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Tratamento de hiperlipidemias
Profª. Me. Ana Luíza Martin
Introdução
Lipoproteínas
Transporte de lipídios
Triglicerídeos
Pacreatite aguda
LDL, IDL e VLDL
Aterosclerose
Xantomas
HDL
Efeito antiaterogênico
Introdução
Metabolismo das lipoproteinas
Função das APO
•APO A-I: ativação da lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT). 
•APO A-II: inbição da LCAT e ativação da hidrólise de TG hepáticos. 
•APO B48: requerimento para a síntese do QM no intestino 
•APO B100: reconhecimento da LDL pelos receptores celulares 
específicos (B e E). 
•APO (a): não se conhece função fisiológica; interfere na fibrinólise. 
•APO C-I: ativação da LCAT. 
•APO C-II: ativação da LPL (lipase lipoproteica). 
•APO C-III: inibição da LPL. 
•APO D: transferência de lípides. 
•APO E: reconhecimento dos remanescentes de QM pelos receptores celulares específicos (receptor B e E)
Distúrbios das lipoproteínas
Diagnóstico
Determinação de lipídios no soro após um jejum de 10h
Distúrbios das lipoproteínas
Hiperlipidemia e Aterosclerose
Fatores de risco para coronariopatias
Elevação de LDL	 Colesterol < 160mg/dL (CP)
Redução de HDL		Dieta de colesterol
Tabagismo
Hipertensão
DM tipo 2
Idade
História familiar
Diretrizes NCEP (National Cholesterol Education Program)
Tratamento da dislipidemia baseia-se no risco do paciente
Prevenção primária e secundária
Conceito de “prevenção primordial”
150min de exercício por semana
Redução do consumo de gorduras
Consumo de peixes
Redução do consumo de açúcares
Redução dos níveis de lipídios séricos
Estabilidade da placa de ateroma
Quem e quando tratar?
Sexo
Mulheres após menopausa
Idade
45 anos para homens e 55 anos para as mulheres
DVC
Redução do risco
Hipertensos, fumantes e DM tipo 2
Redução do risco relativo para fumantes e DM
Paciente pós IAM
Redução excessiva do colesterol????
Doenças não cardíacas
Hipertrigliceridemia
Risco aumentado para CP
Risco de pancreatite aguda
Triglicerídeos (mg/dL)
Categoria
>150
Normal
150-199
Limítrofe alto
200-499
Alto
≥500
Muito alto
Tratamento da dislipidemia
Alternativas terapêutica
Estatinas
Resinas de ligação com os ácidos biliares
Derivados do ácido fibrico
Ácido nicotínico (Niacina)
Inibidor da absorção do colesterol
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Sinvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina
Mais efetivos e bem tolerados
Efeitos Farmacológicos
Redução do TG
>250mg/dl  (35-45% de redução)
Efeitos sobre o HDL
Depende da estatina
Níveis de HDL normais e baixos
Estudos comprovadores
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Efeitos Farmacológicos
Redução de LDL (20-55% - dose dep)
Inibição da síntese hepática do colesterol
Aumenta a expressão do gene receptor de LDL
Menor degradação e maior nº de rec-LDL nos hepatócitos
Aumento da remoção do LDL do sangue
Diminui a sucetibilidade das lipoproteínas à oxidação
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Outros efeitos farmacológicos – cardioproteção
Função endotelial
Aumenta a produção endotelial de NO
Estabilidade da placa
Diminuição da infiltração de monócitos
Diminuição da secreção de metaloproteases pelos macrófagos
Enfraquecem o capuz fibroso da placa
Inflamação
Redução dos níveis de PCR
Contribuição para patogenia da placa?
Coagulação 
Redução da agregação plaquetária* Rosuvastatina
Redução dos níveis de fibrinogênio
Seleção não deve se basear nesses dados
Redução dos efeitos tromboembolíticos
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Usos Clínicos
Dose é proporcional ao efeito (% redução)
Monitoramento 
ALT e CK			*; ** usada em crianças
Medicamento
Dose inicial
Dose máxima
Horáriode tomada
Sinvastatina*
20mg
80mg
Ànoite
Atorvastatina*
10mg
80mg
Qualquerhora
Rosuvastatina
5mg
40mg
Qualquerhora
Pravastatina**
20mg
80mg
À noite
Fluvastatina
20mg
80mg
À noite
Lovastatina*
20mg
80mg
À noite
Pitavastatina
1, 2 ou 4mg
---
Qualquerhora
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Farmacocinética
Sinvastatina e lovastatina são pró-fármacos
Lactonas – SVA e LVA
Biodisponibilidade varia de 5 – 30%
Extenso metabolismo de 1ª passagem
Ligação com proteínas plasmáticas (95%)
*pravastatina (50%)
Meia-vida: 1-4 horas
Sinvastatina: 12h; Rosu e Atorvastatina: 20h
Metabolização hepática e excreção biliar 
Tratamento da dislipidemia
Estatinas
Toxicidade
Hepatotoxicidade
Rabdomiólise
Insuficiência renal
Interação metabolismo
Inibidores enzimáticos
Macrolídeos, cetoconazol, fibratos
Escolha da pravastatina
Indutores enzimáticos
Rifampicina, fenitoína, barbitúricos 
Tratamento da dislipidemia
Sequestradores de sais biliares
Colestiramina, Colestipol e Colesevelam
Úteis para LDL elevado isolado
2ª escolha – combinação com estatina
Doses submáximas
Mecanismo de ação
Resinas com cargas positivas se ligam aos sais biliares de carga negativa e excretado nas fezes
Depleção dos reservatórios de SB
Maior conversão de colesterol em SB
Estimulação da produção de rec-LDL (*hipercolesterolemia familiar homozigota)
Supra regulação da HMG-COA redutase
Aumento as síntese de TG
Tratamento da dislipidemia
Sequestradores de sais biliares
Uso clínico
Hipercolesterolemia primária
Toxicidade
Constipação e distensão abdominal
Aumento de fibras na dieta
Azia
Se tomado concomitante  Diminuição da absorção de digoxina, varfarina, estatinas 
Alternativa: *Colesevelam
Menor absorção de Vit K e ácido fólico
Tratamento da dislipidemia
Niacina
Mecanismo de ação
Inibe a secreção de VLDL
Dimunui a produção de LDL
Redução de TG – inibe a lipólise
Redução do catabolismo de HDL
Reduz Lp(a)
Redução de fibrinogênio
Usos clínicos
Associado a resina ou estatinas
Hipercolesterolemias 
Lipemia mista 
Hiperlipoprotenemia Lp(a) e disbetalipoproteinemia familiar
A Lp(a), em níveis elevados, tem atividade protrombótica e antifibrinolítica, por causa da ligação competitiva da apo(a) ao receptor do plasminogênio. A Lp(a) pode acelerar a aterosclerose porque, assim como o LDL, é pequena e rica em colesterol, sendo facilmente oxidada.
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Tratamento da dislipidemia
Niacina
Toxicidade
Sensação de calor, rubor e vasodilatação (inócuo)
Ibuprofeno
Erupções cutâneas, prurido
Ressecamento de mucosa 
Hiperuricemia
Turvação da visão
Acantose nigricans
Suspensão devido a resistência a insulina
Tratamento da dislipidemia
Derivados do Ácido Fíbrico
Ciprofibrato, Fenofibrato, Clofibrato, Genfibrozila, Bezafibrato 
Redução de TG
Mecanismo de ação
Interação com os Receptores Ativados pelo Proliferador de Peroxissômico (PPARα)  reguladores de transcrição gênica
Estimulam a oxidação de AG
Aumento da síntese de LPL
Expressão reduzida de Apo C-III
Inibidor do processo lipolítico
Aumento de HDL
Aumento de apo A-I
Co-fator para LCAT
LPL: hidroliza os TG. A apo CIII inibe a LPL
LCAT: lecitina colesterol acil transferase
A lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) é uma enzima presente na lipoproteína de alta densidade (HDL) que participa do transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado, o chamado transporte reverso do colesterol. Dessa forma, a ação da LCAT diminui a quantidade de colesterol no sangue e celular livre. Qualquer disfunção dessa enzima pode provocar riscos à saúde que são consequência dos altos índices de colesterol no organismo. A enzima atua catalisando a reação entre o colesterol e a lecitina, formando ésteres de colesterol.
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Tratamento da dislipidemia
Derivados do Ácido Fíbrico
Usos Clínicos
Hipertrigliceridemias
Disbetalipoproteinemias
Injestão com alimentos
Toxicidade
Bem tolerado
Raros
TGI, Manifestações cutâneas, mialgias, redução de leucócitos
Aumento do risco de cálculos bilares de colesterol
Aumento das transaminases e fosfatase alcalina
Tratamento da dislipidemia
Inibidores da absorção do colesterol
Ezetimiba
Mecanismo de ação
Inibe a proteína de transporte NPC1L1
Inibe a captaçãoluminal de colesterol e sua incorporação nos QM  Redução de LDL
Dieta e endógeno
Aumento da expressão de rec-LDL
Aumento da síntese compensatória de colesterol
Estatinas – 60%
Hipercolesterolemia primária e familiar homozigota
Pode ser associado a qualquer medicamento, exceto resinas
Contra-indicado para gestantes 
Tratamento da dislipidemia
Terapia de combinação
VLDL estão altos no tto com resinas
VLDL e LDL estão alto inicialmente
VLDL e LDL não normalizam com a monoterapia
Níveis elevados de Lp(a) ou deficiência de HDL
Tratamento da dislipidemia
Terapia de combinação
Fibratos + Resinas
Hiperlipidemia familiar intolerante à Niacina
Estatinas + Resinas
Hipercolesterolemia familiar
Pode não controlar os níveis de VLDL
Tomadas separadas
Niacina + Resinas – tomados concomitante
Hiperlipoproteinemias
VLDL e LDL aumentados
Niacina + Estatinas 
Hiperlipoproteinemia familiar
Combinação mais eficaz
+Resinas 
Distúrbios graves - LDL 
Fármaco
Situação
Fibratos+ Resinas
Hiperlipidemiafamiliar intolerante à Niacina
Estatinas + Resinas
Hipercolesterolemiafamiliar
Pode não controlar os níveis deVLDL
Tomadas separadas
Niacina + Resinas – tomados concomitante
Hiperlipoproteinemias
VLDLe LDL aumentados
Niacina + Estatinas
+ Resinas*
Hiperlipoproteinemiafamiliar
Combinação mais eficaz
Distúrbios graves – LDL*
ANTianêmicos
Hematopoiese
Medula óssea
Nutrientes necessários
Ferro
Vitamina B12
Ácido Fólico
Fatores de crescimento
Proliferação e diferenciação
Eritropoetina
ANEMIAS
1g de Hb  3,35mg de ferro
ANEMIAS
Hemoglobina
Homens: < 12g/100 ml de sangue
Mulheres: < 11g/100 ml de sangue
Hematócrito 
Homens: < 41%
Mulheres: < 36%
Microcíticashipocrômica
MacrocíticasNormocrômicas
AnemiaFerropriva
AneminaSideroblástica
Anemia megaloblástica
Déficit de B12
Déficitde B9
Dá-se о nome dе anemia sideroblástica ао distúrbio hematológico ocasionado реlо defeito na formação da hemoglobina com consequente acúmulo dе ferro nа mitocôndria dоѕ eritroblastos (hemácias jovens).
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
FERRO
Maior causa de anemia crônica
Palidez, fadiga, tontura, dispinéia ao esforço
Pouco ferro
Eritrócitos com hemoglobina insuficiente
Anemia microcítica hipocrômica
Mulheres grávidas
Crianças em fase de crescimento
Menstruação 
Componente essencial para mioglobina e citocromos
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
FERRO
 A taxa de metabolismo depende da reservas
Hepcidina 
Absorvido do duodeno e jejuno
Carne – ferro heme
Vegetais e cereais – ferro não heme
Transferrina e Ferritina 
Anemia ferropriva pode estar associada a um aumento de transferrina
Anemia  Redução de ferritina Aumento de transferrina
Armazenamento - reservas
Macrófagos no fígado, baço e osso
Hepcidina produzido pelas céls hepáticas é um peptídeo chave na regulação do metabolismo (absorção, armazenamento e transporte)
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Ferro heme: 2+ carnes (absorvido)
Ferro não heme: 3+ legumes (precisa ser reduzido para ser absorvido)
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
FERRO
Indicações de uso de ferro
Prevenção de anemia ferropriva
Gestantes, crianças, lactentes, lactantes, doença no intestino delgado
Perda de sangue 
Parâmetros de diagnóstico
VCM < 83 mm3/eritrócitos = microcítica
HCM (peso da Hb na hemácia) < 26 pg/eritrócitos
CHCM < 32g de Hb/dl de eritrócitos = hipocrômica 
VCM: volume corpuscular médio; HCM: hemoglobina corpuscular média; CHCM: concentração de hemoglobina corpuscular média
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
Tratamento de anemia ferropriva
Oral
Sais de ferro (Gliconato, Sulfato e Fumarato)
200-400mg diárias  absorção de 25% (3-6 meses)
Parenteral (IM ou IV) – (ferrodextrana)
Doença intestinal inflamatória
Síndromes de má absorção
Pós gastrectomia
Ressecção prévia do intestino delgado
Infusão (1-2 horas) da quantidade total 
Teste de hipersensibilidade
O sulfato ferroso tem a vantagem de poder, em situações de deficiência de ferro moderada a grave, ser absorvido por difusão passiva. Estima-se que até 20% da quantidade do ferro ferroso não interiorizado por absorção ativa possa ser absorvido por difusão passiva, o que explica o incremento mais rápido da concentração da Hb observado em alguns estudos quando se utiliza sulfato ferroso em comparação ao incremento da Hb observado com os sais aminoquelados ou com a ferripolimaltose.
Por outro lado, a possibilidade de absorção ativa e passiva confere ao sal ferroso duas importantes desvantagens. A maior quantidade de ferro absorvida pode ultrapassar a capacidade de saturação da transferrina, ocasionando a presença de ferro não ligado à transferrina (NTBI, non-transferrin-bound iron) e, sobretudo, do ferro livre plasmático (LPI, labile plasma iron), que corresponde à fração do ferro livre mais tóxica para o organismo e maior risco de intoxicação aguda em casos de sobredose do sal ferroso. A administração de doses excessivas do sal ferroso pode superar facilmente a "proteção da mucosa" e causar toxicidade aguda.9-11
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
FERRO
Toxicidade Aguda
Crianças (10 cpd)  Letal 
Altas doses
Gastroenteride necrosante, diarréia sanguinolenta, vômitos, choque e dispnéia
Melhora ou acidose metabólica, coma e morte
Lavagem gástrica e desferroxamina (IV)
Carvão ativado?
Toxicidade Crônica – hemocromatose
Deposição no coração, fígado, pâncreas  falência
Tto: flebotomia intermitente
Desferroxamina – agente quelante de ferro
Carvão ativado – não se liga ao ferro, sendo dessa forma inútil
Flebotomia intermitente: remoção de uma unidade sanguínea a cada semana até remover o excesso do ferro
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
VITAMINA B12 ou Cianocobalamina
Sintese do folato e metabolismo da metionina
Absorção – 1à 5 mcg/dia (5-30mcg)
Ligação com o fator instrínseco
Anemia perniciosa
Comum em idosos 
Transporte
Transcobalamina I, II e III
Armazenamento
Excesso vai para o fígado
(3000-5000mcg)
A anemia por baixo suprimento é incomum (apenas em vegetarianos), porém é comum por alterações na ABSORÇÃO
A deficiência de vitamina B12 causa anemia megaloblástica, mas somente quando há má absorção devido a falta de fator intrínseco esta anemia é chamada de anemia perniciosa. É um dos fatores relacionados que favorece o desenvolvimento de carcinoma gástrico.
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Níveis elevados de homocisteína sugere diagnóstico de deficiência de vit B12 e podem aumentar o risco de doenças cardiovasculares aterosclerótica
O excesso de ác metilmalônico na urina pode corroborar no diagnóstico.
A anemia por deficiencia de vit B12 pode ser PARCIALMENTE corrigida pela ingestão de ác fólico
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
VITAMINA B12 ou Cianocobalamina
Anemia megaloblática
Manifestção clínica mais comum
VCM > 120 mm3/eritrócitos = macrocítica
Trombocitopenia ou leucopenia
Síndrome neurológica
Parestesias, fraqueza, espasticidade e ataxia
Degeneração da bainha de mielina
Crescimento bacteriano no intestino, pancreatite crônica e disfunção na tireóide
A correção dos níveis podem interromper a síndrome neurológica, porém não necessariamente revertê-la
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ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
Tratamento de deficiência de vitamina B12
Parenteral (IM)
Cianocobalamina e hidroxicobalamina
Absorção
Dias alternados (1-2 semanas) 
Terapia de manutenção para o resto da vida (1x ao mês)
Oral
Intolerantes as injeções
Misturas B12-FI
ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
ÁCIDO FÓLICO
Fornecem precussores para síntese de aminoácidos, purinas e DNA
Má formação congênita
Papel cardiovascular
Aumento de homocisteína
Armazenado no fígado
ANEMIAS
Por deficiência de elementos essenciais
Tratamento da deficiência de ácido fólico
Anemia megaloblástica
Ausência de síndrome neurológica
Medição do folato eritrocitário
Causa: Injestãodeficiente de ácido fólico
Gestantes, alcoólatras, câncer, diálise e fármacos
Fenitoína, ACO, izoniazida, metotrexato, trimetroprima
Oral
1mg/dia
Prevenção ou tratamento