4. DERMATOMIOSITE

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DERMATOMIOSITE
Dr. Hermann Dutra – TED 2017
DERMATOMIOSITE ( DM )
	 
Doença do tecido conjuntivo que se expressa através de manifestações cutâneas características, habitualmente associadas à miopatia.
Na sua etiopatogenia, consideram-se a associação com antígenos de histocompatibilidade, infecções, drogas e autoimunidade. As lesões cutâneas são resultado de reações apoptóticas.
Classificação
- DM Clássica ( ou DM idiopática )
- DM Juvenil
- DM associada à neoplasia
- DM associada a outra doença do tecido conjuntivo ( DMDC )
- DM amiopática
	Critérios para seu diagnóstico:
Perda da força muscular simétrica e proximal com ou sem disfagia ou alteração da musculatura respiratória
Elevação das enzimas musculares séricas, especialmente de creatininoquinase ( CK ), mas também AST/ALT, DHL e aldolase.
Eletroneuromiografia com: a) unidades de potenciais motores polifásicos de pequena amplitude e curta duração, b) fibrilações, ondas pontiagudas positivas, aumento da irritabilidade após inserção da agulha, c) descargas espontâneas, bizarras e de alta frequência¹
Anatomopatológico da biópsia muscular apresentando anormalidades como degeneração, regeneração, necrose, fagocitose e infiltrado mononuclear intersticial
Alterações cutâneas típicas: heliotropo, pápulas de Gottron, eritema violáceo descamativo simétrico em ombros, joelhos, maléolos ou dorso e tronco.
 	
Doença possível – presença de dois dos critérios acima
Doença provável – presença de três dos critérios acima
Doença definida – presença de quatro dos critérios acima
EPIDEMIOLOGIA
	
	Apresenta dois picos de incidência: 5 – 14 anos e 40 – 65 anos
	Mais comum em mulheres 2:1 ( já na DM/PM associada à malignidade é igual a relação homem:mulher )
	A DM amiopática é 10% dos casos e ocorrem mais em adultos
	Lesões cutâneas da DM ocorrem 40% adultos e 95% em crianças
	ETIOLOGIA 
	DM está relacionada a uma resposta autoimune alterada devido à predisposição genética, com presença de antígenos de histocompatibilidade (HLA) como: HLA-B8, HLA-DR4, HLA-DR3 e HLA-DRw52. 
Quando induzida por drogas: HLA-B18, HLA-B35, HLA-DR4.
Na DM juvenil é classicamente ao HLA-DQA1*0501
Doentes que apresentam anti-Jo-1 têm mais frequentemente associação com HLA-DR53 e aqueles com anticorpos anti-Mi2 associam-se à HLA DR7 e HLA DRw53.
HLA-DRw52 – ( miosite mais grave e pior prognóstico )
HLA-DRw53 – ( miosite menos grave e melhor prognóstico )
Infecções virais são importantes fatores precipitantes da DM, incluindo o vírus da hepatite B, da influenza A, de coxsackie e picorna vírus. 
Há ainda associação com protozoários, como toxoplasmose e toxocaríase. 
As lesões cutâneas podem ser desencadeadas ou agravadas pelo sol
Evidências sugerem que a exposição à RUV pode ser um fator de risco
Algumas drogas precipitantes: D-penicilamina, hidroxiuréia, AINEs, colchicina, terapias antilipídicas ( estatinas e zetimibe ), drogas anti-HIV ( particularmente zidovudina ), terapias antivirais com ( interferon ), antimaláricos ( hidroxicloroquina ), agentes imunossupressores ( glicocorticóides, neflunomida ), antifúngicos ( voriconazol ), fenitoína e triptofano. Mais recentemente drogas inibidoras de TNF ( imunomoduladores ).
PATOGENIA
A DM envolve microvasculopatia mediada por complemento, apresentando depósitos de complexos C5b-9 de ataque as membranas na junção dermoepidérmica, vasos da derme e músculos. Na DM juvenil, ocorre processo inflamatório e trombose nos vasos com maior intensidade em relação a DM do adulto, sendo a isquemia a maior causa da lesão muscular.
Existe, então, um ataque aos vasos de músculos, pele, e eventualmente, a outros órgãos como pulmão e aparelho digestivo. A presença de complexos C4b9 nas arteríolas é a causa dos microtrombos com infartos a distância. Tais observações sugerem que as lesões vasculares são mediadas por complemento, que é ativado por anticorpos patogênicos dirigidos contra antígenos vasculares e imunocomplexos circulantes. 
A IL-1 alfa presente nas células endoteliais dos capilares indica a lesão vascular primária como patogênese da doença.
Há relação entre decréscimo da função muscular com aumento da expressão de IL-1 alfa e moléculas de adesão nas células endoteliais, e também relação de decréscimo da função muscular e aumento da expressão de MHC-1 nas fibras musculares. A IL-6 e IL-18 também presentes estão ligadas com doença pulmonar intersticial.
RUV induz a apoptose e translocação de autoantígenos com formação de bolhas nas membranas plasmáticas e exposição de corpos apoptóticos ao sistema imune, causando respostas mediadas por células T e anticorpos. O mediador de tal processo é o TNF-alfa.
Três tirosino-quinases ( TK ) estão envolvidas no patogênese da DM: TyK2, MxA e SyK.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- DERMATOMIOSITE PRIMÁRIA IDIOPÁTICA ( DMPI ) OU CLÁSSICA
As lesões cutâneas da DM precedem à fraqueza muscular característica da doença em 56% dos casos, a fraqueza muscular precede as lesões cutâneas em 16% dos casos e os dois sinais aparecem simultaneamente em 28% dos doentes. 
A forma clássica é uma mácula eritemato-violácea com distribuição simétrica que pode se tornar poiquilodérmica e endurecida devido ao depósito secundário de mucina. 
As lesões patognomônicas ocorrem em 70% dos casos que são as Pápulas de Gottron ( pápulas eritemato-violáceas sobre as articulações interfalangeanas ou metacarpofalangeanas, cotovelos ou joelhos ) e o sinal de Gottron ( eritema macular violáceo nas mesmas distribuições acima, sobre as articulações interfalangeanas ou metacarpofalangeanas, cotovelos ou joelhos )
Sinal do Coldre ( eritema na face lateral da coxa )
DM é a dermatose que mais se associa a poiquilodermia. ( prestar atenção em micose fungóide que é a neoplasia que mais se associa a poiquilodermia na dermatologia )
	
ALTERAÇÕES CUTÂNEAS DA DERMATOMIOSITE
	Patognomônicas
	- Pápulas de Gottron
- Sinal de Gottron 
	Características 
	- Telangiectasias periungueais
- Heliotropo
- Sinal do xale
- Mãos de mecânico 
	Compatíveis
	- Poiquilodermia vascular atrofiante
- Calcinoses
Lesões cutâneas características
Heliotropo ( mácula ou placa eritemato-vinhosa e edematosa na região periorbital – conhecida assim pela presença da coloração violácea da flor heliotropo – ocorre em 30-60% dos doentes, podendo envolvendo apenas as pálpebras superiores e em afro-americanos pode apresenta-se apenas como edema periorbitário )
Telangiectasias periungueais e as atrofias cuticulares 
Poiquilodermia distribuída ao longo dos ombros, braços, V do decote e dorso conhecida como “sinal do xale”, de coloração violácea.
Mãos de mecânico caracterizadas por descamação, fissuras, ceratose e hiperpigmentação simétrica e não pruriginosa das mãos, que pode estar relacionada ao anticorpo anti-Jo-1 e síndrome anti-sintetase ( que é o paciente de DM grave com comprometimento pulmonar também grave e que responde mal a corticoterapia ).
- Há um eritema periungueal denominado sinal de Keining.
- Fotossensibilidade em 1/3 a 50% dos casos
- O couro cabeludo é frequentemente afetado e bastante pruriginoso, ocorre em 80% dos pacientes, e pode ser confundido com dermatite seborreica e psoríase. Em alguns casos ocorre alopecia.
- Existe uma variante rara da DM chamada de Wong, caracterizada por hiperceratose folicular simulando pitiríase rubra pilar
- Prurido é um sintoma comum na DM, causando grande impacto na vida do paciente
- As lesões mais comuns na DM são em ordem decrescente Heliotropo, Pápulas de Gottron, Poiquilodermia e Fotossensibilidade.
- O acometimento muscular inclui a perda de força proximal, principalmente em tríceps e quadríceps de forma simétrica. O doente queixa-se de fraqueza para pentear os cabelos e manter os braços estendidos quando acomete a cintura escapular e quando acomete a cintura pélvica dificuldade para subir escadas, e manter as pernas estendidas
- Disfagia e disfonia
- Alterações pulmonares são vistas em 15-30% dos casos e são consideradasfatores de mau prognóstico, a doença pulmonar intersticial é uma das complicações mais graves da DM, sendo o nível aumentado de proteína D do surfactante ( SP-D ) na corrente sanguínea o marcador da doença. 
- No sistema gastrointestinal são comuns refluxos esofágicos, disfagias com dificuldade de deglutição para sólidos e posteriormente para líquidos. Alteração no peristaltismo com períodos de obstipação e diarréia e incontinência retal.
- Os doentes de DM apresentam algumas condições que os predispõem a um maior risco de infecções, entre eles estão o envolvimento esofágico, miosite da musculatura torácica, calcinose cutânea e uso de imunossupressores. 
EXAMES SUBSIDIÁRIOS – DIRECIONADOS
- Radiografia contrastada de esôfago, estômago e duodeno, estudo de motilidade esofágica, radiografia de tórax, estudo da função pulmonar e ECG entre outros.
- DERMATOMIOSITE JUVENIL ( DMJ )
É por definição, a variante de DM que ocorre em indivíduos com menos de 18 anos.
- Relação mulher/homem 3:1
- Sete anos é a idade média de início da doença, sendo a miopatia mais comum nesta faixa etária. 
- Difere da forma adulta devido a fatores clínicos, histopatológicos e prognósticos
- HLA-DQA1*0501 
- As manifestações cutâneas são sobreponíveis as do adulto, porém há aumento da incidência de calcinose cutânea, presente em 30-70% das crianças, e menos de 10% em adultos
- Além da calcinose cutânea, é possível ocorrer acúmulo de cálcio em fáscias e músculos com fistulização para a pele. Acomete mais áreas de trauma e são relatadas como nódulos branco-amarelados e firmes, localizados principalmente nas proeminências ósseas.
- Vasculites também são mais comuns na infância
- Hipertricose e lipoatrofia incomuns no adulto podem ser vistas na DMJ
- Telangiecatasias gengivais
- Febre e artrite simétrica de grandes e pequenas articulações são frequentes
- Gastrointestinais ( má absorção, alteração da motilidade esofágica, infarto, úlcera, perfuração e hemorragias intestinais e colestase )
- Alterações ECG
- Neurológicas ( sinal de Gower – perda da força dos músculos do tronco que forçam as crianças a usarem os braços para colocarem-se na posição de pronação )
- Relação entre DMJ e malignidade é pequena
- DERMATOMIOSITE AMIOPÁTICA ( DMA )
- Caracteriza-se por lesões cutâneas típicas e patognomônicas na ausência de sintomas ou alterações laboratoriais.
- Quando as lesões cutâneas precedem a miosite, o quadro de aparecimento do comprometimento muscular é de 3-6 meses sendo que pode demorar de 2-4 anos, porém, após seis meses do início dos sintomas sem sintomas de quadro muscular, já se pode fazer o diagnóstico provisório de DMA.
	- DERMATOMIOSITE ASSOCIADA A DOENÇA DO TECIDO CONJUNTIVO
- Chamada de síndrome overlap ou de sobreposição
- 10-40% dos doentes com DM apresentarão ao longo dos anos alguma associação com outra doença do tecido conjuntivo. 
- estes doentes são mais propensos a apresentar positividade de anticorpos não associados a DM como FR, FAN, anti-dsDNA, anticorpo Scl-70 ou anticorpo contra antígeno nuclear. 
- Pacientes com síndrome overlap respondem melhor a corticóides do que aqueles com miosite inflamatória clássica. 
	- DERMATOMIOSITE ASSOCIADA À NEOPLASIA/ DM PARANEOPLÁSICA
- Início agudo com manifestações cutâneas precoces e intensas, às vezes presença de necrose e úlceras. 
- Fator de risco ( quadro cutâneo grave, vasculite, bolha/ulceração, CK muito elevada* em alguns livros )
- Geralmente pacientes que fazem pneumonite intersticial não tem câncer e vice-versa
- Lesões musculares podem ser retardadas, porém com gravidade rapidamente progressiva e resistente a corticóides. 
- “Eritema Maligno” caracterizado por intenso eritema resistente ao tratamento acometendo áreas fotoexpostas, tem sido associado à DMN.
- A relação com neoplasia é mais comum na DM ( 15% ) do que na Polimiosite ( 9% )
- Os tipos de cânceres que mais se associam a DM são os adenocarcinomas.
- Dentre as neoplasias mais frequentes relacionadas à DM estão o câncer de ovário nas mulheres, e o de estômago e linfoma nos homens. 
- O diagnóstico da neoplasia pode anteceder a DM (40%), ser subsequente ( 34%) ou as duas doenças ( 26% ). 
- A DM é entre as miopatias a que mais se associa a malignidade
- Evidenciou-se maior incidência de DM associada à neoplasia após os 60 anos.
	- DERMATOMIOSITE INDUZIDA POR DROGAS
- Geralmente surge após dois meses de uso da droga
- Os hipolipemiantes ( estatinas e fibratos ): causam lesão cutânea e muscular e na maioria das vezes regride com a retirada da medicação.
- Hidroxiuréia afeta apenas a pele e apresenta úlceras cutâneas nas pernas após 2-10 anos de tratamento. 
	Penicilamina, triptofano, fenitoína, diclofenaco.
	EXAMES
- Enzimas Musculares
	Creatininoquinase ( CK ) é a mais sensível para o diagnóstico de DM e indica atividade da doença. Ela é encontrada em vários órgãos sendo a CK-MM o subtipo mais específico da musculatura esquelética. 
95% dos casos apresentam aumento de CK em algum momento da doença, e em caso de CK normal a CK urinária pode estar elevada. 
Aldolase é uma enzima que participa da glicólise e pode estar elevada na presença de CK normal.
A elevação das enzimas sarcoplasmáticas ( CK, aldolase, transaminases e DHL ) são importantes para diagnóstico e acompanhamento da atividade da DM.
	
- Autoanticorpos
	Anticorpos miosite específicos (MSAs) são encontrados em aproximadamente 1/3 dos casos de DM/PM, ocorrendo, com maior frequência nos casos não associados à malignidade.
	É raro a pessoa apresentar mais de um tipo de MSA. Há quatro grupos principais de MSAs:
O primeiro grupo se constitui anticorpos contra RNAt e são chamados antiaminoacilsintetases, sendo o anti-Jo-1 ( ou anti-histidil-tRNA sintetase ou simplesmente anti-sintetase ) um destes anticorpos.
O segundo apresenta anticorpos contra moléculas sintetizadoras de proteínas de retículo endoplasmático ( anticorpos anti-SRP ) e indicam doença grave, com lesão muscular extensa, mialgias e alterações no músculo cardíaco.
O terceiro são anticorpos contra o complexo de proteínas nucleares chamados Mi-2, os anti-Mi2 altamente específicos para DM, porém pouco sensíveis, pois ocorrem em apenas 25% dos doentes. Estão associados a DMPI sem comprometimento pulmonar e sem malignidade. A positividade de Anti-Mi2 estão relacionados a um bom prognóstico e está ligado à forte fotossensibilidade. 
O quarto grupo é menos comum, formado por anticorpos sem associação clara com doenças reumatológicas. 
- Eletroneuromiografia
	¹ Verificar na primeira página ENMG
	Alguns doentes com DM apresentam alterações compatíveis com neuropatia à ENMG, e quando isso ocorre no início da doença, sugere associação com neoplasias.
- Biópsia Muscular
	É realizada em músculos clinicamente afetados, geralmente na musculatura proximal como tríceps ou quadríceps, sempre dando preferência para o músculo tríceps, pois o deltóide é afetado mais tardiamente. 
	A biópsia muscular é considerada o exame mais importante para o diagnóstico de DM e para a exclusão de outras miopatias inflamatórias. 
- Ressonância Nuclear Magnética
	Hoje é o melhor exame para guiar a biópsia muscular, e também pode ser usado para diagnosticar a doença em casos onde as enzimas musculares são normais.
	Existe um tipo de imagem altamente sensível e específica que é o aumento dos sinais nos cortes realizados em T2 na RNM, corte onde se permite uma avaliação das estruturas musculares mais profundas como os grandes grupos paraespinhais.
- Biópsia Cutânea
	É semelhante ao do lúpus eritematoso, sendo considerado um exame inespecífico pela maioria dos autores, sendo, portanto útil no diagnóstico diferencial quando a DM se confunde com dermatite de contato fotoalérgica, linfomas cutâneos e a erupção polimorfa à luz.
	DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
	- LES ( o rash do LES é mais avermelhado em contraste com o violáceo da DM, e ocorre mais em áreas malares no caso do LES e o da DM mais nas áreas periorbitais. As pápulasnas mãos dos doentes com LES são de localização interarticulares, diferentes da DM que são as pápulas de Gottron sobre as articulações. 
	- Infecções e infestações ( esquistossomose, tripanossomíase, toxoplasmose, estafilococcia )
	- Alterações endócrinas ( hipo e hipertireoidismo e doença de Cushing )
	- Doenças neurológicas ( miastenia gravis esclerose lateral amiotrófica e sínd. De Guillain-Barre )
	- Doenças metabólicas ( hipocalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia )
	- Miosite após infecção por influenza, rubéola, pós-vacinação antirrubéola
	- Reticulo-histiocitose multicêntrica.
TRATAMENTO
- Corticóides
	São as drogas de primeira linha para o tratamento da DM. Antes de iniciar a terapia com corticóides devemos lembrar da atualização da carteira vacinal do paciente.
	Prednisona oral 0,5-1,5 mg/kg/dia para adultos e 1-2 mg/kg/dia para crianças e dose única diária
	Prurido pode persistir após resolução da doença muscular, apesar do tratamento adequado.
	Outro recurso são os pulsos de metilprednisolona na dose de 30 mg/kg/dia, por 3 a 5 dias consecutivos/mês durante 3 meses. ( principalmente em crianças onde há comprometimento vascular do intestino proximal com redução da absorção e de bioatividade dos corticóides.
- Imunossupressores ( Metotrexato – Micomofetilfenolato – Azatioprina – Ciclofosfamida – Ciclosporina )
Metotrexato ( MTX ) é a droga de primeira escolha como coadjuvante no tratamento da DM. Dosagem inicial 7,5- 10 mg/semana aumentando 2,5 mg até 15-20 mg/semana. O MTX foi considerado superior a AZA em um grupo de 113 pacientes quando avaliado a resposta clínica completa ou parcial desses pacientes. Apesar da AZA ser considerada droga de primeira linha quando existe comprometimento pulmonar na DM.
- Outras drogas usadas no tratamento da DM
Antimaláricos/ Dapsona/ Imunoglobulina endovenosa
Imunobiológicos ( alguns autores têm usado os anti-TNF-alfa em casos resistentes, mas existem trabalhos mostrando que os anti-TNF-alfa podem exacerbar a doença )
O Rituximab, um anticorpo contra CD20 é hoje a droga imunobiológica com melhores resultados quando relacionado ao tratamento da DM. É um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, diretamente contra linfócitos B CD-20. Tem pouco efeitos colaterais, porém a droga não matem remissão sustentada da doença e após recuperação das células B pode ocorrer recidiva da doença. 
Fotoproteção
Tiossulfato de sódio um potente antioxidante vasodilatador e quelante do cálcio causando rápido alívio da dor e diminuição das calcinoses na DMJ vem sendo recentemente usado.
	PROGNÓSTICO
	A sobrevida em 5 anos varia de 60% - 80%
	Indicadores de mau prognóstico incluem: doença recalcitrante, demora no diagnóstico e início do tratamento, idade avançada, associação com malignidade, febre, astenia, anorexia, alterações cardíacas, dç. pulmonar intersticial, disfagia, leucocitose e presença de anticorpos miosite-específicos ( principalmente a associação de anti-RO 52 e anti-Jo-1, anticorpo antipartículas de reconhecimento de sinais anti-SRP, anticorpo anti-155/40 e anticorpo anti-CADM-140 )
	A determinação dos autoanticorpos miosite-específicos pode avaliar também o prognóstico relacionado à resposta a corticóides, tendo doentes com anti-SRP má resposta, os com antissintetase resposta moderada e os com anti-Mi-2 melhor resposta ao tratamento.
	O CDASI ( Índice de gravidade e área da doença cutânea em DM ) é considerado hoje o melhor instrumento para avaliação clínica da doença. 
	
# CPK ( ou CK ) tem aumento bem precoce inclusive antes de ter clínica antes da miopatia.
# Paciente com queixas clínicas e sinais cutâneos de dermatomiosite dosar a CPK e está normal ou pouco aumentada, tem que pensar em DM paraneoplásica
# Paciente com DM e CPK elevada tratando com corticóides CPK diminui e de repente ao longo do tratamento volta a subir com queixa muscular pode ser reativação da DM.
# Paciente com DM tratando com corticóides, melhorou e voltou a ter queixa muscular, porém com CPK normal, pode ser miopatia pelo corticóide
# Aldolase é menos sensível que CPK, porém tem paciente, geralmente crianças com CPK normal e aldolase elevada.
# Dermatite Flagelada ( ou eritema flagelado ) são lesões inflamatórias que podem surgir na DM. A dermatite flagelada aparece também em pacientes usando bleomicina e uso de Shiitake cru ou mal cozido
# Não confundir pápulas de Gottron com Reticulo-histiocitose Multicêntrica
# DM há mais acometimento da musculatura esofagiana proximal e também laríngea causando disfonia em alguns casos.
# Acometimento pulmonar é a principal causa de morte na DM
# A DM amiopática tem maior chance de complicação pulmonar, porém é de evolução mais lenta que a DM clássica e a DM amiopática tem prognóstico pior por ter mais complicações pulmonares.
# Anti-CADM-140 é específico da DM e na DM amiopática é marcador de neoplasia
# DM grave com quadro pulmonar grave podem ter anticorpos contra a enzima sintetase ( Ac. anti-sintetase ) é chamada de síndrome antissintetase. E o anticorpo anti-Jo1 é o anticorpo anti-sintetase mais comum, porém não é um marcador exclusivo desta síndrome e nem de DM. Um achado clínico desta síndrome antissintetase são as mãos de mecânico.
# Anti-Mi2 – sinal do chalé
# Anti-sintetase – mãos de mecânico