Agentes antibacterianos

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Agentes antibacterianos capitulo 20 – Murray 
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Inibição da síntese da parede bacteriana: 
A maioria dessas drogas é classificada como ß-lactâmicos pois compartilham uma estrutura de anel ß-lactâmico 
No peptidioglicano há proteases serinas que são conhecidas como PBPs (proteínas ligadoras de penicilinas) – essas são os alvos de antibióticos ß-lactâmicos 
O atb se liga as PBPs e inibe a montagem das cadeias de peptidioglicano
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Resistência pode ocorrer por:
Impedimento da ligação entre o atb e as PBPs. EX: Pseudomonas ( G-) possuem uma membrana externa que se sobrepõe ao peptidioglicano. A penetração da droga nois gram – exige a passagem através das porinas que podem ser alteradas
Modificação da ligação do atb com as PBPs – pode ser mediado por superprodução de PBPs, aquisição de nova PBP ou modificação do PBP por recombinação ou mutação pontual
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c) Hidrólise do atb por ß-lactamases:
 Mais de 200 ß-lactamases descritas:
Especificas: penicilinases ou carbapenemases; 
Amplo espectro de atividade (são capazes de inibir a maioria dos ß-lactâmicos → ß-lactamases de espectro estendido (ESBLs) – codificadas por plasmídeos podem ser transferidas entre organismos diferentes
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1.1) ß-lactâmicos
Penicilinas: são eficientes com baixa toxicidade 
Penicilina G não é absorvida completamente pois pode ser inativada pelo acido gástrico – uso intra venoso
Penicilina V é mais resistente ao ac gástrico – uso oral
Penicilina combinadas com inibidores de ß-lactamases (ac clavulânico, sulbactam, tazobactam), são eficientes no tratamento de infecções causadas por bactérias produtoras de ß-lactamases 
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Cefalosporinas: atividade mais intensa contra G- em relação as penicilinas. 
As gerações estão de acordo com o espectro de ação
1ª geração: espectro restrito: E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis e cocos sensíveis a oxacilina
2ª geração: espectro estendido: atividade adicional para Enterobacter, Haemophilus, Citrobacter e Serratia
3ª e 4ª gerações: amplo espectro e espectro ampliado: são ativos contra a maioria das Enterobacteriaceae e Pseudomonas
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1.2) Glicopeptídeos (Vancomicina) 
Interrompe a síntese de peptidioglicano da parede celular das Gram + 
Utilizada para tratamento de Staphylococcus resistentes a oxacilina e para outras gram+ resistentes aos ß-lactâmicos
É inativa contra Gram negativas pois a molécula é muito grande para atravessar os poros da membrana e atingir o peptidioglicano 
Resistência em Enterococcus – genes vanA e vanB são localizados em transposons de plamídios foi transferido in vitro para S. aureus – PERIGO 
 
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1.3) Polipeptídeos (bacitracinas e polimixinas)
Polimixinas: inserem-se na membrana externa da parede agindo como detergentes produzindo um aumento da permeabilidade celular
A polimixina B pode ser usada para infecções por bactérias gram negativas multirresistentes
São mais ativos contra as Gram – 
 
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1.4) Isoniazida, Etionamida, Etambutol e Ciclosterina
Agem na parede celular de micobactérias – afetam a síntese do acido micólico e de estruturas da parede celular
Resistência está relacionada a captação reduzida do fármaco para o interior da célula bacteriana ou de alterações no sítio-alvo
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2. Inibição da síntese protéica
2.1) Aminoglicosídeos: estreptomicina, kanamicina, neomiciona e tobramicina 
Atravessam a membrana externa da parede bacteriana (Gram-), a parede celular e a membrana citoplasmática até o citoplasma - inibem a síntese protéica por ligação irreversível (são bactericidas) com as proteínas da região 30S do ribossomo – erros de leitura no RNAm e interrupção da síntese protéica
Usados para o tratamento de infecções graves por bactérias Gram – (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter) 
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2.2) Tetraciclinas:
Inibição da síntese protéica pela ligação reversível (são bacteriostáticos) a unidade 30S do ribossomo
São de amplo espectro eficientes para infecções por Chlamydia, Mycoplasma e Rickettsia e outras bactérias Gram + e Gram - .
Resistência: diminuição da penetração do agente na célula; pelo efluxo ativo do atb para fora da célula (causa mais comum); alterações de sítio-alvo no ribossomo ou modificação enzimática do antibiótico
Vários genes controlam o efluxo ativo celular das tetraciclinas em diferentes bactérias
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2.3) Macrolídeos: eritromicina, claritromicina e azitromicina
Ligam-se reversivelmente a região 23S do RNA ribossomal, bloqueando a extensão do polipeptídeo
Resistência ocorre pela metilação da região 23S do RNA ribossomal, impedindo sua ligação com o antibiótico
Amplo espectro de atividade. Indicado para infecções pulmonares por Legionella, Mycoplasma e Chlamydia
A maioria das gram – é resistente aos macrolídeos
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3) Inibição da síntese de ácido nucléico
3.1) Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina 
Uma das classes de antibacterianos mais utilizadas
Inibem a DNA girase, que é necessária para a replicação, recombinação e reparo do DNA
Atividade contra gram + e gram – embora possa haver resistência adquirida em Pseudomonas, MRSA e Enterococos
Resistência: mutações cromossômicas em genes estruturais da DNA girase, diminuição da entrada do fármaco por mutações nos genes regulatórios da permeabilidade da membrana 
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3.2) Rifampicina
Se liga a RNA polimerase DNA-dependente e inibe a iniciação da síntese de RNA
Bactericida para M. tuberculosis e muito ativa contra estafilococos e estreptococos
A resistência pode se desenvolver rapidamente ►usa-se em combinação com outros agentes
Resistência ligada a mutação no gene cromossômico que codifica uma subunidade da RNA-polimerase
As Gram - são resistentes devido a baixa penetração deste agente hidrofóbico
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4. Antimetabólitos:
Sulfonamidas: 
Competem com o PABA impedindo a síntese do ácido fólico – boa toxicidade seletiva
Agem sobre vários microrganismos gram + e gram – e também sobre alguns protozoários
Trimetroprim
Interfere no metabolismo de ácido fólico bloqueando a formação de purinas e pirimidinas 
Usado sinergicamente com a sulfonamida atuando em 2 etapas da síntese de ácido fólico 
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Outros antibióticos
Clofazimina: 
se liga ao DNA de Micobactérias (ativo contra M. tuberculosis)
Fármaco de primeira escolha para o tratamento de M. leprae