Hipersensibilidade e Imunodeficiências

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Distúrbios Sistema Imune
Hipersensibilidade e Doenças autoimunes
Imunodeficiências 
	 	Conhecidas popularmente como reações alérgicas, as respostas de hipersensibilidade são conhecidas desde os primórdios da humanidade e são caracterizadas como respostas exacerbadas e erradas do sistema imunológico contra antígenos conhecidos como alérgenos. São chamadas também de resposta de atopia. As reações de hipersensibilidade são classificadas em tipo I, II, III e IV. As reações I, II e III são consideradas respostas humorais, ou seja, provocadas pela atuação de linfócitos tipo B com mediação de imunoglobulinas, enquanto a hipersensibilidade IV é celular e, portanto mediada por linfócitos T. Vamos estudar cada uma das respostas de hipersensibilidade.
I – Hipersensibilidade tipo 1
 	São reações exacerbadas a alérgenos, mediadas por IgE e que levam a resposta inflamatória em mucosas e na pele. Tem importante participação de eosinófilos. Normalmente se apresentam localizadas, mas podem se tornar repetitivas, como na asma, por exemplo, ou generalizadas, na anafilaxia. Nesse caso, a resposta é continua e atinge vários tecidos, por isso generalizada, podendo levar a morte, em um quadro conhecido como choque anafilático. A reação anafilática pode ser causada por medicamentos (antibióticos, antifúngicos e proteínas séricas, como soro), por alimentos (leite, ovos e amendoim), picadas de insetos (abelhas e formigas) e contato ao látex. Alguns fármacos podem provocar por si só a liberação de mediadores de macrófagos sem participação de IgE, e são chamados de choques anafiláticos não imunológicos. Entre esses fármacos estão alguns relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Estado de alergia ou de hipersensibilidade caracteriza o período de manifestações dos sintomas.
I.1 – Etiopatogenia 
	 	Na primeira exposição dos antígenos (alérgenos) ocorre a etapa chamada de sensibilização. Os alérgenos, como pó e ácaros, sofrem apresentação por células APC, como macrófagos e são reconhecidos por linfócitos Tauxiliares. Na reação alérgica os linfócitos Th se diferenciam em Th2, ao contrario da resposta padrão em que o Th se diferencia em Th1. A diferenciação de Tauxiliar em Th2, parece ter forte componente genético; assim esse processo só ocorre em pessoas geneticamente determinadas. 
 	Linfócitos Th2 secretam IL4, IL5 e IL6 e ativam linfócitos B em plasmócitos que liberam IgM que, sob a ação de IL4, IL5 e IL6 se transformam em IgE. Os linfócitos Tauxiliares, sob a ação de IL4, IL5, IL6, IL10 e IL13 tornam a se diferenciar em Th2, que passam a liberar IL2, 4, 5, 6, 9, 10, 13 e 19 além de fatores GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF. Os linfócitos Tauxiliares podem ainda se diferenciar em Th3 que também liberam IL4, IL10 e TGF. Vamos ver a atuação de cada uma delas:
IL-2: mediação de sistema imune com ativação e proliferação dos linfócitos.
IL-4: diferenciação de IgM – IgE e expressão de receptores de mastócitos
IL-5 e IL-6: diferenciação de IgM – IgE e ativação de eosinófilos
IL-10: atração de eosinófilos e imunossupressão
IL-13 e IL-19: imunossupressão
GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF: fatores de crescimento de colônias que levam a proliferação de macrófagos, mastócitos
	 	As interleucinas 4, 5, 6, 10 e 13 aumentam a diferenciação de Th para Th2 o que perpetua o processo. Por isso se diz que atopia gera atopia, ou seja, a resposta se alimenta dela mesmo e mantem o individuo sempre sensibilizado; portanto um processo alérgico aumenta a ocorrência de novos processos alérgicos.
	 	As IgE se ligam a receptores Fcε de mastócitos, também presentes em eosinófilos e macrófagos, além de células epiteliais. Os mastócitos ligados a IgE se tornam sensibilizados. Em uma reexposição ao mesmo alérgeno, ocorre grande entrada de Ca na membrana de mastócitos, o que leva a um aumento de AMPc e liberação de mediadores pré formados ou rapidamente formados: histamina, PAF, prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos, cujas ações foram vistas na resposta inflamatórias. Assim, passa a ocorrer uma resposta inflamatória exacerbada localizada ou generalizada, o que inclui vasodilatação periférica com formação de edemas e eritemas. Além disso temos grande secreção de muco pela ação de prostaglandinas e broncoespasmos pela ação de leucotrienos.
 	 Posteriormente os eosinófilos são atraídos por moléculas de adesão liberadas pela ação dos macrófagos e liberam proteínas teciduais responsáveis por lesão tecidual e levando a uma hipersensibilidade tardia com hiper responsividade do sistema parassimpático. Essa ação também provoca espasmos musculares, com broncoconstrição e contração da musculatura lisa do trato digestório. Os mastócitos também liberam IL 4, 5, 9 e 10, além de TNF. Também ocorre a liberação de fatores de crescimento de colônias como GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF com proliferação de macrófagos, mastócitos e eosinófilos e atração de células eosinofilicas por RANTES e EOTAXINA. 	Por fim, como já foi visto, IL2, IL4, IL5 e IL6 mantem a ativação e diferenciação de Tauxiliar em Th2 e de IgM em IgE, o que mantem sensibilização de mastócitos. 
I.2 – Fisiopatologia 
	 	Existem 2 fases na manifestação dos sintomas dos diversas patologias associadas a hipersensibilidade tipo 1. Na fase 1 inicial a histamina liberada pelos macrófagos provoca prurido, espirros, eritema, vasodilatação periférica e bronco constrição de curta duração. Já os outros mediadores liberados pelos macrófagos (prostaglandinas e prostaciclinas, PAF e leucotrienos) tem efeito de vasodilatação, febre e bronco constrição prolongada. Em uma fase 2 tardia começam a ocorrer sintomas provocados pela ação de eosinófilos, que levam a lesão tecidual e de mucosa como a do trato respiratório. A fase 2 começa cerca de 4 a 6 horas após os sintomas iniciais. Para agravar o quadro há a liberação de peptídeos que ativam a ação do sistema parassimpático, com consequente aumento de secreção de muco e bronco constrição, além de espasmos brônquicos causados pela ação de leucotrienos. Vamos analisar alguns quadros de hipersensibilidade tipo 1.
A – Rinite e Conjuntivite: 	A rinite e a conjuntivite são típicos quadros de hipersensibilidade do tipo 1. A rinite se caracteriza por uma alergia das vias aéreas superiores, especialmente seios nasais, enquanto a conjuntivite apresenta inflamação da conjuntiva ocular. A rinite pode ser inflamatória ou não inflamatória. As não inflamatórias são causadas por desvio de septo nasal, pela presença de corpo estranho ou por ação medicamentosa. Já a rinite inflamatória pode ser infecciosa ou alérgica, ou de hipersensibilidade tipo 1. Os alérgenos mais comuns estão presentes no pó doméstico, como ácaros, pólen, pelos, fragmentos de insetos e baratas, além de pelos de animais, como gatos e cachorros. Tem como sintomas espirro, prurido, respiração bucal e voz anasalada e pode levar a ronco, hipertrofia gengival, tosse, cefaleia. A rinite alérgica pode ser diagnosticada por eosinofilia característica e por imagens de raio X, além de exames de especificidade como os de níveis de IgE séricos. 
 	O tratamento é basicamente sintomático, com o uso de anti-histamínicos, corticoides e com o uso de inibidores de ação de leucotrienos. Como os sintomas acima descritos são produzidos pela liberação de histamina, no tratamento são administrados os anti-histamínicos inespecíficos, como dexclorfeniramina e prometazina, e os específicos para H1, fexofenadina e loratadina. Também podem ser utilizados anti-inflamatórios corticosteroides e anti leucotrienos para diminuição dos sintomas. Os corticoides inibem a formação de acido araquidônico, que é precursor de precursor de todos mediadores inflamatórios eicosanoides, assim diminuindo ação de prostaglandinas e leucotrienos. Além disso, corticoides inibem fortemente liberação de citocinas, como IL2, IL4, IL5 e IL6, o que diminui bastante a resposta aguda e crônica de atopia. 
 	A conjuntivite também pode ser infecciosa ou alérgica. No caso de causa alérgica também se detectam eosinofilia e aumento de IgE sérico. Se caracterizapor ser bilateral (nos 2 olhos) e provocar hiperemia, vasodilatação local, edema palpebral, prurido e lacrimejamento. Também se trata com anti-inflamatórios corticosteroides e com anti-histamínicos, como na rinite.
B – Asma: a asma é um quadro de hipersensibilidade das vias aéreas inferiores – brônquios, com limitação do fluxo aéreo. Apresenta inflamação crônica da mucosa, secreção aumentada de muco, edema, hipertrofias da musculatura lisa dos brônquios e bronco constrição, com aparecimento de espasmos brônquicos. Esses sintomas são causados pela atuação de histamina, eicosanoides e leucotrienos, além de eosinófilos. Isso leva a sintomas como dificuldade expiratória, tosse, sibilo, dispneia, tudo normalmente antecedido por um quadro de ansiedade e hiperatividade do sistema simpático. A asma é essencialmente alérgica e pode ser desencadeada por tecidos, pó, pólen, ácaros, pelos, fragmentos de insetos e baratas, pelos de animais, fumaça, fatores emocionais e climáticos. Mas a asma também pode ser não alérgica quando causada por alguns medicamentos como AAS e beta antagonistas (propranolol). 
 	Atualmente, existe grande aumento da prevalência da asma em todo mundo e é preciso atenção pois a patologia pode ser grave e até levar a morte. O exame diagnóstico para asma inclui prova de espirometria e esforço, além de exame de eosinofilia. Também pode ocorrer aumento de IgE sérica. Os sintomas da asma podem ser confundidos com os de outras patologias como parasitoses do trato respiratório, DPOC e doenças cardíacas, o que algumas vezes torna necessário exames complementares para que se descarte essas patologias. O tratamento principal se dá com broncodilatadores: beta agonistas, como salbutamol e fenoterol, antagonistas muscarínicos, como o ipratrópio e aminofilina. Também são usados antagonistas que bloqueiam os efeitos dos leucotrienos, espasmo brônquico, como o zafirlucaste. Por fim os corticóides são usados no controle e prevenção do quadro inflamatório das vias aéreas.
C – Dermatites e Urticárias: quadros que apresentam sintomas como prurido e lesões na pele, mediados por IgE e presença de eosinófilos. Na dermatite o quadro é causado por ácaros e outros elementos que provocam sempre prurido e algumas vezes lesões na pele, com formação de eczemas. Há evidencias mostrando também a participação de linfócitos T na manifestação dos sintomas. A dermatite é tratada com banhos mornos com atenção para o uso de sabonetes neutros. Pode-se utilizar também anti-histaminícos e corticosteroides, além do uso de antibióticos para prevenção de infecções oportunistas, especialmente por Staphylococcus e Strepococcus. 
 	Já a urticaria se caracteriza por prurido e pelo aparecimento de pápulas eritematosas de curta duração, intradérmicas ou subcutâneas, resultado de extravasamento de plasma com infiltração de neutrófilos e linfócitos. Pode ser causada por alimentos como leite, peixes e crustáceos e ovos; por medicamentos como antibióticos e anti-inflamatórios não esteroidais (dipirona); por infecções virais, bacterianas e fúngicas; por frio, calor ou pressão sobre a pele; por insetos; por doenças autoimunes ate por causas psíquicas. Também apresentam eosinofilia em exames de sangue e são tratados com administração de corticóides e anti-histamínicos. 
 	Além do quadro de dermatite alguns alimentos podem provocar distúrbios gastrointestinais, pela hiper-responsividade parassimpática, com sintomas como vômitos e diarreia, evoluindo para quadros generalizados e até fatais. Os alimentos também podem causar hipersensibilidade dos tipos 2, 3 e 4. São casos clássicos de alergia alimentar a intolerância a lactose (leite) a albumina (ovos), soja crustáceos, além de adoçantes e conservantes, como a tartrazina. O diagnostico é feito por anamnese e nas alergias alimentares a dosagem de IgE sérica é bem sensível. O tratamento deve ser com a retirada do alimento e nas crises agudas anti-histamínicos e corticosteroides. Também o látex pode levar a uma dermatite de contato. Derivado da borracha, o látex apresenta uma grupo de proteínas chamadas de heveina, que pode levar a reações tipo 1 em contato com a pele. No tratamento indica-se a retirada do contato do látex.
II – Hipersensibilidade tipo 2
	 	A hipersensibilidade tipo 2 é também chamada de hipersensibilidade celular dependente de contato (ADCC) e tem características diferentes da tipo 1, apesar de também produzir efeitos imediatos. Na ADCC, o linfócito Th, ao tomar contato com o antígeno se diferencia em Th1 e este sensibiliza linfócitos B a liberar IgG e IgM. Os dois levam a lesões teciduais e o quadro pode ser fatal
I.1 – Etiopatogenia 
	 	Antígenos de superfície podem ativar diretamente linfócitos B ou linfócitos Tauxiliares diferenciados em Th1. Diretamente ou não, os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos que passam a liberar IgG e IgM que se ligam aos antígenos de superfície reconhecidos. A formação do complexo antígeno-anticorpo permite a chegada de macrófagos, neutrófilos, células NK, eosinófilos e linfócitos Tcitotoxicos, além da ativação de linfócitos Th1 que liberam citocinas e mantem a perpetuação do processo. Isso leva a lise das células com graves lesões teciduais, o que pode ser fatal.
II.2 – Fisiopatologia 
	 	O melhor exemplo de hipersensibilidade tipo 2 é a reação ao sistema sanguíneo ABO. A membrana das hemácias apresenta oligopolissacarídeos de superfície N-acetil galactosamina e na presença de um gene H passam a produzir a substancia H que se liga a esses oligopolissacarídeos de superfície. A substancia H serve de suporte para a ligação de novos polissacarideos que constituem antígenos e são chamados de antígenos A ou B. O antígeno A é constituído de outra N-acetil galactosamina enquanto B é uma galactose.
 	No tipo A há presença de antígeno A e produção de Igs anti B e no tipo B há presença de antígeno B e produção de imunoglobulinas anti A. O tipo AB possui ambos antígenos, A e B, e portanto não possui Ig anti A ou anti B; já o tipo O sanguíneo produz anti A e anti B, já que não apresenta antígenos A e B de superfície em suas hemácias. Assim o tipo AB é o receptor universal e o tipo O o doador universal. Na transfusão entre grupos trocados, ou seja, alguém sangue tipo A receber sangue B, as imunoglobulinas anti A do doador e anti B do receptor passam a formar o complexo antígeno anticorpo que leva a atuação de todas as células descritas e a lise das hemácias, podendo levar a óbito.
	 	Uma minoria do tipo O, chamada de O Bombay, não apresentam gene H e portanto não sintetizam a substancia H. Esses indivíduos passam a desenvolver Ig anti substancia H. Assim, pacientes O que recebem sangue de O Bombay, tem reação de hipersensibilidade tipo 2 com reação Ig anti H e substancia H. É importante ressaltar que na resposta a transfusão normalmente não há necessidade de sensibilização, pois Escherichia coli, bactéria normal de nossa microbiota intestinal apresenta antígenos A, B e H. Assim, indivíduos tipo A já desenvolvem Ig antiB ao tomarem contato com a bactéria e vice versa para indivíduos B, assim como indivíduos O já apresentam Ig anti A e B.
 	Também é importante mencionar o complexo sanguíneo Rh. Há a presença de um segundo antígeno de superfície das hemácias chamado de antígeno D em algumas pessoas, que são chamadas de Rh+. Pessoas que não apresentam o antígeno D desenvolvem imunoglobulinas anti D, são chamados Rh-. Ao receber sangue Rh+ reagem com reação de ADCC, como descrito para o grupo ABO. Ao contrario do grupo ABO, no entanto, a bactéria Escherichia coli não apresenta antígeno D. Assim é necessário que ocorra um primeiro contato e um individuo Rh- com Rh+ para que haja a sensibilização; em uma patologia chamada eritroblastose fetal é necessário um primeiro contato do sangue da mãe Rh- com filho Rh+ para que, em um segundo momento como o parto ou uma segunda gestação, a mãe passe a responder imunológicamente contra o filho. 
 A passagem de sangue, através da placenta pode acarretar hemólise de hemácias no baçodo feto o que leva a um aumento de bilirrubina plasmática, o que pode ser bastante neurotóxico para o bebe. No caso da segunda gestação é recomendado que a mãe tome uma solução com Ig anti –anti D, que é conhecida como vacina anti Rh. A imunoglobulina anti anti D inativa as Ig da mãe o que diminui os riscos da eritroblastose fetal.
	 	Doenças autoimunes, como hipo e hipertireoidismo, também mostram reação de ADCC com a ligação de IgG e IgM a células alvo no corpo, não reconhecidas como próprio HLA. Isso também leva a lise das células pela formação de antígeno anticorpo. A presença de alguns alimentos, como por exemplo na intolerância a lactose, também pode sensibilizar linfócitos B e Th1 que liberam IgG e IgM e podem levar a ADCC, com sintomas como vômitos ou diarreia. Finalmente isso também pode ocorrer na administração de medicamentos como antibióticos, que podem levar a uma reação generalizada de ADCC e até a óbito.
III – Hipersensibilidade tipo 3 
	 	A etiopatogenia da hipersensibilidade 3 é muito parecida com a da hipersensibilidade 2 ou ADCC. Também aqui no contato com antígeno, o linfócito Th se diferencia em Th1 e sensibiliza o linfócito B que se diferencia em plasmócito e passa a liberar, IgG, IgM e IgA. Na hipersensibilidade 3 também pode ocorrer a sensibilização direta do linfócito B e ela se caracteriza pela formação dos imunocomplexos antígeno-anticorpo. Isso ocorre porque na hipersensibilidade 3 observamos o adensamento de vários antígenos com anticorpos, por exemplo, 5 antígenos e 3 anticorpos que se agregam. Esse complexo de tamanho intermediário antígeno-anticorpo é chamado de imunocomplexo. 
III.1 – Etiopatogenia 
	 	Como já dito, na hipersensibilidade 3 há ativação de linfócitos Th1 que por sua vez ativam linfócitos B em plasmócitos que secretam bastante IgG, IgM e, em menor quantidade, IgA. Ao se ligarem a antígenos pode não ocorrer a destruição imediata da célula ou molécula e então se observa o agrupamento de vários antígenos com anticorpos, por exemplo, 3 antígenos e 2 anticorpos, ou 5 antígenos e 3 anticorpos que se agregam. Esses agrupamentos são chamados de imunocomplexos e eles podem se depositar em tecidos como articulações e pele, podendo causar edemas, febre, esplenomegalia e adenomegalia, além de erupções cutâneas. 
	 	Uma vez depositados esses complexos, é acionado o sistema complemento o que aumenta mais ainda o tamanho do imunocomplexo, já que agora temos complemento antígeno anticorpo. Além disso, os componentes C3a e C5a tem a capacidade de degranular mastócitos, o que provoca liberação de mediadores como histamina e prostaglandina no local da deposição, o que provoca forte quadro inflamatório. Por fim, o componente C3b ativa a cascata do complemento, o que provoca a formação de MAC que pode lesar o tecido em que o imunocomplexo está depositado.
	 	 	É interessante notar que apenas os complexos de tamanho intermediário se depositam e ativam complemento, já que imunocomplexos maiores atraem diretamente ação de neutrófilos, monócitos e Tcitotoxicos e são destruídos, portanto não ocorrendo deposição e ativação de complemento. A atuação do complemento, portanto, leva a lesões teciduais e ativação de mastócitos e macrófagos o que provoca mais resposta inflamatória.
	 	
III.2 – Fisiopatologia 
	 	São exemplos de hipersensibilidade tipo 3 algumas doenças auto imunes, como lupus e artrite, em que a deposição dos imunocomplexos leva a lesões na pele e nas articulações. Na purpura de Henoch Schoenlein os imunocomplexos se depositam nos vasos sanguíneos, causando vasculites e lesões purpuras principalmente em membros inferiores. Em alguns quadros pneumológicos, conhecidos como pneumonite, ocorre a reação ao antígeno presente no feno (doença do feno) ou presente nas fezes do pombo e nos pelos e urina de ratos. Ocorre a formação dos imunocomplexos que se depositam nos pulmões causando serias complicações. Algumas reações a antibióticos pode também levar a formação de imunocomplexos causando problemas vasculares. Finalmente há a doença do soro, em que ocorre uma reação a administração de soro como, por exemplo, soro equino antiveneno de cobra. Os imunocomplexos podem se depositar em vários tecidos e a evolução é geralmente boa. No tratamento, deve-se retirar o soro e usar corticóides, que diminuem a resposta imunológica e inflamatória.
IV – Hipersensibilidade tipo 4 
	 	Na hipersensibilidade tipo 4 a resposta inflamatória é lenta e demorada, por isso a tipo 4 é chamada de hipersensibilidade tardia. Também é chamada de celular, pois envolve imunidade de linfócitos T - celular. Ela ocorre geralmente em resposta a uma infecção por microrganismos intracelulares prolongada, ou em relação a moléculas antigênicas, como metais, medicamentos e outros. Nessa resposta ocorre a apresentação de um antígeno ao linfócito Th, que vai estimular a ação da resposta celular.
 
IV.1 – Etiopatogenia
	 	Existem 2 tipos basicamente de hipersensibilidade tipo 4: as por infecção crônica e as causadas por agentes químicos e naturais. Vamos analisar esses dois tipos de resposta
A- Resposta Tardia Por Infecção 
 	Quando ocorre uma infecção por um agente invasor, normalmente nosso sistema imunológico consegue destruir o agente em algumas horas ou dias. No entanto, certas infecções, especialmente por agentes intracelulares, se tornam infecções crônicas e prolongadas, o que gera a hipersensibilidade tipo 4. Assim, uma vez ocorrida a apresentação do antígeno ao linfócito Th este se diferencia em Th1 e, através da liberação de citocinas como IL2, ocorre ativação de linfócitos Tcitotóxicos, Treguladores, Tmemória e mais Tauxiliares, além de macrófagos e mastócitos. Na persistência do antígeno ocorre um exagero da resposta de defesa culminando com os sintomas da hipersensibilidade tardia com lesões cutâneas e de mucosas. Dependendo do quadro pode haver maior disseminação de linfócitos Th ou de Tcitotóxicos.
B- Resposta Causada por Agentes Químicos ou Naturais
	 	Também chamada de hipersensibilidade de contato, essa resposta basicamente corresponde aos quadros de dermatite de contato alérgica. Pode ser causada por uma infinidade de agentes como níquel, cromo, borracha, esmalte ou substancias a base de tolueno, cosméticos com formaldeído e metilbromo, antiperspirantes, hena usada em tatuagens, medicamentos (antibióticos como neomicina), anestésicos locais, cimento e timerosol. Todas essas substancias atuam como haptenos, que ao se ligarem a proteínas do próprio organismo passam a ter poder antigênico. Esse antígeno é reconhecido por receptores Toll de macrófagos que migram aos linfonodos. Lá servem de APC, e ocorre apresentação a linfócitos Th1 e grande liberação de fator TNF. 
	 	A presença de TNF promove a liberação de diversas moléculas de adesão, como selectinas e integrinas, que por sua vez, promovem a saída de linfócitos Th1 e Tcitotóxico em direção a pele no lugar do contato. Isso gera uma resposta inflamatória com edema, afluxo de plaquetas e presença de fibrina. Após 48 a 72 hs se observa grande infiltrado de células T com intenso processo inflamatório.
	 	A grande liberação de IL2 por células Th1 promovem grande proliferação e diferenciação de linfócitos Tauxiliares e Tcitotóxicos que passam a atacar os imunógenos provocando granulomas, o que leva a lesões na pele e dermatite. Esse quadro acaba levando a lise celular em vários tecidos e cicatrização com formação de rede de fibrina, que caracteriza a hipersensibilidade tardia ou celular. No caso de um segundo contato com o mesmo agente químico a resposta se repete de forma mais rápida e intensa. No esquema abaixo podemos observar a etiopatogenia resumida da resposta de hipersensibilidade celular. 
Antígeno + Proteína = Imunógeno
↓
macrófagos
↓
TNF
↓
se o antígeno persiste – moléculas de adesão
↓
Th1 e T citotoxico – lise e apoptose
 monócitos/macrofagos
↓
 fibrinogênio – retenção de linfócitos.
IV.2 – FisiopatologiaInfecções persistentes podem causar ativação de Th1 e Tcitotóxico e levar a lise celular em vários tecidos. É o que acontece durante a resposta de hanseníase lepromatosa ou tuberculoide. São exemplos de hipersensibilidade tipo 4 por resposta a infecção crônica, no caso, uma micobacteria. O melhor tratamento é a base de antibióticos para a eliminação do agente infeccioso. Já na dermatite de contato pode haver a formação de lesões na pele com presença de eczemas ou não, podendo ter formato hiper ou hipocromico, acniforme ou purpurico. O uso de corticoides é bastante eficaz no controle dos sintomas e a retirada do agente é fundamental para a boa evolução do quadro. Isso leva a nova atuação de Th1 e T citotóxico, além de macrófagos e células NK o que leva a eliminação do antígeno e resolução do quadro.
 	 No caso de transplantes, ocorre o reconhecimento de moléculas não MHC, no órgão transplantado, o que também leva a formação de imunógenos e a diferenciação de Th1 e Tcitotóxico, com resposta de hipersensibilidade tardia e rejeição do órgão. 
V – Transplantes 
 	 	Existem, clinicamente, 3 tipos de transplantes ou enxertos: auto-enxerto, quando retiramos um tecido e o colocamos em outra parte do mesmo indivíduo, o iso-enxerto, quanto um órgão de um individuo é transplantado a outro individuo e finalmente xeno-enxerto, para transplantes em indivíduos de espécie diferente. O auto enxerto é usado principalmente em enxertos de pele e o xeno enxerto infelizmente ainda não tem resultados práticos. Já o iso enxerto é largamente utilizado hoje em dia na pratica clínica.
	 	O transplante ou enxerto é utilizado na tentativa de recuperação funcional de um órgão ou sistema lesionado. Apesar de sua eficácia clinica, o transplante pode sofrer rejeição, o que pode inviabiliza-lo no seu uso como terapia. É definida rejeição como a perda total ou parcial de função de um órgão transplantado a partir de uma resposta do receptor. 	A rejeição a um transplante pode ocorrer por causas não imunológicas ou por causas imunológicas. São exemplos de causas não imunológicas problemas na cirurgia ou problemas de revascularização do órgão transplantado. Já a imunológica pode ser classificada em:
A – Rejeição Hiperaguda: ocorre horas após a cirurgia. É mediada por anticorpos pré existentes que podem determinar microtrombos e isquemia do órgão transplantado. Pode ser prevenida pela realização de provas cruzadas que determinam a presença dos anticorpos. Pode ocorrer também pela ativação de linfócitos T CD4 e posterior ação de T CD8 que mediam a destruição das células do enxerto.
B – Rejeição Aguda: ocorre até 5 meses após o transplante. É a rejeição clássica mediada pelo reconhecimento do HLA classe 1 não próprio do órgão transplantado. Ocorre ativação de linfócitos Tauxiliares que promovem diferenciação de linfócitos B em plasmócitos e liberação de IgM e IgA com lise celular. Também pode ocorrer ativação de linfócitos Tcitotóxicos diretamente pelo reconhecimento de HLA tipo1, que leva a lise das células do enxerto. Finalmente, também ocorre hipersensibilidade de tipo 2 (ADCC) que resulta em produção exacerbada de anticorpos e sensibilização de neutrófilos, monócitos, macrófagos e células NK. Também ocorre liberação de citocinas IL-1, IL-2, IFN e IL-12, que mediam e perpetuam a resposta de linfócitos. Assim na rejeição aguda podem ocorrer 4 mecanismos de resposta imunológica: ativação de linfócitos auxiliares e citotoxicos, resposta de ADCC e liberação de citocinas que perpetuam a resposta.
C – Rejeição Crônica: é caracterizada pela resposta clássica de hipersensibilidade 4 mediada por Th1, com ativação de linfócitos Tcitotoxico, macrófagos e mastócitos que, por sua vez, induzem a formação de granulomas e lise de células. Esta reação ocorre, em media, após 5 a 6 meses do enxerto e pode perdurar por anos.
	 	Pode ocorrer a reação enxerto versus hospedeiro, ou seja, a rejeição do enxerto ao receptor. Esse fenômeno ocorre especialmente em transplantes de medula óssea, ocorrendo reação de ADCC, sendo ativados linfócitos T auxiliares e citotóxicos. São realizados diversos exames na prevenção da rejeição ao transplante. Por isso se realizam sorologia para hepatite, HIV, citomegalovirus, tipagem sanguinea ABO e Rh, além de prova cruzada de antígenos com tipagem HLA. Também é importante um tratamento com imunosupressores (corticóides) para prevenção a rejeição.
VI – Doenças AutoImunes 
	 	A auto imunidade é importante no controle da resposta imunológica. Assim, produzimos imunoglobulinas anti imunoglobulinas que permitem que haja o controle da formação de novas Ig além de induzir a tolerância de linfócitos T, onde passamos a não responder a células de nosso próprio HLA. Quando essa resposta autoimune se torna exagerada e exacerbada, não se restringe mais apenas a células do sistema imunológico, podendo levar a ocorrência das chamadas doenças autoimunes, com lesões teciduais e morte de células.
	 	Vários fatores podem levar a doenças autoimunes. Vamos analisar esses fatores e como eles contribuem para o aparecimento da patologia.
VI.1 – Fatores ambientais: 
	 	Cada vez mais se observa a influencia de fatores ambientais na indução dos quadros autoimunes. Microorganismos como vírus Epstein-Barr, Streptococcus pyogenes e Toxoplasma gondii, apresentam grande semelhança entre seus antígenos e antígenos próprios HLA. Assim ao produzir Ig contra esses agentes, pode ocorrer reação cruzada, com as imunoglobulinas atacando nossos próprios antígenos de HLA e causando lesões. 
 	Virus Epstein Barr estão envolvidos no desenvolvimento de artrite reumatoide, visto que já foram detectados na parte sinovial de pacientes, enquanto Streptococcus pyogenes estão envolvidos nas miocardites que aparecem em quadros de febre reumática. Sabe-se que linfócitos T e B reconhecem antígeno M5 de Streptococcus pyogenes e passam a liberar agentes que provocam lesão cardíaca como IFNγ e TNF. 
 	Também se verificou que alguns vírus ativam monócitos e macrófagos, levando a liberação exacerbada de interleucinas, como IL1 e IL2, que podem acabar levando a uma reação contra os próprios antígenos. Outros estudos, ainda, apontaram que irradiação por raios ultravioleta podem levar a expressão de novos antígenos HLA 1 em células e tecidos que passam a ser reconhecidos como não próprio e passam a ativar resposta de linfócitos T e B.
VI.2 – Fatores genéticos:
	 	È bem sabido que em grande parte das doenças autoimunes há o não reconhecimento dos antígenos HLA próprios, o que leva a formação de Ig e ativação de linfócitos T contra esses antígenos, o que desencadeia a doença. Na maior parte das vezes, ocorre a formação de novos antígenos de superfície nas células, que caracterizam como um novo HLA, a partir de falhas genéticas na síntese proteica das células. Esse novo HLA é reconhecido, obviamente, como não próprio, o que desencadeia a resposta imunológica da doença autoimune. Também alteração genética na formação dos receptores TCR de linfócitos pode levar ao surgimento de vários erros na resposta imunológica.
VI. 3 – Fatores imunológicos:
	 	As doenças autoimunes também podem ocorrer por um erro na determinação da resposta imunológica. Uma falha na tolerância imunológica pode levar ao aparecimento de diversos quadros autoimunes. Pode ocorrer não tolerância com formação de receptores TCR e de imunoglobulinas contra vários antígenos HLA que deveriam ter tolerância, com ativação de linfócitos contra nossas próprias células. Também pode ocorrer a não apresentação de algum antígeno durante a fase fetal e determinação da tolerância e assim, pode ocorrer ativação de linfócitos contra esses antígenos não apresentados.
	 	Algumas drogas podem se associar a proteínas do próprio HLA e formar um novo “antígeno”: as drogas agem como haptenos que se ligam a proteínas endógena que passam a ser reconhecidas como proteínas não HLA. Isso pode ser observado, formação da associação de acido acetilsalicílico, como hapteno, e plaquetas que levam a destruição de plaquetas.Há a descrição de doenças causadas pela diminuição da presença de linfócitos Treguladores. A deposição de imunocomplexos ou a hipersensibilidade celular por contato (ADCC) também podem precipitar o surgimento de quadros autoimunes. Finalmente pode ocorrer exacerbação de apresentação de antígenos HLA classes 1 e 2.
	 	Importante ressaltar que a IgG é a imunoglobulina mais presente nas respostas imunológicas de doenças autoimunes, com menos IgM e IgA, com exceção do quadro de lúpus eritematoso que tem IgM como a imunoglobulina mais presente. Tambem há descrição da diminuição plasmática de linfócitos Treguladores.
VI.4 – Exames clínicos de doenças autoimunes: Podemos verificar varias alterações laboratoriais:
 - diminuição de fatores de complemento, especialmente C3 e C4
 - aparecimento de fator reumatoide: é uma IgM formada a partir de uma célula danificada que passa a expor seu DNA e leva a formação de IgG anti-DNA. A partir daí se forma IgM anti IgG anti DNA e essa IgM formada é chamada de fator reumatoide, muito frequente em quadros reumatoides como artrite.
- fator FAN (fator antinucleo): são anticorpos antinucleo que aparecem em diversos quadros como na esclerodermia e no lúpus eritomatoso. 
 - fator LE: também fator anti DNA, aparece em quadros de lúpus eritomatoso.
 - depósitos de imunocomplexos: podem ser observados por biopsias renais, alveolares, sinoviais e junção derme epiderme.
 - crioprecipatos séricos: podem ser observados in vitro, após separação no soro.
	 	Essas alterações não permitem o diagnostico final da doença; assim deve-se sempre considerar os sintomas do paciente e seu histórico.
VII – Imunodeficiências
	 	A falha da resposta imunológica por uma ou mais células e consequente ataque pouco eficiente a um invasor caracteriza uma imunodeficiência. Os sintomas sempre são infecções repetidas e crônicas, bacterianas, virais, fúngicas, parasitarias e de microorganismos oportunistas e de baixa patogenicidade. Normalmente a OMS considera três ou mais infecções de repetição por ano, por exemplo vários episódios de pneumonias por ano, como indicativo de imunodeficiência. No entanto, alguns fatores podem levar a infecções repetidas sem caracterizar imunodeficiência. No inverno, a aglomeração de pessoas em lugares fechados pode levar a exposição a repetidos patógenos, como no caso de gripes repetidas, sem que isso indique imunodeficiência.
	 	Outro caso a ser considerado é o da criança lactante. No inicio da amamentação há grande transferência de imunoglobulinas, especialmente IgG, da mãe para o filho, através do leite materno. No entanto a concentração de imunoglobulinas no leite materno diminui consideravelmente após as primeiras semanas de amamentação. Assim, sem mais a imunidade transferida da mãe e sem o sistema imunológico maduro, a criança de menos de dois anos apresenta quadros bastante repetidos de infecções. Isso só diminui com a maturação do sistema imunológico, que se acelera a partir dos dois anos de idade. No tratamento das imunodeficiências é necessário uso de fármacos como antibióticos e antivirais, além de grande cuidado de higiene pessoal. As imunodeficiências podem ser congênitas ou adquiridas. Vamos analisar algumas dessas imunodeficiências. 
VII.1 – Imunodeficiências Congênitas 
 	 	Podemos distinguir diversas imunodeficiências congênitas. Elas podem ser por deficiência de imunoglobulinas e linfócitos B, que são as mais comuns e se caracterizam pela diminuição da resposta humoral. Podemos citar a deficiência de BtK, caracterizada pela diminuição acentuada de linfócitos B e todas as imunoglobulinas; a hipogamaglobulinemia de infância, onde ocorre atraso da produção de Ig durante os primeiros meses de vida, a deficiência seletiva de IgA, caracterizada por diarreias e infecções nas mucosas, deficiência seletiva de IgG, com infecções repetidas e a imunodeficiência comum variável, com deficiência de pelo menos 2 Ig e de linfócitos B, caracterizada por esplenomegalia, adenomegalia, infecções repetidas e possível evolução para doenças autoimunes.
	 	Também se descrevem imunodeficiências combinadas de linfócitos B e T, que se caracterizam pela ausência ou diminuição dos dois tipos de linfócitos. São síndromes mais raras como a digenesia reticular, a síndrome de omenn, e as deficiências de enzimas presentes na maturação dos linfócitos, como a adenosina deaminase. Outro quadro característico é a hipoplasia do timo, que leva a imunodeficiência de linfócito T, cuja quadro mais comum é a Síndrome de De George, que se caracteriza também pela ausência de paratireoides, além de infecções crônicas e repetidas. Há presença de linfócitos B, mas ausência de T. Nas imunodeficiências por desregulação pode ocorrer deficiência dos mecanismos de fagocitose, deficiência dos linfócitos Treguladores ou diminuição de citocinas.
	 	Podem ocorrer deficiências de sistema complemento, com ausência de vários fatores como C1, C2, C4, C3 e C9. Finalmente temos as deficiências de fagócitos, como a neutropenia, diminuição de neutrófilos e a doença granulomatosa congênita, com a não maturação dos neutrófilos, ou a deficiência da etapa de ingestão de fagocitose tanto de neutrófilos quanto de macrófagos, por problemas enzimáticos. O tratamento das imunodeficiências é normalmente sintomático, com administração de antibióticos, antifúngicos e antivirais, pouco podendo ser feito para alterar a resposta imunológica deficiente.
VII.2 – Imunodeficiências Adquiridas
	 	Quando o individuo apresenta seu sistema imunológico perfeito ao nascimento, mas por alguma doença sistêmica, pelo uso de drogas ou por distúrbios nutricionais crônicos, passa a ter uma resposta imunológica deficiente durante a vida, o quadro é chamado de imunodeficiência adquirida. Vamos analisar algumas dessas imunodeficiências.
A – Sindroma da Imunodefiencia Adquirida (AIDS): é causada por um retrovírus do gênero Lentivirinae chamado de HIV, que tem o tipo 1 mais comum nas Américas e o tipo 2 mais presente na Europa e África. Uma co-infecção com o vírus HTLV pode tornar a AIDS mais severa e de progressão mais rápida. A AIDS se manifesta em 4 fases: inicial, quase sempre assintomática, de linfoadenopatia persistente, caracterizada por aumento de linfonodos, fase de complexo relacionada a AIDS, com sintomas como febre, diarreia, perda de peso e finalmente a AIDS manifesta, que se caracteriza pelo aparecimento de neoplasias, como o sarcoma de Karposi.
	 	O HIV apresenta grande tropismo por células CD4 ou linfócitos Tauxiliares; ele se liga a moléculas de superfície do CD4, que funcionam como receptores para o vírus. Pela ação da enzima transcriptase reversa o vírus insere seu DNA no DNA do hospedeiro e passa a se replicar dentro das células, levando a destruição do linfócito Tauxiliar. Isso gera diminuição de citocinas e diminuição da diferenciação de linfócitos e da própria resposta imunológica. Também provoca a diferenciação do T CD4 em Th2, o que aumenta respostas de hipersensibilidade tipo 1. O HIV apresenta também algum tropismo por monócitos, mas pouco atua sobre linfócitos Tcitotoxicos. Provoca grande proliferação de linfócitos B, com perda progressiva da capacidade de síntese de novos anticorpos. 
	 	Exames clínicos em portadores de HIV mostram diminuição de linfócitos e inversão da taxa CD4/CD8, com grande diminuição de CD4. O teste imunoenzimatico indireto (ELISA) indica a presença de anticorpos contra o HIV, mas pode haver falso positivo por alguma reação imunológica cruzada, ou falso negativo, quando o organismo ainda não produziu anticorpos, na chamada janela imunológica. Pode-se então usar outros métodos imunoenzimaticos como o Western Blot ou o ELISA direto que diminuem os resultados ‘falsos”. Finalmente pode-se utilizar a técnica de biologia molecular do PCR para identificação do vírus.
B – Distrofias: alterações nutricionais crônicas na alimentação podem levar ao comprometimento da resposta imunológica e, portanto, são consideradas distrofias imunológicas. A desnutrição crônica provoca diminuiçãode linfócitos T, especialmente de linfócitos Tauxiliares, com redução de liberação de citocinas e redução da resposta imunológica celular. Isso aumenta as infecções por vírus, fungos e bactérias intracelulares, que causam gripe, sarampo e tuberculose, entre outras. A resposta humoral aparece preservada com pouca alteração dos níveis de IgG, IgM e IgA e de linfócitos B. O sistema complemento também aparece preservado na maior parte das desnutrições, mas ocorrem alterações na resposta fagocitária, com diminuição da etapa de ingestão da fagocitose. Com isso, são mais frequentes infecções por bactérias como Streptococcus, Staphylococcus e Pseudomonas. A somatória desnutrição e infecções constitui a maior causa de motalidade infantil.
	 	A falta de zinco diminui a maturação dos linfócitos T no timo e a falta de ferro diminui liberação de citocinas. Varias vitaminas contribuem com o sistema imunológico. È conhecido que a vitamina C aumenta maturação e atividade de linfócitos T. Falta de vitamina A tem sido associada a aumento da gravidade de infecções, especialmente respiratórias e digestivas e estudos mostram diminuição de resposta imunológica na falta de vitamina B6. Mas são necessários maiores estudos para que se compreendam o papel das vitaminas no sistema imunológico. 
	 	A obesidade também parece alterar a resposta imunológica. Adipócitos secretam varias citocinas, como IL6, IL8, IL10 e TNF. IL10 se apresenta bastante aumentada em obesos e seu efeito imunossupressor, mesmo que local, pode alterar a resposta imunológica. O hormônio leptina, que se encontra alterado na obesidade, também parece modular a resposta imunológica.
C – Outras causas: varias outras causas podem levar a imunodeficiências. A esplenectomia, retirada do baço, pode levar a grande diminuição de linfócitos e de imunoglobulinas, o que pode levar a serias infecções, especialmente nos 2 primeiros anos após a retirada. Pacientes com anemia falciforme podem evoluir para um quadro de perda de função do baço, com as mesmas consequências. O uso de drogas como corticosteroides, que tem ação imunossupressora, leva evidentemente a diminuição da resposta imunológica, mesmo efeito observado pela secreção de cortisol pelas supra renais, durante o estresse crônico. O uso de algumas outras drogas, como captopril, hidantoina e sulfalazina podem causar imunodeficiência seletiva de IgA.
	 	Quadros metabólicos, como a uremia, levam a diminuição de resposta humoral. Já algumas infecções podem levar secundariamente a imunodeficiências. O virus do sarampo leva diminuição transitória da resposta fagocitária, celular e humoral, enquanto o virus Epstein-Barr leva a deficiências de IgA, IgG e IgM, diminuição de células NK e alterações em linfócitos T. O quadro pode ser persistente e grave.