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Hipersensibilidade

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Distúrbios Sistema Imune
Hipersensibilidade e Doenças autoimunes
Imunodeficiências 
	 	Conhecidas popularmente como reações alérgicas, as respostas de hipersensibilidade são conhecidas desde os primórdios da humanidade e são caracterizadas como respostas exacerbadas e erradas do sistema imunológico contra antígenos conhecidos como alérgenos. São chamadas também de resposta de atopia. As reações de hipersensibilidade são classificadas em tipo I, II, III e IV. As reações I, II e III são consideradas respostas humorais, ou seja, provocadas pela atuação de linfócitos tipo B com mediação de imunoglobulinas, enquanto a hipersensibilidade IV é celular e, portanto mediada por linfócitos T. Vamos estudar cada uma das respostas de hipersensibilidade.
I – Hipersensibilidade tipo 1
 	São reações exacerbadas a alérgenos, mediadas por IgE e que levam a resposta inflamatória em mucosas e na pele. Tem importante participação de eosinófilos. Normalmente se apresentam localizadas, mas podem se tornar repetitivas, como na asma, por exemplo, ou generalizadas, na anafilaxia. Nesse caso, a resposta é continua e atinge vários tecidos, por isso generalizada, podendo levar a morte, em um quadro conhecido como choque anafilático. A reação anafilática pode ser causada por medicamentos (antibióticos, antifúngicos e proteínas séricas, como soro), por alimentos (leite, ovos e amendoim), picadas de insetos (abelhas e formigas) e contato ao látex. Alguns fármacos podem provocar por si só a liberação de mediadores de macrófagos sem participação de IgE, e são chamados de choques anafiláticos não imunológicos. Entre esses fármacos estão alguns relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Estado de alergia ou de hipersensibilidade caracteriza o período de manifestações dos sintomas.
I.1 – Etiopatogenia 
	 	Na primeira exposição dos antígenos (alérgenos) ocorre a etapa chamada de sensibilização. Os alérgenos, como pó e ácaros, sofrem apresentação por células APC, como macrófagos e são reconhecidos por linfócitos Tauxiliares. Na reação alérgica os linfócitos Th se diferenciam em Th2, ao contrario da resposta padrão em que o Th se diferencia em Th1. A diferenciação de Tauxiliar em Th2, parece ter forte componente genético; assim esse processo só ocorre em pessoas geneticamente determinadas. 
 	Linfócitos Th2 secretam IL4, IL5 e IL6 e ativam linfócitos B em plasmócitos que liberam IgM que, sob a ação de IL4, IL5 e IL6 se transformam em IgE. Os linfócitos Tauxiliares, sob a ação de IL4, IL5, IL6, IL10 e IL13 tornam a se diferenciar em Th2, que passam a liberar IL2, 4, 5, 6, 9, 10, 13 e 19 além de fatores GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF. Os linfócitos Tauxiliares podem ainda se diferenciar em Th3 que também liberam IL4, IL10 e TGF. Vamos ver a atuação de cada uma delas:
IL-2: mediação de sistema imune com ativação e proliferação dos linfócitos.
IL-4: diferenciação de IgM – IgE e expressão de receptores de mastócitos
IL-5 e IL-6: diferenciação de IgM – IgE e ativação de eosinófilos
IL-10: atração de eosinófilos e imunossupressão
IL-13 e IL-19: imunossupressão
GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF: fatores de crescimento de colônias que levam a proliferação de macrófagos, mastócitos
	 	As interleucinas 4, 5, 6, 10 e 13 aumentam a diferenciação de Th para Th2 o que perpetua o processo. Por isso se diz que atopia gera atopia, ou seja, a resposta se alimenta dela mesmo e mantem o individuo sempre sensibilizado; portanto um processo alérgico aumenta a ocorrência de novos processos alérgicos.
	 	As IgE se ligam a receptores Fcε de mastócitos, também presentes em eosinófilos e macrófagos, além de células epiteliais. Os mastócitos ligados a IgE se tornam sensibilizados. Em uma reexposição ao mesmo alérgeno, ocorre grande entrada de Ca na membrana de mastócitos, o que leva a um aumento de AMPc e liberação de mediadores pré formados ou rapidamente formados: histamina, PAF, prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos, cujas ações foram vistas na resposta inflamatórias. Assim, passa a ocorrer uma resposta inflamatória exacerbada localizada ou generalizada, o que inclui vasodilatação periférica com formação de edemas e eritemas. Além disso temos grande secreção de muco pela ação de prostaglandinas e broncoespasmos pela ação de leucotrienos.
 	 Posteriormente os eosinófilos são atraídos por moléculas de adesão liberadas pela ação dos macrófagos e liberam proteínas teciduais responsáveis por lesão tecidual e levando a uma hipersensibilidade tardia com hiper responsividade do sistema parassimpático. Essa ação também provoca espasmos musculares, com broncoconstrição e contração da musculatura lisa do trato digestório. Os mastócitos também liberam IL 4, 5, 9 e 10, além de TNF. Também ocorre a liberação de fatores de crescimento de colônias como GM-CSF, MIP-1, MCP, TGF com proliferação de macrófagos, mastócitos e eosinófilos e atração de células eosinofilicas por RANTES e EOTAXINA. 	Por fim, como já foi visto, IL2, IL4, IL5 e IL6 mantem a ativação e diferenciação de Tauxiliar em Th2 e de IgM em IgE, o que mantem sensibilização de mastócitos. 
I.2 – Fisiopatologia 
	 	Existem 2 fases na manifestação dos sintomas dos diversas patologias associadas a hipersensibilidade tipo 1. Na fase 1 inicial a histamina liberada pelos macrófagos provoca prurido, espirros, eritema, vasodilatação periférica e bronco constrição de curta duração. Já os outros mediadores liberados pelos macrófagos (prostaglandinas e prostaciclinas, PAF e leucotrienos) tem efeito de vasodilatação, febre e bronco constrição prolongada. Em uma fase 2 tardia começam a ocorrer sintomas provocados pela ação de eosinófilos, que levam a lesão tecidual e de mucosa como a do trato respiratório. A fase 2 começa cerca de 4 a 6 horas após os sintomas iniciais. Para agravar o quadro há a liberação de peptídeos que ativam a ação do sistema parassimpático, com consequente aumento de secreção de muco e bronco constrição, além de espasmos brônquicos causados pela ação de leucotrienos. Vamos analisar alguns quadros de hipersensibilidade tipo 1.
A – Rinite e Conjuntivite: 	A rinite e a conjuntivite são típicos quadros de hipersensibilidade do tipo 1. A rinite se caracteriza por uma alergia das vias aéreas superiores, especialmente seios nasais, enquanto a conjuntivite apresenta inflamação da conjuntiva ocular. A rinite pode ser inflamatória ou não inflamatória. As não inflamatórias são causadas por desvio de septo nasal, pela presença de corpo estranho ou por ação medicamentosa. Já a rinite inflamatória pode ser infecciosa ou alérgica, ou de hipersensibilidade tipo 1. Os alérgenos mais comuns estão presentes no pó doméstico, como ácaros, pólen, pelos, fragmentos de insetos e baratas, além de pelos de animais, como gatos e cachorros. Tem como sintomas espirro, prurido, respiração bucal e voz anasalada e pode levar a ronco, hipertrofia gengival, tosse, cefaleia. A rinite alérgica pode ser diagnosticada por eosinofilia característica e por imagens de raio X, além de exames de especificidade como os de níveis de IgE séricos. 
 	O tratamento é basicamente sintomático, com o uso de anti-histamínicos, corticoides e com o uso de inibidores de ação de leucotrienos. Como os sintomas acima descritos são produzidos pela liberação de histamina, no tratamento são administrados os anti-histamínicos inespecíficos, como dexclorfeniramina e prometazina, e os específicos para H1, fexofenadina e loratadina. Também podem ser utilizados anti-inflamatórios corticosteroides e anti leucotrienos para diminuição dos sintomas. Os corticoides inibem a formação de acido araquidônico, que é precursor de precursor de todos mediadores inflamatórios eicosanoides, assim diminuindo ação de prostaglandinas e leucotrienos. Além disso, corticoides inibem fortemente liberação de citocinas, como IL2, IL4, IL5 e IL6, o que diminui bastante a resposta aguda e crônica de atopia. 
 	A conjuntivite também pode ser infecciosa ou alérgica. No caso de causa alérgica também se detectam eosinofilia e aumento de IgE sérico. Se caracteriza