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DISCIPLINA DE ANATOMIA PATOLÓGICA ROTEIRO DE AULA PATOLOGIA DO TRATO URINÁRIO BEXIGA URINÁRIA NEOPLASIAS UROTELIAIS OU DE CÉLULAS TRANSICIONAIS Lesões de alta morbidade e letalidade, a despeito das definições de histogênese, métodos diagnósticos e terapêuticos 90-95% - origem epitelial (estatísticas variáveis) Variam de tumores pequenos não recorrentes até cânceres agressivos, letais Lesões isoladas ou múltiplas (em qualquer topografia com revestimento urotelial) Lesões precursoras do carcinoma urotelial invasivo Espectro evolutivo Hiperplasia papilar urotelial sem atipias Neoplasias papilares não invasivas com atipias mínima Carcinoma urotelial plano (carcinoma in situ) com atipias de alto grau Carcinoma urotelial invasivo de Baixo Grau ou de Alto Grau O carcinoma urotelial, com frequência é silencioso. Por ocasião do diagnóstico, já existe invasão do músculo detrusor da bexiga. Mortalidade: 50% dos casos em 5 anos Classificação desde 2004 – OMS & ISUP (Sociedade Internacional de Patologia Urológica Graduação segundo OMS/ISUP Da atipia plana ao carcinoma invasivo – ESTADIAMENTO: Estádio 0 – neoplasia intraurotelial (limitada ao epitélio_ Estádio I – neoplasia invade a lâmina própria Estádio II - neoplasia invade a parede muscular, mas não a ultrapassa Estádio III - neoplasia ultrapassa a parede muscular alcançando o peritônio Estádio IV - neoplasia invade e ultrapassa o peritônio. MACROSCOPIA DOS TUMORES UROTELIAIS Papilares exofíticos não invasivos Papilares exofíticos e invasivos Planos não invasivos Planos invasivos Tumores papilares - < 1,0 cm até 5,0 cm Em geral, os tumores papilares são de baixo grau e estão situados na parede lateral ou posterior da base da bexiga. A regra na evolução das neoplasias é a perda da diferenciação papilífera, à medida que invadem a parede da bexiga PAPILOMA UROTELIAL Neoplasia benigna papílifera Raro (1% dos tumores vesicais) Mais em jovens Hematúria Superfície exófitica ou vilosa Aderido à mucosa por um pedículo e com base séssil 0,5 a 2,0 cm Controvérsias Alguns autores consideram como carcinoma urotelial de baixo grau Interfere na estatística dos papilomas em serviços especializados Microscopia (Young&Eble, 1995): 7 camadas de células uroteliais, Ausência de atipias e de mitoses Epitélio de revestimento semelhante ao da bexiga normal (características celulares e espessura) Havendo mais de 7 camadas celulares – carcinoma urotelial de baixo ou alto grau (segundo atipias e nº de mitoses) Estroma delicado, vascularizado e edemaciado PAPILOMA UROTELIAL INVERTIDO Macroscopia: Avermelhado, polipoide, superfície lisa Microscopia Citologia semelhante ao do papiloma vesical Arquitetura histológica: Projeções anastomosantes direcionadas para o estroma, configurando trabéculas celulares – Padrão Trabecular Formações glandulares em meio da proliferação urotelial – Padrão glandular NEOPLASIA UROTELIAL PAPÍLIFERA DE BAIXO POTENCIAL DE MALIGNIDADE Mais de 7 camadas celulares Aparência ordenada. Polarização preservada Células uniformemente espaçadas Atipias nucleares, discretas: Núcleos hipercromáticos Leve aumento de volume Anisonucleose Poucas mitoses (basais) Recorrência pode ocorrer Evoluir com invasão é pouco provável ou rara CARCINOMAS UROTELIAIS - GENERALIDADES Correspondem a 92% das neoplasias vesicais Configuração papilífera ou não A regra é a perda da diferenciação papilifera à medida que invadem a parede da bexiga Podem ser encontradas áreas papilliferas e não papilíferas em uma mesma lesão Não raro apresentarem focos de diferenciação escamosa (ou epidermoide) e glandular CARCINOMA IN SITU Macroscopia – área de espessamento, avermelhada, geralmente multifocal Microscopia Atipias de alto grau Compromete toda espessura do epitélio Disseminação pagetoide Falta de coesão Descamação urinária Se não tratada, progride para invasão muscular CARCINOMA UROTELIAL PAPILÍFERO DE BAIXO GRAU Aparência ordenada Polarização preservada Células uniformemente espaçadas Atipias nucleares, discretas: Núcleos hipercromáticos Leve aumento de volume Anisonucleose Poucas mitoses (basais) Recorrência Raramente invasivo Bom prognóstico CARCINOMA UROTELIAL PAPILÍFERO DE ALTO GRAU Em geral, invasivos Configuração papilífera ou não (há configurações mistas) Frequentemente infiltram a musculatura da bexiga Progressão para: Próstata Vesículas seminais Ureteres Retroperitônio Reto Vagina Metástases linfonodais regionais Metástases hematogênicas (fígado, pulmão e medula óssea) pelas neoplasias anaplásicas, em fase mais tardia Microscopia: Células com menor coesão Atipias nucleares Intensas Despolarização Mitoses Frequente invasão da camada muscular Diferenciações mais frequentes: Epidermoide, Glandular ou Ambas. As diferenciações escamosas ou glandulares estão associadas à maior agressividade da neoplasia CARCINOMA VESICAL - ALGUNS TIPOS INCOMUNS: Carcinoma escamocelular Cistites crônicas Schistosoma hematobium Adenocarcinomas Restos embrionários do uraco Metaplasia intestinal da bexiga Carcinoma de células em anel de sinete Carcinoma de pequenas células Carcinoma indiferenciado Co-imunoexpressão positiva nos carcinomas uroteliais CK7 CK20 34BE12 FATORES DE RISCO Tabagismo – mais importante e relacionado com a quantidade e tempo Agentes químicos industriais – arilaminas Schistosoma hematobium (irritação vesical, inflamação crônica, metaplasia, displasia, neoplasia escamosa (70%) ou urotelial) Analgésicos – aspirina, fenacetina e paracetamol (uso crônico) Imunossupressores (ciclofosfamida) – induz à cistite hemorrágica e depois, carcinoma Radiação CARCINOGÊNESE Mutações cromossômicas de: Monossomia do cromossoma 9 Deleção de 9p e 9q Deleção de 11, 13, 14 e 17p Mutações de genes de supressão tumoral: p16 1NK 4a p17 P53 Gene do retinoblastoma Hiperexpressão de RAS e Fator de Crescimento Epidérmico PRÓSTATA Peso (adulto): variação de 25 a 30 g Lobos Anterior Médio Posterior Laterais Relação com: Colo vesical Uretra Vesículas seminais Reto Biópsias prostáticas de agulha - Zonas: Zona periférica Zona central Zona transicional Região do estroma fibromuscular anterior Zona periférica – sede dos adenocarcinomas Zona transicional – sede das hiperplasias nodulares, benignas HISTOLOGIA DA PRÓSTATA Dupla camada celular: Células acinares PAS positivas Células basais, marginais – Imunoistoquímica: Citoqueratina de alto peso molecular (34BE12) e proteína p63 positivas PROSTATITE Aguda ou supurativa Infecção bacteriana aguda (Escherichia coli, bacilos gran-negativos, enterococos e estafilococos) Crônica Asséptica Sem infecção bacteriana, secreções com mais de 10 leucócitos por campo e culturas negativas Granulomatosa Tratamento com vacinas BCG – bacilos de Calmette-Guérin, para tratamento de câncer prostático Inespecífica (ruptura de ductos) Fúngica (imunodepressão) HIPERPLASIA NODULAR (HIPERPLASIA PROSTÁTICA, BENIGNA) Afecção mais comum da próstata, principalmente após os 50 anos Hiperplasia do estroma e do parênquima, com formação de nódulos, que estenosam a uretra Estímulo androgênico Aumento do risco 20% - 40 anos 70% - 60 anos 90% - 70 anos A hiperplasia nodular não é considerada uma lesão pré-maligna ASPECTOS CLÍNICOS Tensão prostática pela contração muscular lisa Efeitos mecânicos da hipertrofia sobre a uretra e bexiga (prostatismo): Obstrução urinária Nicturia, disúria, emergência miccional Intermitência, hesitação, jato urinário em dois tempos Dificuldade de esvaziamento da bexiga Jato urinário fraco, gotejamento Retenção vesical Cistite Hipertrofia, trabeculação e divertículos da bexiga Refluxo vesico-ureteral Hidroureter Hidronefrose Pielonefrite Insuficiência renal crônica TRATAMENTO Terapia antiandrogênica Antagonista do adrenorreceptor Ressecção transuretral Terapiaa laser Ablação por radiofrequência Ressecção cirúrgica MACROSCOPIA: Peso 60 a 100 g Início na zona de transição (parte mais interna da glândula), formando nódulos periuretrais Compressão da uretra (que se torna fendiforme) Nódulos não encapsulados, com plano de clivagem Em geral, há comprometimento dos lobos laterais e médio Levantamento do assoalho da bexiga pelos nódulos - “hipertrofia do lobo médio” Nódulos acinares – amarelados, aspectos esponjosos, com saída de secreção leitosa MICROSCOPIA Nodularidade decorrente de proliferação: Estromatomuscular Acinar Glândulas agrupadas, revestidas por dupla camada Membrana basal colagênica intacta Projeções epiteliais papilares para o lume Enfartes focais Inflamação ADENOCARCINOMA DA PRÓSTATA Neoplasia maligna Origem em células ductais e/ou acinares Arranjo, grau, diferenciação e comportamento biológico variável Classificação segundo comportamento biológico Carcinoma clínico (manifestações clinicas da doença) Carcinoma oculto (manifestação por metástases) Carcinoma latente (indolente): achado incidental (necropsia, RTU, prostatectomia por HNB) DADOS EPIDEMIOLÓGICOS EEUU: Neoplasia mais frequente nos homens 3ª causa de óbito por CA em homens, acima de 50 anos Causa principal, após 75 anos Brasil – 3º câncer mais frequente nos homens (após pele e estômago) Japão - Taxa de mortalidade do carcinoma clínico muito baixa, em contraste com taxas elevadas nos EUA e Suécia Raça Mais comum em negros, nos EUA e no Brasil Emigrantes japoneses nos EUA apresentam, após uma geração, taxas de mortalidade que se aproximam dos brancos norte-americanos Incidência alta – aumenta: 20% - aos 60 anos 70% - 70 a 80 anos Triagem a partir dos 40 anos, sobretudo em homens com risco aumentado. ETIOLOGIA – DESCONHECIDA Fatores de risco; Idade Carcinoma clínico entre 70 e 80 anos Carcinoma incidental, mais de 80 anos Raça – branca e negra Hormônios (andrógenos desempenham papel importante no câncer de próstata) GENÉTICA Herança autossômica dominante em algumas famílias Risco 2 X maior se pai ou irmão tiverem Ca Risco de 9X maior se ambos tiveram CA Hábitos alimentares Alta ingestão de gordura animal Proteção com ômega 3, licopeno, Vitamina A e E, selênio, derivados de soja Genética e biologia molecular Mutação de genes: Receptor de andrógeno (poucos casos) 1q24-25 (risco familiar) 8p, 10, 13 e 16 q (casos esporádicos) PTEN e KAII Baixa expressão de p53 (salvo em metástase) e de c-ErbB-2 Perda de E-caderina e CD44 Expressão alta de: Hepsina (protease de serina transmembrana) Alfa-metilacil COA rancemase (quebra de ácidos graxos ramificados) Fator de transcrição EZH2 (CA agressivos e metastáticos) Frequente: Hipermetilação do gene promotor da glutationa S transferase no cromossoma 11q13 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS/LABORATORIAIS Assintomático Surto agudo de obstrução uretral Dores ósseas Toque retal (casos clínicos iniciais, sob a forma de nódulo pequeno e endurecido) Ultrassonografia transretal (nódulo hipoecoico, periférico) Dosagem do PSA sérico DOSAGEM DO PSA SÉRICO Produzido pelas células glandulares prostáticas Elevação já nas fases iniciais da doença Aumento dos níveis séricos com a extensão da neoplasia UTILIDADE Detecção precoce do carcinoma Estadiamento Avaliação prognóstica Monitorização da resposta terapêutica PSA NORMAL: 3,5 ng/ml - 50-59 anos 4,5 ng/ml – 60-69 anos 6,5 ng/ml – 70-79 anos PSA total (conjugado com alfa-quimiotripsina) – elevação no CA PSA livre – elevação em prostatite, HNB, enfartes prostáticos, após biópsia e RTU NÍVEIS DE PSA EM INDIVÍDUOS NORMAIS, COM HNB E CARCINOMA Níveis de PSA Grupo n 0-4 4,1-10 >10 Normais 472 99% 1% 0% HNB 352 80% 18% 2% CA 605 20% 14% 66% Jornal Bras de Saude Prostática, 1:5-7, 1992 NIP DE ALTO GRAU Microscopia: Estratificação celular Núcleos aumentados e pleomórficos Hipercromasia nuclear Nucléolos proeminentes Marcadores: 34ßE12 e p63 - evidencia células basais intactas ou fragmentadas Rancemase – expressão em células malignas do NIP e adenocarcinoma (marcação citoplasmática, granular) ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA Neoplasia maligna 70% - zona periférica, posterior (palpável, via retal) Origem de ácinos e/ou ductos prostáticos Macroscopia: Tecido firme, homogêneo, esbranquiçado, nem sempre bem visualizado Comportamento biológico variável Disseminação: Direta para órgãos adjacentes – bexiga, vesículas seminais, reto Metástase venosa (70% dos casos) Óssea - coluna, fêmur, pélvis e costela Órgãos - pulmões, pleura, fígado e rins Metástase linfonodal - cadeias: Obturadora; Perivesical Hipogástrica; Ilíaca Pré-sacral; Paraórtica MICROSCOPIA Proliferação de microácinos ou ácinos de tamanhos normais, bem definidos Glândulas redondas ou angulosas, aglutinadas, com estroma interveniente, desmoplásico – escasso ou abundante Epitélio cuboide ou colunar baixo Ausência de projeções papilares e ramificações Células neoplásicas com citoplasmas claros ou anfofílicos Ausência da dupla camada, marginal (células basais) Cristaloides intraluminais - 10 a 23% dos casos Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes Discreta anisonucleose Mitoses raramente identificadas Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes Discreta anisonucleose Mitoses raramente identificadas Núcleos com aumentados de tamanho, levemente hipercromáticos ou vesiculares, com nucléolos evidentes Discreta anisonucleose Mitoses raramente identificadas Aspectos infiltrativos – estroma, tecido muscular e filetes neurais IMUNOISTOQUÍMICA PSA (antígeno prostático específico) e PAP (fosfatase ácida prostática) Identificam a origem prostática em tumores metastáticos Racemase Marcador celular prostático de NIP e adenocarcinoma P63 e 34Be12 – negativos no câncer prostático CK7, CK20 e 34BE12 Diagnóstico diferencial com câncer de bexiga ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA Sistema de Gleason para graduação histológica do câncer de próstata Arquitetura e diferenciação glandular Não leva em conta as atipias nucleares Considera o padrões de crescimento predominantes na neoplasia, bem como o padrão infiltrativo secundário Graus variáveis de 1 a 5 Contagem dos escores atribuídos de 2 a 10 Exemplo: Gleason 7 : 3 + 4 Sistema de Gleason Avaliação do padrão de crescimento tumoral predominante, atribuindo-se o grau correspondente. O mesmo para o padrão de crescimento tumoral menos frequente. A soma dos 2 graus corresponderá ao grau histológico final da neoplasia Graduação histológica de Gleason em 2 grupos Contagem final Grau 2, 6, 4, 5, 6 Baixo 7, 8, 9, 10 Alto Geason DF; Human Pathol 23:273, 1992 Bostwick DG; Am J Surg Pathol 18:796, 1994. UICC – TNM, 202: Graduação histológica em 3 grupos Adenocarcinoma Gleason Bem diferenciado 2-5 Moderadamente diferenciado 6 Pouco diferenciado 7-10
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