Macrolídeos: Antibióticos de amplo espectro

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FARMACOLOGIA
ANTIBIOTICOS
 
Macrolídeos
        Os macrolídeos são antibióticos que se caracterizam pela presença de um anel lactâmico. Todos os macrolídeos têm mecanismo de ação semelhante, com atividade bacteriostática por inibir a síntese protéica bacteriana. 
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        Os macrolídeos apresentam atividade contra Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbios. Por apresentar concentração intracelular em várias células, como polimorfonucleares e macrófagos, podem tratar infecções provocadas por patógenos intracelulares. São exemplos de macrolidios:
Eritromicina 
        Utilizam-se eritromicina básica, estolato de eritromicina, estearato de eritromicina, etilssuccinato de eritromicina, gluceptato de eritromicina e lactobionato de eritromicina. A eritromicina básica ainda é empregada em soluções tópicas no tratamento do acne, em oftalmologia, nas conjuntivites bacterianas, na prevenção das conjuntivites gonocócicas e por clamidia em recém nascidos. 
         A eritromicina, como todos os macrolídeos, tem ação bacteriostática. Também apresenta ação contra espiroquetas (treponemas e leptospiras), ricketsia, campilobacter, micoplasma, ureaplasma (uretrites), legionela, clamidia, gardnerela, actinomicetes e cólera. Apresenta atuação moderada sobre anaeróbios, porém Bacteroides fragilis é resistente. Os Gram-negativos do grupo das enterobactérias e pseudômonas são resistentes à eritromicina. Resistência de S. aureus e S. epidermidis e estreptococos (viridans e pneumoniae) à eritromicina vem sendo observada. 
        A eritromicina é metabolizada no fígado, e sua excreção ocorre por via biliar. Passando ao intestino, é eliminada nas fezes. É a 1° opção da terapêutica específica da coqueluche, difteria, legioneloses (uma forma de pneumonia atípica) e infecções por micoplasma (são considerados como os menores organismos capazes de se auto-replicar). Excelente eficácia nas infecções genitais e pélvicas. 
        A eritromicina é indicada nas infecções em que se utiliza a penicilina. É o antibiótico de escolha em pacientes com hipersensibilidade à penicilina. Empregada com bons resultados nas infecções estreptocócicas da faringe, pele e pneumonias pneumocócicas e estreptocócicas. 
        Têm sido indicada na sífilis sem envolvimento neurológico; porém, na sífilis da gestante, não oferece segurança no tratamento da infecção fetal. Utilizada como droga alternativa (alérgicos e penicilina) para profilaxia da endocardite em pacientes que vão se submeter a procedimentos dentais. 
 Azitromicina 
        Obtida a partir da eritromicina, também denominado como azalida. A variação molecular resultou num antibiótico com maior espectro, com níveis teciduais maiores e mantidos por tempo prolongado. Tem ação bacteriostática. O espectro de ação é semelhante ao da eritromicina, diferenciando-se desta por ter espectro mais amplo, principalmente para Gram-negativos. É ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos, assim como contra clamídia, micoplasma, treponemas e micobactérias. Considerada o macrolídeo mais eficaz contra a toxoplasmose, é particularmente ativa contra gardenerela. 
        A azitromicina é indicada nas infecções respiratórias (sinusite, faringite, bronquite, pneumonia) e dermatológicas causadas por estreptococos, estafilococos, pneumococos, hemófilos, moraxela, Bordetella pertussis, clamidia, micoplasma e legionela. Apesar da indicação, tem-se relatado ineficácia deste macrolídeo no tratamento das infecções respiratórias. 
         Deve-se evitar a administração de azitromicina conjunta com antiácidos pois esta associação diminui absorção da azitromicina. É uma droga bem-tolerada e os efeitos colaterais são pouco freqüentes, de pequena intensidade e geralmente gastrointestinais. 
 Claritromicina 
        É macrolídeo semi-sintético derivado da eritromicina. Como todo macrolídeo, apresenta atividade bacteriostática, tendo seu espectro de ação semelhante ao da eritromicina. Sua potência é maior que a da eritromicina contra pneumococos, estafilococos e estreptococos. 
        Clamidia, moraxela, micoplasma e legionela são particularmente sensíveis à claritromicina. Mostra-se ativa contra N. gonorrhoeae, Bacteroides fragilis e outros anaeróbios. Tem maior ação que a eritromicina contra hemófilos. Age contra Mycobacterium leprae, M. avium - intracellularae, H. pylori e Toxoplasma gondii. 
         A claritromicina tem indicação nas infecções das vias aéreas superiores e inferiores. Tem sido usada em faringite, amidalite e sinusite. Em infecções pulmonares causadas por micoplasma, legionela e clamidia, tem indicação especial. Em infecções dermatológicas, como impetigo, furunculose, celulites e ectima, causadas por estreptococos e estafilococos, tem sido utilizada com bons resultados. 
        Apresenta atividade clínica contra H. pylori, toxoplasmose e micobacterioses. No tratamento de Mycobacterium leprae, tem apresenta resposta clínica adequada. 
 Roxitromicina 
        É um macrolídeo semi-sintético, derivado da eritromicina. Apresenta propriedades semelhantes às da eritromicina, diferenciando-se desta por sua meia vida prolongada. É ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos. Portanto, tem ação contra estreptococos, pneumococos, estafilococos, corinebactérias, listeria, clostridios, gonococos, meningococos e anaeróbios da boca e orofaringe. É ainda ativa contra clamidia, legionela, campilobacter, Bordetella pertussis e moraxela. Tem demonstrado atividade contra Toxoplasma gondii e não tem ação contra Bacteroides fragilis. 
        Tem como principais indicações as infecções respiratórias altas (sinusite e faringite) e baixas (bronquite e pneumonias) e em infecções de pele (piodermite). 
        Apresenta bons resultados nas infecções odontogênicas agudas. Age contra clamidia, micoplasma, ureaplasma, com eficácia comprovada nas uretrites não-gonocócicas. Boa potência de ação contra legionela e nas diarréias por Isospora belli. 
Glicopeptídeos
        Os glicopeptídeos são antibióticos constituídos por grandes estruturas moleculares cíclicas e complexas. Têm como mecanismo de ação sua fixação à membrana citoplasmática das bactérias sensíveis, alterando sua permeabilidade seletiva e interferindo na biossíntese dos peptidoglicanos, constituintes da parede celular. Em virtude do tamanho e complexidade de sua molécula, não atravessam com facilidade a barreira hematoencefálica e são resistentes à enzimas proteolíticas. Por serem substâncias atípicas para a parede intestinal, não são absorvidos via oral . Pertencem a este grupo de antibióticos: vancomicina, teicoplanina. 
 Vancomicina 
        Age sobre Gram-positivos, gonococos e alguns anaeróbios, porém é especificamente indicada como opção de tratamento de infecções estafilocócicas resistentes aos b-lactâmicos e demais antibióticos. Constitui também droga de escolha em alérgicos a penicilinas ou em infecções por enterococos e pneumococos resistentes às penicilinas. Não age contra Gram-negativos, micobactérias e fungos. A resistência a este antibiotico vem sendo observada em Enterococos faecalis, Enterococos faecium, Staphylococcus haemolyticus e Staphylococcus epidermidis. 
         As principais indicações são infecções estafilocócicas graves em alérgicos a penicilinas e cefalosporinas, e infecções causadas por estafilococos resistentes. Portanto, infecções pneumônicas, osteomielites, septicemias, celulites, abscessos, meningoencefalites e endocardites estafilocócicas são as mais preconizadas. 
        Não se deve aplicá-la intramuscular por produzir irritação e dor no local da aplicação. Um efeito colateral freqüente devido à sua infusão rápida é a Síndrome do homem vermelho (prurido, eritema, congestão, angioedema do pescoço e tórax, choque). No entanto, os efeitos adversos mais importantes são nefrotoxicidade e ototoxicidade, que podem levar à insuficiência renal e à surdez permanente. 
Tetraciclinas 
        As tetraciclinasconstituem grupo de antibióticos de largo espectro. Na prática utilizam-se as tetraciclinas de curta duração (tetraciclina) e as de longa duração (doxiciclina, minociclina). Todas as tetraciclinas têm o mesmo espectro, mecanismo de ação, efeitos colaterais e resistência cruzada. Têm ação bacteriostática, inibindo a síntese protéica. Pela boa difusão no interior das células, são antibióticos de ótima ação contra bactérias intracelulares. 
        São indicadas para as infecções por ricketsia, clamidia, borrelia, micoplasma, campilobacter, ureaplasma e legionela. São eficazes no tratamento de febre maculosa (doença febril aguda, de gravidade variável, causada pela bactéria Rickettsia rickettsii e transmitida pela picada do carrapato) e tifo epidêmico. Atuam na psitacose (também conhecida como ornitose ou febre dos papagaios, é uma doença infecciosa causada por clamídias), linfogranuloma venéreo (clamidias), pneumonias atípicas (micoplasma). Também são usadas na brucelose, tularemia (febre do coelho), bartonelose (doença da arranhadura de gato), actinomicose (infecção crónica causada principalmente pelo Actinomyces israelii, uma bactéria que pode estar presente nas gengivas, nos dentes e nas amígdalas.), cólera, donovanose (doença sexualmente transmissível). São indicadas para alérgicos à penicilina e portadores de gonorréia. 
         É na farmacocinética que as tetraciclinas apresentam suas diferenças. Sua absorção é prejudicada quando ingerida com leite, hidróxido de alumínio, Ca, Mg e Fe. 
        As tetraciclinas também são eliminadas no leite em quantidade correspondente a 20-90% da concentração do plasma. Apesar disto, não se contra-indica a amamentação pois, quando em contato com o Ca do leite, formam complexos insolúveis que não são absorvidos via oral. Antiácidos contendo Ca, Mg ou Al, sulfato ferroso, cimetidina e bicarbonato de sódio diminui absorção via oral das tetraciclinas. Não se deve usa-las em gestantes, pois causam deformidades ósseas e dentárias no feto. Infiltração gordurosa do fígado, levando ao coma hepático e à morte é referida. É desaconselhável o uso em crianças menores 8 anos por provocar escurecimentos nos dentes, podendo ser associado à hipoplasia do esmalte. O escurecimento permanente não ocorre nos adultos. 
Quinolonas
        As quinolonas são classificadas como de 1° geração: ação sobre enterobactérias, sem atividade antipseudomonas ou Gram-positivos, com uso limitado ao trato urinário. As de 2° geração ampliam o espectro contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinário e intestinal. Quinolonas de 3° geração atuam contra Gram-negativos e estafilococos, estendendo sua atuação para tratamentos sistêmicos. Com o advento das quinolonas de 4° geração, amplia-se o espectro de ação também para estreptococos hemolíticos, pneumococos e anaeróbios. 
        As quinolonas são ativas contra enterobactérias, neissérias (gonococo e meningococo) e hemófilos. Com exceção das quinolonas de 1° geração, as demais são ativas contra pseudomonas. 
        Em relação aos Gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra estafilococos. Contra estreptococos e a maioria dos anaeróbios, as quinolonas de 3° e 4° gerações mostram-se mais efetivas. A esparfloxacina, ofloxacina e a ciprofloxacina vêm demonstrando eficácia no tratamento das micobacterioses atípicas e tuberculose. 
Cefalosporinas
        Assim como as penicilinas, as cefalosporinas pertencem famlia dos betalactmicos, antibiticos que tem em comum um anel betalactmico. A forma mais utilizada para classificar as cefalosporinas aquela em que os diversos compostos são agrupados em gerações. Essa classificacão baseia-se na cronologia da introdução das drogas no mercado e na sua atividade antibacteriana. 
        As cefalosporinas de primeira geração apresentam boa atividade contra bactérias Gram-positivas e menos expressiva contra os germes Gram-negativos. Grande parte dos anaerbios encontrados na cavidade oral tambem também são sensíveis.
        As cefalosporinas de segunda geração têm maior atividade contra microrganismos Gram-negativos, embora bem menos intensa que a apresentada pelas cefalosporinas de terceira geração.
        As cefalosporinas de terceira geração geralmente são menos ativas contra germes Gram-positivos, se comparadas s cefalosporinas de primeira geração. Contudo, são bem mais eficazes contra germes da famlia Enterobacteriaceae, incluindo as cepas produtoras de betalactamase. Alguns destes agentes (ceftazidima e cefoperazona) são tambem ativos contra Pseudomonas aeruginosa, embora menos ativos que os outros agentes deste mesmo subgrupo contra cocos Gram-positivos. 
        As cefalosporinas de quarta geração tem espectro aumentado de ação quando comparadas s de terceira geração. Apresentam, alem disso, maior estabilidade diante da hidrolise mediada por betalactamases transmitidas por plasmidios ou cromossomos. 
        
Celalosporina de primeira Geração 
Cefalexina: disponivel para administração por via oral, tem espectro antimicrobiano semelhante ao das outras cefalosporinas de primeira geração, especialmente a cefalotina. Os picos de concentração plasmática obtidos so suficientes para permitir a inibição de grande parte dos patogenos Gram-positivos e negativos sensíveis cefalotina. A quantidade da droga excretada na urina em sua forma ativa corresponde a 70-100% da dose administrada. 
Cefadroxila: apresenta boa penetração em grande número de tecidos, incluindo amídalas, pleura, pele, tecidos moles, músculos e fluidos ósseos. Como as concentrações plasmáticas e urinárias mantem-se adequadas por mais tempo, podem-se tratar infecções mais leves, como de pele e vias urinárias.. 
Cefalotina: disponível somente para administração parenteral, mas deve ser aplicada somente por via intravenosa, já que pode causar dor se aplicada por via intramuscular. 
Cefazolina: tem espectro antibacteriano similar ao da cefalotina. Embora seja mais ativa contra E. coli e Klebsiella, um pouco mais sensível ao de betalactamases estafiloccicas do que a cefalotina. 
Segunda Geração 
Cefaclor: utilizada por via oral, mais ativa do que as cefalosporinas de primeira geração contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis, embora certas cepas produtoras de betalactamases possam ser resistentes. 
Cefoxitina: É eficaz contra gonorréia causada por Neisseria produtora de penicilinase. Atua contra anaerbios, em especial Bacteroides fragilis, quando comparada a outros agentes de primeira, segunda ou terceira gerações È indicada para o tratamento de certas infecções por anaeróbios em cavidade abdominal e em abscessos de pulmão. 
Cefuroxima: É eficaz para terapia de meningite por H. influenzae (incluindo cepas resistentes ampicilina), N. meningitidis e S. pneumoniae. 
Terceira Geração 
Cefotaxima: Possui boa atividade contra muitos aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos. È eficaz no tratamento da meningite por H. influenzae, S. pneumoniae sensíveis penicilina e N. meningitidis. 
Cefodizima: de uso parenteral, tem atividade contra diversos agentes Gram-negativos. Contudo, no mais eficaz que a penicilina contra cepas de S. pneumoniae penicilinorresistentes. 
Cefoperazona: Sua atividade é contra B. fragilis. 
Ceftazidima: apresenta 25% a 50% da atividade da cefotaxima contra agentes Gram-negativos. Sua atividade contra Enterobacteriaceae muito similar dessa mencionada cefalosporina. Sua principal característica, entretanto, a boa atividade contra Pseudomonas. 
Cefetamet: de administração oral, no tem ao sobre S. pneumoniae, S. aureus ou P. aeruginosa. Exibe ótima atividade contra S. pyogenes e boa atividade contra E. coli. 
Quarta Geração 
Cefepima: no tratamento de pacientes pediátricos com infecção adquirida na comunidade ou, sobretudo em hospitais, a cefepima assegura uma configuração antibiótica por possuir uma rápida penetração na membrana externa das bactérias Gram-negativas e pela alta potencia bactericida contra agentes Gram-negativos e Gram-positivos.Cefpiroma: de administração parenteral, tem espectro de atividade semelhante da cefepima. Entretanto, mais ativa que essa mencionada cefalosporina de quarta geração contra S. pneumoniae e menos ativa contra germes Gram-negativos, em especial P. aeruginosa. 
        As reações de hipersensibilidade s cefalosporinas constituem o efeito colateral mais comum. Embora reações imediatas como anafilaxia, broncoespasmo e urticária possam ocorrer, são observados com maior freqüência. 
Outras raras reações adversas são: hemólise; depressão da medula óssea, com granulocitopenia; nefrotoxicidade; diarréia; sangramento grave por trombocitopenia e/ou disfunção plaquetária. 
Carbapenens
        Os carbapenens constituem uma nova classe de b -lactâmicos. Ex.: Imipenem e Meropenem. Os antibióticos carbapenêmicos possuem atividade bactericida de amplo espectro e melhor estabilidade diante das b -lactamases, o que os diferencia dos outros b-lactâmicos. Ligam-se às proteínas fixadoras de penicilina presentes na parede bacteriana, provocando a lise osmótica da bactéria. 
        Esse grupo de antibióticos possui amplo espectro, agindo contra Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios, principalmente em infecções hospitalares. Em relação aos Gram-positivas, agem sobre estreptococos (S. pyogenes, S. agalactiae e S. pneumoniae), inclusive cepas resistentes à penicilina. São ativos contra estafilococos coagulase-negativos e positivos, com exceção de S. aureus meticilino resistentes. 
        Reações alérgicas com rash cutâneo, prurido, febre, reação anafilática e reação cruzada à penicilina podem ocorrer como com qualquer outro b -lactâmico. 
        A principal indicação dos antibióticos desse grupo são infecções hospitalares graves, com falência terapêutica a outras drogas decorrente de resistência bacteriana. Assim, podem-se utilizá-los em infecções principalmente intra-abdominais, septicemias hospitalares, meningites e pneumonias.
Monobactâmicos
        Os monobactâmicos pertencem também aos b -lactâmicos. O aztreonam é o único monobactâmico disponível no Brasil. O aztreonam é bactericida, agindo na síntese da parede celular. Os monobactâmicos são altamente resistentes à inativação por b -lactamases, tendo sua principal indicação nas falências terapêuticas com cefalosporinas de 3° geração, nas infecções por Gram-negativos.
Carbacefemas
        As carbacefemas constituem uma nova classe de b -lactâmicos. O loracarbefeno constitui o representante desse grupo. Como os outros b -lactâmicos, atua inibindo a síntese dos peptidoglicanos formadores da parede celular, portanto, como bactericida.
Inibidores de b -lactamases
        Logo após o advento da penicilina, as bactérias já mostraram mecanismos de resistência mediados pela produção de b -lactamases. Essas são enzimas presentes em bactérias dotadas de plasmídeos. Os plasmídeos que transportam genes de b -lactamases podem ser transferidos para diferentes cepas ou espécies, facilitando a disseminação da resistência aos antibióticos.
        As b -lactamases ocorrem em uma grande variedade de microrganismos, incluindo Gram-positivos. O mecanismo de ação das b -lactamases é a hidrólise do anel b-lactâmico, com a perda da atividade da droga.
               Os 3 inibidores atualmente em uso clínico encontram-se associados com b -lactâmicos: ácido clavulânico; sulbactam e o tazobactam.