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1 Louyse Jerônimo de Morais Antimicrobianos Referência: livro Antibióticos e Quimioterápicos – Walter Tavares + Medcurso 2020 Antibiótico Mecanismo de ação Espectro de ação Indicações clínicas Eventos adversos Aspectos de resistência Penicilina Cristalina Ligam-se a um grupo de proteínas da membrana plasmática, denominadas proteínas ligadoras de penicilina [PBP], que funcionam como enzimas necessárias à síntese de peptidoglicanas da parede bacteriana. A ligação do ATB à PBP inibe a sua função enzimática e, portanto, bloqueia a síntese da parede bacteriana. Isso comuninará em destruição da parede e morte da bactéria [poder bactericida]. Cocos gram-positivos: Streptococcus pyogenes [grupo A], Streptococcus agalactiae [grupo B], Streptococcus viridans e pneumoniae. Bacilos gram-positivos: Listeria monocytogenes Cocos gram-negativos: Neisseria meningitidis Anaeróbios de boca e orofaringe: mas não o Bacteroides fragilis Espiroquetas: Treponema pallidum e Leptospira interrogans Clostrídios Deve ser aplicada por via venosa e é reservada para infecções mais graves, que indicam internação. • Meningoencefalite • Sepse • Endocardite • Erisipela toxêmica • Sífilis congênita neonatal sintomática • Neurossífilis • Infecções puerperais causadas por estreptocócicos anaeróbios ou do grupo B • Infecções genitais por clostrídios • Infecções por anaeróbios localizadas na boca • Celulites e fasciites necrotizantes por traumatismos originados na comunidade [associa com aminoglicosídeos e oxacilina] Seguro na gestação e no aleitamento. Manifestações de hipersensibilidade: urticária e outras erupções cutâneas febre, eosinofilia, edema de Quincke, eritema nodoso, asma, rinite, prurido. Maior gravidade: choque anafilático, edema de glote, vasculite generalizada, hemólise, doença do soro, dermatite esfoliativa, púrpura, síndrome de Stevens-Johnson. Os bacilos gram-negativos anaeróbios são naturalmente resistentes à ação da penicilina G. Isso ocorre por conta da incapacidade desse ATB de ultrapassar a parede celular de tais germes, impedindo que ele alcance seu receptor [PBPs]. Um outro mecanismo desses mesmos germes [Proteus, Enterobacter, E. Coli, Klebsiella] é a produção de betalactamases. Mycoplasma e Ureoplasma são resistentes porque não possuem parede celular. Estafilococo: produz betalactamase. Penicilina Benzatina Preparação de liberação lenta, administrada por via intramuscular, cujo efeito perdura por 10 dias. É reservada para: faringoamigdalite estrepto- cócica, impetigo estreptocócico, sífilis sem acometimento do SNC e profilaxia de febre reumática. No local de injeção IM, pode causar dor, induração, abscessos estéreis e flebites. Oxacilina Penicilina semissintética com capacidade de resistir à penicilinase produzida pelo S. aureus. Atua sobre bactérias gram- positivas [cocos e bacilos, aeróbios e anaeróbios] e cocos gram-negativos [menos ativa contra Neisseria], mas é menos potente que a penicilina G. Contudo, age contra estafilococos resistentes à penicilina G. Como são mal absorvidas pelo TGI, devem ser feitas pela via venosa. • Infecções estafilocócicas graves: impetigo bolhoso, celulite flegmonosa, síndrome da pele escaldada, furunculose generalizada, broncopneumonia, osteomielite, meningites, sepse [junto com genta], abscesso, artrite séptica e endocardite [+ gentamicina e rifampicina em pacientes com próteses valvares]. Flebite e reações alérgicas MRSA: aquisição de uma PBP de muito baixa afinidade aos betalactâmicos. Embora resistentes à inativação pela penicilinase, sofrem inativação por outras betalactamases produzidas por enterobactérias e Pseudomonas. 2 Louyse Jerônimo de Morais Ampicilina Consegue atravessar as “porinas” da membrana externa dos gram- negativos, tem relativa eficácia contra várias cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp. Primeira penicilina semissintética a agir contra bacilos gram-negativos. No Brasil, mantém atividade inalterada sobre o meningococo, estreptococo do grupo A, bacilos gram-positivos e anaeróbios [exceto. B. fragilis]. A principal indicação é a infecção por Enterococo, incluindo endocardite e sepse, utilizada por via intravenosa, em associação com aminoglicosídeos. Indicado também nas meningoencefalites por Listeria monocytogenes e Streptococcus agalactiae, frequentes em RNs. Alergias, aumento de transaminases. É inativada pela ação da penicilinase estafilocócicas e de betalactamases produzidas por cepas resistentes de bacilos gram negativos. Ampicilina/Sul bactam Restaura atividade contra microrganismos produtores de alguns tipos de betalactamase, resistentes à ampicilina isolada. Age contra cepas ampicilinarresistentes de estafilococo, gonococo, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis e várias cepas de E. coli, Proteus e Serratia. Infecções graves causadas por gram-negativos e anaeróbios • Infecções intrabdominais: apendicite, abscesso intra e retroabdominal, abscesso subfrênico, peritonite bacteriana, colangite. • Infecções ginecológicas e obstétricas: endometrite, aborto séptico, abscesso tubovariano, infecção puerperal. • Pneumonias hospitalares, celulites e outras infecções do TCSC, infecção osteoarticular, infecção urinária complicada, endocardite por Enterococo e estafilococo, colecistite e colangite e sepse por bacilos gram negativos entéricos. • Infecções causadas pelo A. baumannii observadas em UTIs. Não age em pneumococos e enterococos resistentes, nem sobre MRSA, pois o mecanismo de resistência se deva à existência de PBPs modificadas, o que impede a fixação da droga em seu receptor. Amoxicilina Mesmas propriedades da ampicilina, com melhor absorção por via oral. Mesmo espectro de ação da ampicilina. Porém, apresenta concentrações maiores na secreção brônquica, seios nasais, bile e ouvido. Boa atividade contra S. pyogenes e S. pneumoniae. • Faringoamigdalite pultácea • Erisipela estreptocócica • Infecções de vias aéreas superiores [otite, sinusite] e inferiores causadas pelo pneumococo. Hipersensibilidade – exantema maculopapular, prurido, febre e eosinofilia. Vômitos, náuseas, dor abdominal e diarreia também podem surgir. É inativada pelas betalactamases. Amoxicilina/Cla vulanato Eficácia garantida contra gram positivos [incluindo S. aureus oxacilina sensível], gram negativos e anaeróbios. Indicada por via oral no tratamento de infecções urinárias, respiratórias ginecológicas e da pele e TCSC, causadas por bactérias produtoras de betalactamases, em especial as determinadas por hemófilos, estafilococos, moraxela e coliformes. Ineficaz contra P. aeruginosa e algumas cepas de Enterobacteriaceae, que produzem betalactamases resistentes ao efeito dos inibidores. 3 Louyse Jerônimo de Morais • Infecções respiratórias em que o Haemophilus influenzae possa estar envolvido. • Otites médias, sinusites e pneumonias em crianças não vacinadas contra o hemófilo B. • Pacientes > 65 anos com PAC, sinusites agudas e crônicas e bronquites crônicas. • Abscessos periamigdalianos e retrofaríngeos. • Faringoamigdalite não responsiva ao tratamento convencional. • Excelente para pneumonia aspirativa, pé diabético infectado e sinusite crônica. Piperacilina/Ta zobactam Espectro ampliado para P. aeruginosa. Atua nas enterobactérias e em anaeróbios, bem como em enterococos. Absorvível apenas por via parenteral. • Infecções hospitalares causadas por P. aeruginosa, Acinetobacter, Serratia, Klebsiella e Proteus indol-positivos, bem como em infecções intrabdominais cirúrgicas. Hipersensibilidade, toxicidade neurológica em elevadas doses e efeitos irritativos para os vasos, levando a flebites. Cefalosporinas de 1ª geração: Cefalotina e Cefazolina IV;Cefalexina e Cefadroxil VO. Todas as cefalosporinas são bactericidas. Fixam- se a PBPs, seu receptor de ação, inibindo a síntese da parede celular dos microrganismos sensíveis e causando sua lise osmótica. Gram-positivos, incluindo S. aureus oxacilina-sensível, mas efetivos contra poucos gram-negativos, como algumas cepas de E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. Cefalotina e cefazolina são muito usadas na profilaxia antibiótica peroperatória e podem ser usadas no tratamento de infecções de pele e subcutâneo. Cefalexina e cefadroxil são a escolha para o tratamento oral de infecções estafilocócicas de pele e subcutâneo [hordéolo, furúnculo, celulite e ferimentos infectados]. São opções de tratamento da cistite bacteriana [E. coli ou K. pneumoniae]. Por via IM, causam dor, e por via IV podem provocar flebites pela ação irritativa local. Reações de hipersensibilidade são possíveis. Sem ação antibacteriana contra H. influenzae, H. parainfluenzae, Serratia, Providencia, Proteus indol- positivos, Pseudomonas aeruginosa e outros gram- negativos não fermentadores da glicose. MRSA, Enterococos e B. fragilis também são resistentes. Não há atividade contra micoplasmas [sem parede celular], nem clamídias, legionelas e brucelas [localização intracelular – o ATB não dá concentração intracelular em mamíferos]. 4 Louyse Jerônimo de Morais Cefalosporinas de 2ª geração: Cefuroxime e Cefoxitina IV; Cefaclor, Cefprozil e Cefuroxime axetil VO. Espectro mais ampliado para gram-negativos, hemófilos e enterobactérias. O cefuroxime tem extrema eficácia contra H. influenzae, M. catarrhalis e N. gonorrhoeae, devido à sua estabilidade às betalactamases produzidas por estas bactérias [TEM- 1]. O cefuroxime é muito usado no tratamento de infecções respiratórias comunitárias, pela sua atividade antipneumocócica e anti-hemófilo. Cefoxitina [+ aminoglicosídeo] é muito usada como ATB profilático para cirurgias abdominais e pélvicas, e como opção para o tratamento de infecções por anaeróbios e gram- negativos [flora mista]. Cefaclor e cefprozila estão indicados no tratamento de faringoamigdalites de infecções respiratórias comunitárias causadas por pneumococos e hemófilos, e cistites comunitárias causadas por E. coli e infecções dermatológicas causadas por estreptococos e estafilococos. Por via IM, dor local, por via IV, pode causar flebite. Reações alérgicas podem acontecer. Não são ativas contra Pseudomonas. O uso da cefoxitina tem sido muito restrito, pois seu uso pode determinar o surgimento de microrganismos resistentes a betalactâmicos. Cefalosporinas de terceira geração: Ceftriaxona, cefotaxime, cefozidima, ceftazidime, cefoperazona. Estabilidade às betalactamases produzidas por gram-negativos entéricos. 1. Sem atividade antipseudomonas: ceftriaxone, cefotaxime. Cobrem S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis e enterobactérias. 2. Atividade antipseudomonas: todas IV - ceftazidime [cobertura comparável à do ceftriaxone, mas é ineficaz contra a maioria dos gram- positivos, incluindo S. aureus] e cefoperazona. Em geral: pneumonia comunitária, meningite e infecções nosocomiais. Cefotaxime: infecções por bacilos gram- negativos resistentes às cefalosporinas de 1ª geração. A principal indicação é no tratamento de infecções por bacilos gram-negativos hospitalares, bem como em infecções por hemófilos produtores de betalactamase, especialmente em crianças com pneumonias graves e em pacientes com DPOC. Droga de escolha para meningite em neonatos [+ ampicilina], devido à ação contra enterobactérias e menor risco de efeitos adversos [lama biliar]. Ceftriaxone: meningoencefalites causadas por bacilos gram-negativos – E. coli, Salmonella e Klebsiella – e o H. influenzae. Também indicada nas meningites por meningococo e pneumococo. Infecções urinárias, pneumonias e intecções intrabdominais comunitárias são outras indicações. Atualmente, é o fármaco de escolha para o tratamento da gonorreia e da febre tifoide. Pode também ser usada na sífilis, neurossífilis e doença de Lyme. A ceftriaxona pode sofrer precipitação, sob a forma de ceftriaxonato de cálcio, na vesícula biliar, originando a formação de uma lama biliar ou pequenos cálculos. Normalmente assintomático, mas pode causar cólica biliar, náuseas e vômitos biliosos em alguns casos. Em razão disso, seu uso no RN e no lactente é substituído pelo cefotaxime. É possível a existência de estirpes bacterianas que se mostram resistentes a esta substância, pela produção de betalactamases, sejam as de espectro expandido, de origem plasmidial, ou cromossômica, capazes de hidrolisar estas cefalosporinas. Enterobacter, Citrobacter e Serratia são gêneros capazes de criar resistência rápida durante a terapia com cefotaxime / ceftriaxona. É frequente o isolamento de Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter e Serratia resistentes à Ceftazidima, por produção de betalactamases que o inativam. 5 Louyse Jerônimo de Morais Ceftazidima: infecções hospitalares por gram- negativos, mas deve ser reservado para tratar Pseudomonas [pielonefrites, pneumonias, osteomielites, meningoencefalites e sepses] que habitualmente ocorrem no paciente imunocomprometido. Outra indicação é no abscesso cerebral de origem otogênica [junto com metronidazol e oxacilina] – otites crônicas. Também se recomenda em granulocitopênicos febris [+ aminoglicosídeo ou quinolona]. Cefalosporinas de quarta geração: cefepime e cefpiroma. Como possuem um amônio quartenário de carga positiva, passam com facilidade pelas “porinas” de P. aeruginosa, e têm menor afinidade às betalactamases cromossomo-codificadas induzíveis produzidas por algumas cepas multirresistentes de gram- negativos entéricos. Cefepime: via parenteral, ativa contra enterobactérias, Pseudomonas e gram- positivos. Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae são altamente sensíveis, assim como estreptococos dos grupos A e B, pneumococos e estafilococos. Drogas reservadas para os casos de infecção nosocomial por gram-negativos multirresistentes, especialmente enterobactérias e P. aeruginosa. Diarreia, náuseas, tontura, cefaleia, reações de hipersensibilidade e elevação transitória de transaminases séricas. Pode causar neurotoxicidade, mais frequente em pacientes com insuficiência renal, idosos e pessoas com distúrbios neurológicos prévios. Não tem ação sobre enterococos, anaeróbios do grupo B. fragilis, bactérias atípicas, nem MRSA. Pequena atividade indutora de betalactamases. Cefalosporinas de quinta geração: ceftobiprole, ceftarolina. Apresentam alta afinidade pelas PBP2a e PBP2x e, dessa maneira, inibem a síntese da parede celular e exercem ação antimicrobiana contra MRSA e pneumococos resistentes. Cefalosporinas anti-MRSA, isto é, com atividade contra estafilococos resistentes à oxacilina. Ceftobiprole: atividade contra estafilococos e Enterococcus faecalis. Também ativo contra estreptococos e pneumococos. Ceftarolina: ação antimicrobiana contra S. aureus e S. epidermidis resistentes à oxacilina; estafilococos resistentes à vancomicina e pneumococos. Também é Ceftarolina: mesmo espectro do ceftriaxone, mas também é ativa contra o MRSA. Indicada em infecções de partes moles e pneumonia comunitária. Ceftobiprole: ainda não tem no Brasil, mas tem sido usado em infecções da pele e TCSC causadas por MRSA. Náuseas, vômitos e disgeusia. O ceftobiprole não age contra Enterococcus faecium. Bactérias gram-negativas ESBL e as produtoras de carbapenemases também são resistentes. A ceftarolina não tem ação sobre os gram-negativos produtores de ESBL, nem sobre anaeróbios do grupo Bacteroides fragilis. Sua atividade antipseudomonas e outros gram-negativos não fermentadores da glicose é pouco expressiva. 6 LouyseJerônimo de Morais ativa contra Enterococcus faecalis, H. influenzae e gram-negativos entéricos. Amicacina Pertencem à classe dos aminoglocosídeos e são antibióticos bactericidas que agem inibindo a síntese de proteínas do microrganismo, uma vez que se ligam irreversivelmente à subunidade 30S do ribossoma bacteriano, impedindo que a bactéria inicialize a síntese peptídica. Por conta disso, o germe não consegue sintetizar suas proteínas estruturais e enzimas, o que causa a sua morte. Os aminoglicosídeos perdem atividade nas secreções pulmonares e coleções purulentas, ambientes de pH ácido. Eles precisam de O2 para ter ação antibacteriana e, por isso, são ineficazes contra bactérias anaeróbias. São eficazes contra a maioria dos aeróbios gram-negativos – enterobactérias e Pseudomonas. Contudo, são ineficazes contra anaeróbios e maioria dos gram-positivos, com exceção do S. aureus oxacilina-sensível. Fazem sinergismo com os betalactâmicos no combate ao Enterococcus faecalis e estreptococo do grupo Viridans. Tratamento empírico de infecções graves por aeróbios gram-negativos, geralmente em combinação com outro ATB. Exemplo: sepse, infecções intra-abdominais e algumas do trato respiratório e urinário complicadas. São também muito usados visando o sinergismo bacteriano com os betalactâmicos, contra o E. faecalis [endocardite, sepse biliar] e gram-negativos entéricos – E. Coli, Klebsiella, Proteus, Citrobacter [pneumonia nosocomial]. Não podem ser usados na gestante. Não têm eficácia destacada no tratamento de meningoencefalites por bactérias gram- negativas, pois não ultrapassam, de maneira regular e em concentrações úteis, a barreia hematoencefálica. Apesar disso, tem sido a escolha, junto com ampicilina, no tratamento de meningoencefalites purulentas, em especial nas crianças < 4 meses [gram-negativos envolvidos]. Hoje em dia, usa mais cefalosporinas de terceira geração e novos betalactâmicos nesses casos. Nefrotóxicos: necrose tubular aguda, forma não oligúrica. Ototóxicos: perda irreversível da acuidade auditiva e/ou labirintopatias. Neurotóxicos: bloqueio neuromuscular. Maior chance de ser tóxico em idosos, diabéticos, hipovolêmicos, desidratados e nefropatas prévios. • Inativação da droga no citoplasma por fosforilação • Impermeabilidade da membrana plasmática à droga. Esse mecanismo é o principal responsável por algumas cepas de P. aeruginosa resistentes. Devido à baixa penetração no interior de células de mamíferos, não são bons para febre tifoide, H. influenzae, Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, B. pertussis e Shigella. Além disso, não agem contra clostrídios, fusobactérias, bacteroides e outras bactérias anaeróbias estritas. Também não agem contra espiroquetas [treponemas e leptospiras], listéria e bacilo diftérico. Gentamicina Imipenem São extremamente resistentes à clivagem pelas betalactamases das bactérias gram-positivas e gram-negativas, incluindo os anaeróbios. Também são eficazes contra Pseudomonas aeruginosa, mas utilizando um canal diferente [ao Gram positivos: incluindo S. aureus oxacilina- sensível e várias cepas de Enterococcus faecalis; Gram-negativos: incluindo todos os produtores de betalactamase, P. aeruginosa e Acinetobacter sp. Anaeróbios: incluindo Bacteroides fragilis. Para evitar resistência induzida na P. aeruginosa, sempre associar com outro ATB, como a amicacina. Peritonites, colecistite, abscessos hepático, subfrênico, pancreático e perirretais, e sepse. Principal indicação: infecções graves hospitalares por microrganismos com resistência selecionada a outros medicamentos – infecções pós-operatórias graves, sepses hospitalares, infecções em Pequeno risco de convulsões – evitar em predispostos. O risco é maior com o meropenem. Uso isolado de imipenem provoca nefrotoxicidade, com necrose do túbulo contorcido proximal [deve ser associado com inibidores da • S. pneumoniae com resistência alta à penicilina; S. aureus MRSA; Enterococcus faecium e Burkholderia cepacia: baixa aginidade da PBP pelos betalactâmicos. • Stenotrophomonas maltophilia: produção pelo cromossoma da bactéria de Meropenem 7 Louyse Jerônimo de Morais invés da porina] para transpassar a membrana externa desta bactéria. Ação bactericida, por inibir síntese da parede celular dos germes em crescimento, provocando lise osmótica. Atravessa os envoltórios celulares bacterianos mais rapidamente do que outros betalactâmicos, sobretudo nos gram-negativos. pacientes com neoplasias e DM descompensado. O meropenem é ativo contra Listeria monocytogenes, podendo ser útil em meningoencefalites por esta bactéria. Além disso, apresenta ação sinérgica com gentamicina contra P. aeruginosa. deidropeptidase I para evitar isso]. uma betalactamase carbapenem-hidrolisante • Algumas cepas de P. aeruginosa: seleção natural exercida pelo ATB faz proliferar cepas com permeabilidade reduzida ao carbapenêmico. Ertapenem Potência contra gram- positivos, hemófilos e enterobactérias. É bastante ativa contra anaeróbios, incluindo o B. fragilis, mas não apresenta boa atividade contra P. aeruginosa. Infecções graves, causadas por gram-negativos, adquiridas na comunidade, e infecções mistas causadas por gram-negativos e anaeróbios. Pielonefrites e infecções urinárias comunitárias complicadas Infecções respiratórias causadas por hemófilos e gram-negativos. Monoterapia no tratamento do pé diabético e infecções intra-abdominais cirúrgicas moderadas, como apendicite supurada, peritonite por perfuração de vísceras e abscessos intra-abdominais. Não indicado se possibilidade de P. aeruginosa. Segurança ainda não estabelecida em crianças e gestantes. Inativada por betalactamases produzidas por Klebsiella e outros gram-negativos que inativam outras carbapenemas. Não tem boa atividade contra enterococos nem MRSA. Vancomicina Classe: glicopeptídeos Antibióticos bactericidas que agem se ligando a pontos específicos da cadeia de peptidoglicanas, bloqueando a síntese desta macromolécula [por impedir a adição de novas subunidades ao polímero]. Dessa forma, não precisa de PBP para inibir a síntese da parede bacteriana. Nenhum efeito nos gram- negativos, pois não ultrapassam a membrana externa dessas bactérias. Gram-positivos: S. aureus, MRSA, S. epidermidis nosocomial [próteses e cateteres]. A vancomicina é especialmente indicada para tratar infecções por estafilococos, enterococos e pneumococos. Há sinergismo contra Enterococo, junto com Vancomicina oral é o ATB de segunda linha para tratar colite pseudomembranosa. Alternativa principal para o tratamento de infecções graves, especialmente a meningite, causadas por pneumococos com elevada resistência às penicilinas. Outras indicações: osteomielites, sepses, celulites, abscessos, meningoencefalites e endocardites estafilocócicas – tudo isso é como uma alternativa às penicilinas e cefalosporinas. Vancomicina oral é segura na gestação, teicoplanina não. Nefrotoxicidade: aumento da creatinina sérica Neuroxicidade: lesão do nervo vestibulococlear Neutropenia: rara e reversível Hipersensibilidade: “síndrome do homem vermelho” se infusão < 1h [rara na teicoplanina] Evitar vanco + genta, por causa da toxicidade. Enterococo: troca de um aminoácido da subunidade peptidoglicana que passa a não reconhecer mais o glicopeptídeo. S. aureus: poucos casos; o mecanismo parece ser uma parede bacteriana mais espessa, necessitando de uma maior concentração de ATB para inibir. 8 Louyse Jerônimo de Morais Teicoplanina gentamicina. Além disso, possui boa ação contra anaeróbios e clostrídios. Possui maior meia-vida em comparação com a vancomicina [dose única diária] e pode ser administrada por via IM. As indicações são as mesmas da vancomicina, exceto nas infecções meníngeas,nas quais a teicoplanina não é indicada, por não atravessar a barreira hematoencefálica. Indicações: infecções estafilocócicas, incluindo pneumonias celulites, osteomielites, endocardites e sepses em alérgicos às penicilinas ou se for por MRSA. Alternativa à vanco em colite pseudomembranosa. Menor toxicidade renal e auditiva. Raramente causa síndrome do pescoço vermelho ao ser administrada IV. Não indicada na gestante. Linezolida Classe das oxazolidinonas São quimioterápicos com efeito bacteriostático, por inibirem a síntese proteica de bactérias sensíveis. Ligam-se à fração 50S do ribossomo, desta forma, impedindo o início da formação do complexo peptídico. Podem ser feitas VO e parenteral. Atividade contra bactérias gram-positivas, inibindo o crescimento de estreptococos, estafilococos e enterococos, incluindo os estafilococos resistentes à oxacilina e vancomicina, pneumococos resistentes à penicilina e enterococos resistentes à ampicilina e vancomicina. Também ativa contra S. pyogenes, Corynebacterium, Listesia e clostrídios [incluindo o C. difficile]. Pneumonia pneumocócica comunitária grave em pacientes alérgicos a penicilinas, infecções pulmonares e da pele e TCDC causadas por MRSA e nas infecções causadas por enterococos, incluindo infecção urinária, infecção intra-abdominal e sepse, especialmente as causas por estirpes resistentes à ampicilina ou à vancomicina. Meningite estafilocócicas e enterocócica, ventriculites pós-neurocirurgia por estafilococos e pneumococos também são indicações. Náuseas, vômito, diarreia, descoloração da língua, cefaleia e alteração do paladar. Pode causar síndrome da serotononina se associada com substâncias adrenérgicas ou serotoninérgicas. Isso causa taquicardia, ansiedade, agitação, tremores, rigidez muscular, elevação da PA e insuficiência respiratória. Tratamentos de longa duração podem causar depressão medular e neuropatia periférica. Não age contra a Eikenella corrodens, patógeno encontrado na boca de seres humanos. Além disso, não tem boa atividade contra anaeróbios do grupo do Bacteroides fragilis e sua ação é marginal contra Prevotella. Tetraciclina / doxiciclina Agem inibindo a síntese proteica bacteriana, por se ligar na subunidade ribossomal 30S, bloqueando a ligação do aminoacil-RNA Ativas contra S. pneumoniae e H. influenzae, podendo ser utilizadas como drogas alternativas [doxicilina] no tratamento da sinusite e Só são primeira linha no tratamento das rickettsioses [ex.: febre maculosa] e nas infecções por Chlamydia trachomatis [uretrite ou cervicites inespecíficas e o tracoma]. Risco de toxicidade fetal. Contraindicadas em crianças até 8 anos, pelo risco de descoloração marrom amarelada nos dentes, com hipoplasia Gram-positivos: alterações da estrutura ribossomal, reduzindo a afinidade do ATB pela subunidade 30S. 9 Louyse Jerônimo de Morais transportador no complexo ribossoma-RNA mensageiro. São bacteriostáticos. exacerbações da bronquite crônica ou bronquiectasias. Também eficazes contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae e Bacteroides fragilis [ação anaerobicida]. Excelente alternativa aos macrolídeos para infecções por Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae [pneumonia atípica]. do esmalte irreversível. Suposto prejuízo ao desenvolvimento ósseo na infância. Intolerância GI é bastante relatada. Pode ocorrer colite pseudomembranosa. Gram-negativos: efluxo ativo da droga pela membrana plasmática da bactéria. Sulfametoxazol -Trimetropim A sulfa ocupa o lugar do PABA no sítio enzimático, promovendo inibição competitiva da enzima. Assim, a bactéria fica sem esse substrato, e não consegue produzir ácido- di-hidrofólico, então ela não consegue se proliferar, já que esta serve como um cofator essencial na síntese de DNA. Já o trimetoprim é capaz de inibir uma enzima do metabolismo do ácido fólico, [tetra-hidrofolato redutase], responsável por deixar este cofator em forma ativa. As duas drogas separadas são bacteriostáticas, mas juntas são bactericidas. Maioria dos gram- positivos e negativos. Gram-negativos resistentes a todos os betalactâmicos, incluindo carbapenêmicos: Stenotrophomonas maltophlia e Burkholderia cepacia – agentes importantes na pneumonia nosocomial e na infecção respiratória em pacientes com fibrose cística, respectivamente. • Cistite bacteriana • Gastroenterite • Infecções respiratórias altas • Exacerbações do DPOC e bronquiectasias Grande limitação: cepas resistentes de E. coli, H. influenzae, Salmonella sp. e S. aureus oxacilina-sensível. Em altas doses, é o mais eficaz contra a pneumocistose, causada pelo Pneumocystis jiroveci em indivíduos com SIDA. Um dos principais medicamentos para a paracoccidioidomicose em sua forma crônica. Profilaxia primária da toxoplasmose cerebral em pacientes com SIDA. Risco de kernicterus para o recém-nato, se usado na gestante no último trimestre da gestação e na lactação. Hipersensibilidade cutânea Intolerância gastrointestinal Reações hematológicas: neutropenia, aplasia de medula, pancitopenia megaloblástica – usar ácido folínico previne esta última reação. Trimetropim em altas doses pode dar hipercalemia. Sulfa: aumento da produção de PABA pela bactéria; aquisição de uma di- hidropteroato sintetase de baixa afinidade para as sulfonamidas. Trimetropim: presença de uma tetra-hidrofolato redutase de baixa afinidade para a droga. Diversas cepas de gram- positivos, como o S. aureus, e gram-negativos, como N. gonorrhoeae e E. coli, desenvolveram resistência a um dos antibióticos da associação SMZ+TMP [ou os dois]. Enterococcus faecalis: resistência natural ao trimetropim. Azitromicina São bacteriostáticos; agem inibindo a síntese de proteínas do microrganismo, por se ligar á subunidade 50S do ribossoma bacteriano. Ao fazer isso, impedem o processo de enlongação da cadeia peptídica. Maioria dos gram-positivos, germes “atípicos”, agente da coqueluche, da sífilis e da angiomatose. Mais ativa do que a claritromicina contra gram-negativos, especialmente H. influenzae e M. catarrhalis. Moderada atividade contra anaeróbios [cocos anaeróbios e clostrídios] Junto com etambutol, é usada no tratamento da infecção pelo Mycobacterium avium em pacientes com SIDA. Concentra-se nos tecidos, como pulmão infectado e secreções respiratórias; é mantida por 10 dias impregnada no tecido. Infecções respiratórias [otites, sinusites, faringites, bronquites, pneumonias] e dermatológicas causadas por estreptococos e estafilococos e infecções respiratórias provocadas por H. influenzae e Bordetella Menos efeitos gastrointestinais, ao comparar com a eritromicina, mas podem estar associadas com hepatite colestática. Claritromicina não deve ser usada na gestante, preferir azitromicina ou eritromicina nesses casos. Enterobactérias, P. aeruginosa e Acinetobacter sp.: passagem impossibilitada pelas “porinas” desses gram- negativos. Gram-positivos que adquirem resistência: alteração do sítio de ligação do ATB na subunidade 50S; 10 Louyse Jerônimo de Morais pertussis. Também eficaz nas infecções urogenitais por clamídias e micoplasmas [uretrite, cervicite gonocócica e infecções por clamídia e ureoplasma], bem como na sífilis primária e doença de Lyme [no início]. efluxo ativo da droga pela membrana plasmática bacteriana. Claritromicina Mais eficaz contra os gram- positivos [S. pyogenes, S. pneumoniae e S. aureus]. Pela sua ação contra H. influenzae e Moraxella catarralhis, possui indicação nas infecções de vias aéreas superiores e inferiores – faringites, amigdalites purulentas, sinusites agudas e otite média bacterianas, bronquites agudas e agudizadas, broncopneumonias e pneumonias bacterianas. Indicação especial: infecções pulmonares por clamídia, legionela e micoplasma.Eficaz contra coqueluche e piodermites. Claritromicina + amoxicilina + IBP: H. pylori Alternativa na terapêutica da toxoplasmose cerebral. Clindamicina Mesmo mecanismo de ação dos macrolídeos. Ao inibir intensamente a produção de exotoxinas pelo S. pyogenes, possui uma vantagem sobre a penicilina G no combate às cepas incriminadas na miosite e fasciíte necrosante. Também apresenta ação imunoestimuladora. Cocos gram-positivos, incluindo S. pyogenes, estreptococos do grupo viridans, S. pneumoniae e S. aureus. Um dos mais ativos contra Bacteroides fragilis, portanto faz parte dos anaerobicidas clássicos [junto com o metronidazol]. • Fasciite necrosante • Miosite • Sinusite crônica • Abscessos periamigdaliano e retrofaríngeo: esse ATB é bastante ativo contra anaeróbios participantes da microbiota bucal e orofaríngea. • Pneumonia de aspiração • Actinomicose • Abscessos hepático, pulmonar e subfrênico • Peritonites, pelviperitonites • Apendicite aguda, aborto séptico e sepse por anaeróbios • Toxoplasmose e pneumocistose: terapia alternativa para os alérgicos às sulfas. Se etiologia mista, associar aminoglicosídeo, cefalosporina ou fluoroquinolona. É o mais associado à diarreia. Principal ATB associado com a colite pseudomembranosa. Falsa elevação das transaminases hepáticas. Não é ativa contra o meningococo e o gonococo, nem contra os enterococos, bacilos gram-negativos entéricos, Bordetella pertussis, Moraxela catarrhalis e Mycoplasma pneumoniae. Resistência adquirida por mutação ou aquisição de plasmídios resistentes, com modificações no ribossoma bacteriano, que impedem a ligação do ATB: algumas cepas de estafilococos. Metronidazol Ao penetrar no citoplasma bacteriano, encontra um sistema enzimático Apenas bactérias anaeróbias estritas – Bacteroides fragilis, É a droga de escolha por via oral para tratar a colite pseudomembranosa por C. difficile. Efeitos adversos gastrointestinais Gosto metálico na boca Resistência entre os anaeróbios é muito rara. 11 Louyse Jerônimo de Morais oxirredutor, presente na mitocôndria apenas das bactérias anaeróbias estritas. A molécula de metronidazol passa para o seu estado “reduzido”, e com isso permite a entrada de mais e mais moléculas do composto no citoplasma da bactéria. Ele funciona como um aceptor de elétrons, que faz formar radicais livres altamente tóxicos ao DNA da bactéria. Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Peptostreptococcus, Peptococcus, Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium nucleatum etc. Em abscessos, como a flora é polimicrobiana, associa com outro ATB contra aeróbios gram- positivos e/ou gram-negativos, como os betalactâmicos. Também age contra alguns protozoários: Giardia intestinalis, Entamoeba hystolitia e Trichomonas vaginalis. Efeito dissulfiram-símile, se consumo de etanol: neuropatia periférica, com parestesias das extremidades. Urina cor marrom avermelhada por alguns dias. Aumento do efeito do warfarin. Raramente, convulsões. Fluoroquinolon as: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina Inibição direta da síntese do DNA bacteriano pela inibição de duas enzimas – DNA girase e topoisomerase IV [bactericidas] Aeróbios gram- negativos: H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp., enterobactérias, Shigella sp., Salmonella sp. e Pseudomonas aeruginosas. Moderada eficácia contra S. aureus oxacilina- sensível. Levo e moxifloxacina são ativas contra o restante dos cocos gram- positivos, incluindo o pneumoco resistente à penicilina. Ciprofloxacino: droga de escolha para o tratamento de ITU, incluindo pielonefrite, porém não cobre Enterococcus faecalis, agente causador de alguns raros casos de ITU na comunidade. Outra indicação comum é a gastroenterite bacteriana. Além disso, é a mais fluoroquinolona mais eficaz contra P. aeruginosa. Opção aos macrolídeos ou tetraciclinas no tratamento da Legionella pneumophila [coco gram-negativo] e outros germes atípicos da PAC. Levo e moxifloxacino: excelente cobertura antipneumocócica, anti-hemófilo, antimoraxela e antigernes atípicos. São drogas altamente eficazes na pneumonia comunitária grave. Náuseas, vômitos e anorexia Sintomas neurológicos: cefaleia, tonteira, insônica Sintomas cutâneos: hipersensibilidade Prolongamento do QT pode ocorrer e levar a uma arritmia ventricular polimórfica chamada de Torsades de pointes. Evitar em crianças, por conta de um provável efeito prejudicial na maturação da cartilagem articular. Genes mutantes que codificam uma DNA girase e/ou topoisomerase IV de baixa afinidade pelo ATB. Genes mutantes que regulam expressão de canais instalados na membrana plasmática da bactéria, que promovem o efluxo do antibiótico. Cepas resistentes: S. aureus, P. aeruginosa e Campylobacter jejuni Fluconazol Inibição da enzima citocromo P450 dos fungos, responsável pela síntese do ergosterol da membrana citoplasmática destes parasitas. Por conseguinte, ocorre a perda da permeabildaide Várias espécies de Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus, Microsporum, Trichophyton e Malassezia furfur. Dermatomicoses: candidíase, tinhas, Pitiríase versicolor. Candidíase: oral, esofagiana, vulvovaginal e sistêmica Histoplasmose Paracoccidioidomicose Criptococose Elevada concentração no LCR: tratamento inicial dos casos de moderada gravidade de Náuseas, cefaleia, vômitos e dor abdominal de pequena intensidade. 12 Louyse Jerônimo de Morais seletiva da membrana, que fica defeituosa e se rompe. meningite criptocócica ou quando a anfotericina B não pode ser utilizada. Prevenção da recaída da meningite criptocócica em pacientes com SIDA. Voriconazol Derivado do fluconazol, que tem ação fungicida sobre os fungos sensíveis, agindo de maneira similar à dos demais azóis antifúngicos. Caracteriza-se por seu espectro de ação amplo, agindo em pequenas concentrações contra espécies de Candida, Aspergillus e Penicillium, bem como sobre Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Pseudallescheria boydii (Scedosporium apiospermum) e os dermatófitos. Mostra-se ativo contra espécies de Candida resistentes ao fluconazol, como C. krusei e C. glabrata. Candidíase esofagiana e sistêmica resistente a outros antimicrobianos, aspergilose invasiva e infecções por Pseudallescheria boydii e Fusarium sp. Interação com fenitoína, ciclosporina, rifampicina e rifabutina, como ocorre com outros azóis. Náuseas, vômitos, dor abdominal, queixas de alteração na visão. Posaconazol Derivado do itraconazol. Mesmo mecanismo de ação dos demais azóis antigúngicos. Atua sobre os gêneros Candida, Aspergillus, Cryptococcus, bem como Coccidioides immitis, Fonsecae pedrosoi e espécies de Fusarium. Atua também sobre o Trypanosoma cruzi [mais ativo que o benzonidazol] Infecções fúngicas invasivas no adulto: aspergilose invasiva, fusariose, cromoblastomicose e micetoma, coccidioidomicose. Apenas nos casos refratários aos antifúngicos convencionais. Profilaxia de infecções fúngicas invasivas: LMA, transplantados. Náuseas e cefaleia, vômitos, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea, visão turva, tremores, hipertensão arterial, anorexia, fadiga. Aquisição de alterações no CYP51 Anfotericina B Liga-se ao ergosterol, que constitui o esterol prevalente da membrana plasmática dos fundos. Com isso, altera a permeabilidade seletiva desta membrana, por Fungos: Histoplasma capsulatum, Paracoccidoidis brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides inmitis, Sporotrichum schenkii, Candida albicans Coccidioidomicose grave Criptococose: formas meningoencefálica ou disseminada. Histoplasmose grave Candidíase generalizada LeishmaniosesConvencional: irritante para o endotélio vascular – flebite. Também pode causar mal-estar, cefaleia, calafrios e febre. Toxicidade: aparelho renal, hemácias e Alterações na composição dos esteróis das membranas, com diminuição ou ausência do ergosterol, ou a formação de esteróis modificados, com menor afinidade pela anfotericina B. Ocorre em 13 Louyse Jerônimo de Morais originar poros permeáveis à saída de água e de pequenas moléculas essenciais à sobrevida do microrganismo. Poder imunoestimulante na imunidade humoral e celular. e outras espécies, várias espécies de Aspergillus etc. Protozoários: Leishmania, Plasmodium falciparum [sensível ou resistente à cloroquina]. Meningites e infecções sistêmicas por amebas de vida livre e por algas do gênero Prothoteca Paracoccidioidomicose: em pacientes graves, com a forma generalizada ou na forma meningoencefálica. coração; hipotensão arterial, arritmias e alterações no ECG indicativas de miocardite tóxica. Hipopotassemia é um efeito frequente. cepas mutantes de algumas espécies de Candida, Fusarium e criptococo. Equinocandina s: caspofungina. Inibem especificamente a glucana-sintetase, enzima que forma o polímero da glucana. Sem sua presença, ocorre entrada de água pela parede defeituosa e consequente lise osmótica. Conhecidas como “as penicilinas dos fungos”, por conta da indução da morte por lise osmótica. Candida, Torulopsis, Aspergillus e Histoplasma. Aspergilose pulmonar e invasiva Candidíase sistêmica Histoplasmose por fungos resistentes ou em indivíduos com contraindicação aos poliênicos ou derivados azólicos. O futuro deste antimicrobiano está direcionado para o sinergismo com a anfotericina B e com os azóis antifúngicos, para tratar infecções fúngicas invasivas, principalmente em imunossuprimidos. Cefaleia, febre, flebite, exantema cutâneo
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