guia-de-uso-de-antimicrobianos-na-pratica-clinica

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PREFACIO
	
	
Prezado	colega	profissional	de	saúde,
Em	suas	mãos	está	o	1º	Guia	de	antimicrobianos	na	prática	clínica	da	SIERJ	e	da	AECIHERJ.	Esse	projeto	 foi
iniciado	em	2017,	 com	o	objetivo	de	 trazer	 informação	 científica	de	qualidade,	 atualizada,	 ágil	 para	 consulta	 na
beira	do	leito	e	gratuita.
O	propósito	desse	documento	não	é	ensinar	medicina	ou	 interferir	na	conduta	médica	dos	nossos	colegas,	mas
orientar	melhor	a	escolha	e	o	espectro	dos	antimicrobianos,	evitar	a	indução	de	resistência	e	atualizar	as	condutas
de	acordo	com	a	literatura	científica	vigente.	Outro	objetivo	do	guia	é	ajudar	as	Comissões	de	Controle	de	Infecção
Hospitalar	 (CCIH)	 sendo	 adotado	 em	 instituições	 que	 não	 tenham	 guia	 próprio	 ou	 servindo	 de	 base	 para	 a
confecção	de	seus	protocolos.
A	prescrição	de	antimicrobianos	 tem	se	 tornado	uma	prática	cada	vez	mais	complexa	e	cada	vez	mais	deve	ser
individualizada	 como	 se	 o	 prescritor	 fosse	 um	 alfaiate.	 O	 infectologista	 tem	 muitas	 oportunidades	 de	 avaliar	 e
criticar	as	condutas	dos	colegas	com	relação	aos	antimicrobianos.	Quando	eu	via	uma	prescrição	com	a	qual	não
concordava	na	residência	eu	ouvia	do	meu	chefe:	“Rodrigo,	medicina	é	muito	difícil.	Você	poderia	fazer	o	mesmo
no	lugar	dele”.	Faz	parte	da	responsabilidade	e	missão	do	infectologista	divulgar	esse	conhecimento	para	as	outras
especialidades	 e	mais	 do	 que	 isso:	 reinventar	 essa	 divulgação	 de	 forma	 a	 despertar	 o	 interesse	 do	médico	 no
tema.
Cada	tema	está	apresentado	de	forma	bastante	sucinta,	sempre	abordando	pontos	fundamentais	relacionados	ao
diagnóstico/classificação	 e	 abordagem	completa	 em	 relação	 ao	 tratamento.	A	SIERJ	e	 a	AECIHERJ	pretendem
manter	esse	guia	atualizado	e	com	um	conteúdo	cada	vez	mais	completo	e	adequado	às	necessidades	do	Rio	de
Janeiro.	 As	 recomendações	 servem	 como	 ponto	 de	 referência,	 não	 como	 critério	 absoluto.	 Elas	 devem	 ser
seguidas	na	maioria	dos	casos	levando-se	em	consideração	cada	paciente,	estado	clínico	e	doença	e	devem	ser
ajustados	individualmente.
Os	autores	de	cada	capítulo	são	profissionais	 importantes	no	cenário	da	 infectologia	do	Rio	de	Janeiro	e
tiveram	a	preocupação	de	inserir	informações	adequadas	à	realidade	do	nosso	estado,	sempre	que	possível.	Deixo
em	nome	da	SIERJ	e	AECIHERJ	meus	 sinceros	 agradecimentos	 pelo	 esforço	 e	 doação	do	 tempo	de	 cada	um
dedicado	ao	projeto,	pois	entendo	que	tempo	é	o	nosso	bem	mais	precioso	e	muitas	vezes	raro	nos	dias	de	hoje.
Desejamos	que	as	informações	possam	ser	úteis	nos	momentos	de	maior	dificuldade	que	a	nossa	profissão
nos	 proporciona.	 E	 que	 no	 fim	 de	 cada	 dia	 ou	 plantão	 possamos	 olhar	 para	 trás	 com	 o	 sentimento	 do	 dever
cumprido,	pois	fazer	o	correto	é	bem	mais	difícil	do	que	simplesmente	fazer.
	
Um	grande	abraço	a	todos,
	
	
Rodrigo	Schrage	Lins
Coordenador	Geral	do	projeto
	
	
	
	
	
	
Uma	das	perguntas	que	mais	ouço	na	minha	prática	enquanto	 infectologista	que	trabalha	com	controle	de
infecção	hospitalar,	é	sobre	onde	estudar	antimicrobianos.
Sem	dúvida	 todos	estudaram	e	aprenderam	 isso	na	 faculdade,	mas	muitas	das	vezes	passar	da	 teoria	à
prática	é	um	salto	complexo.	Muitas	pessoas	parecem	ansiar	por	uma	tecla	mágica	que	uma	vez	acionada	os	faça
entender	total	e	completamente	o	uso	de	antimicrobianos.	Trabalho	diretamente	com	isso	há	nove	anos,	e	digo	a
vocês	que	não	há	mágica	ou	 forma	 fácil	de	aprender	antimicrobianos,	e	o	melhor	que	podemos	 fazer	é	sempre
estar	 estudando	 e	 nos	 atualizando.	 Não	 é	 possível	 deter	 todo	 o	 conhecimento	 que	 há	 disponível	 sobre
antimicrobianos,	e	a	cada	dia	devemos	nos	esforçar	por	aprender	mais	deste	assunto	tão	intrigante,	extenso	e	rico.
Creio	 que	 a	 principal	 dificuldade	 que	 as	 pessoas	 têm	 é	 em	 associar	 o	 conhecimento	 técnico	 sobre	 os
antimicrobianos	 –	 suas	 diferentes	 classes,	mecanismos	 de	 ação,	 efeitos	 adversos	 e	 espectro	 de	 ação	 –	 com	o
conhecimento	de	microbiologia	–	microbiota,	colonização,	 infecção,	Gram	positivo	ou	negativo,	e	mecanismos	de
resistência	–	e	a	clínica	do	paciente.
Dito	isso,	a	AECIHERJ,	primando	por	manter	a	contínua	atualização	dos	profissionais	de	saúde	envolvidos
em	 tratamento	 de	 infecções,	 em	 parceria	 com	 a	 SIERJ,	 e	 a	 partir	 da	 iniciativa	 do	 Dr.	 Rodrigo	 Schrage	 Lins,
resolveu	escrever	esse	guia	visando	facilitar	a	aplicação	desse	conhecimento.
O	 guia	 foi	 escrito	 por	médicos	 experientes	 e	 com	 conhecimento	 nos	 assuntos	 tratados,	 e	 visa	 facilitar	 o
reconhecimento	das	síndromes	clínicas	assim	como	o	raciocínio	diagnóstico	e	terapêutico	a	partir	destas.	Sendo
um	 guia	 ele	 não	 visa	 ditar	 a	 única	 forma	 de	 abordagem	 dos	 casos	 de	 infecção,	 mas	 se	 propõe	 a	 provir	 uma
orientação	de	condutas	de	forma	prática,	visando	o	melhor	e	mais	seguro	atendimento	a	nossos	pacientes.
Espero	que	vocês	aproveitem!	Foi	escrito	com	muito	carinho	e	esmero.
Aproveito	para	agradecer	a	 cada	um	dos	autores	e	 co-autores	envolvidos	na	construção	desse	guia,	 que
dedicaram	seu	tempo	e	conhecimento	para	tornar	esse	projeto	uma	realidade.
	
	
Debora	Otero	B.	P.	Pinheiro
Presidente	AECIHERJ	Biênio	2017-2018
	
	
	
	
	
	
	
	
Trabalhar	na	promoção	à	saúde	e	na	educação	continuada	é	uma	meta	da	SIERJ.	A	despeito	dos	entraves
financeiros,	da	dificuldade	dos	infectologistas	entenderem	que	é	importante	estarem	ligados	à	nossa	Sociedade	e
do	excesso	de	trabalho,	mantemos	nosso	sonho	de	dividir	com	os	demais	os	conhecimentos	que	cada	um	pode
adquirir	com	seus	anos	dedicados	à	medicina.
Com	este	manual	estamos	 realizando	mais	um	sonho	da	SIERJ,	 trazido	para	nossa	diretoria	por	um	dos
seus	membros,	Rodrigo	Schrage	Lins,	que	fez	todos	os	esforços	possíveis	e	imagináveis	para	conquistarmos	mais
esta	meta.	Não	se	trata	de	um	assunto	inédito,	mas	foi	totalmente	preparado	por	infectologistas	do	Rio	de	Janeiro	e
com	base	nas	melhores	guias	de	tratamento	em	vigor	no	momento.
Agradeço	ao	Rodrigo	e	a	todos	os	infectologistas	que	participaram	da	redação.
Como	todas	as	realizações	que	considero	importantes	na	infectologia,	meu	eterno	reconhecimento	a	quem
me	levou,	pelas	mãos,	para	esta	especialidade,	Dr.	Adrelírio	José	Rios	Gonçalves.
	
	
Tânia	R.	C.	Vergara
Presidente	SIERJ	–	Biênio	2018	-	2019
	
	
	
	
	
	
COLABORADORES
	
	
Alberto	Chebabo
Médico	do	Serviço	de	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	do	Hospital	Clementino	Fraga	Filho/UFRJ
Gerente	médico	do	Laboratório	Diagnósticos	da	América	–	DASA
Membro	da	Diretoria	da	SBI
	
Alexandre	Hugo	Durand	Pereira
Especialista	em	Clínica	Médica	pela	UFRJ
Especialista	em	Cardiologia	pela	UFRJ
Mestrado	em	Cardiologia	-	UFRJ
Cardiologista	do	HUPE	–	UERJ
	
Andrea	Maria	de	Assis	Cabral
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UERJ
Mestre	em	medicina	tropical	–	FIOCRUZ	–	RJ
Médica	infectologista	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	HUPE	–	UERJ
	
Carolina	Bandeira
Graduação	em	medicina	–	FCM/UERJ
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	Hospital	Federal	dos	Servidores	do	Estado
Professora	da	UNESA,	Disciplina	de	Infectologia
	
Claudio	Querido	Fortes
Mestrado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	pela	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Doutorado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	pela	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Professor	Adjunto	de	Infectologia	da	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Professor	Titular	de	Infectologia	da	Faculdade	de	Medicina	–	Universidade	Estácio	de	Sá
	
Debora	Otero	Britto	Passos	Pinheiro
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Presidente	da	AECIHERJ	(2017-2018)
Membro	da	Câmara	Técnica	de	Prevenção	e	Controle	de	Infecção	Relacionada	a	Assistência	em	Saúde	do	Rio	de
Janeiro
Médica	infectologista	nas	Comissões	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	dos	hospitais	HUPE	–	UERJ,	HEMORIO,
e	Hospital	Adventista	Silvestre
	
Dirce	Bonfim	de	Lima
Mestreem	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Doutora	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Professora	Associada	da	Disciplina	de	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	da	FCM	/	UERJ
Pesquisadora	Visitante	da	FCM/UERJ
	
Dominique	Cardoso	de	Almeida	Thielmann
Graduação	em	Medicina	–	UERJ
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Coordenação	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Pró-Cardíaco	–	Rio	de	Janeiro
Médica	do	Serviço	de	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	do	HUPE/UERJ
	
	
Fernando	Luiz	Lopes	Cardoso
Residência	Médica	em	Clínica	Médica	–	HSE/RJ
Diploma	em	Medicina	Tropical	–	Universidade	de	Liverpool	–	Inglaterra
Mestrado	em	Imunologia	das	Doenças	Infecciosas	–	Universidade	de	Londres	–	Inglaterra
Doutorado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
	
Guilherme	Brenande	Alves	Faria
Especialista	em	Cardiologia	no	Instituto	Nacional	de	Cardiologia
Especialista	em	Medicina	Intensiva	pela	AMIB
Coordenador	da	UTI	do	Segundo	Andar	do	Hospital	Oeste	D’Or
Diretor	de	Comunicação	da	SOTIERJ	(2018/2019)
	
Hugo	Boechat	Andrade
Mestre	em	Pesquisa	Clínica	em	Doenças	Infecciosas	pelo	Instituto	Nacional	de	Infectologia	Evandro	Chagas	(INI
FIOCRUZ)
Médico	 infectologista	 do	 Setor	 de	 Doenças	 Sexualmente	 Transmissíveis,	 Instituto	 Biomédico	 da	 Universidade
Federal	Fluminense	(UFF);
Médico	infectologista	do	Instituto	Nacional	de	Infectologia	Evandro	Chagas	(INI	FIOCRUZ)
	
Júlia	Herkenhoff	Carijó
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias
Mestre	em	Ciências	do	Aparelho	Músculo	Esquelético	pelo	Instituto	Nacional	de	Traumatologia	e	Ortopedia	Jamil
Haddad	(INTO),	Brasil	(2016)
Médica	Infectologista	do	INTO,	Brasil
	
Juliana	Arruda	de	Matos
Doutorado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	-	UFRJ
Médica	infectologista	do	Instituto	Nacional	de	Traumatologia	e	Ortopedia	Jamil	Haddad
Pesquisadora	em	Saúde	Pública	do	Laboratório	de	Pesquisa	em	 Imunização	e	Vigilância	em	Saúde	do	 Instituto
Nacional	de	Infectologia	Evandro	Chagas	(INI	FIOCRUZ)
	
Juliana	Lapa
Graduação	em	Medicina	–	FCM/UERJ
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	parasitárias	–	UFRJ
Mestrado	em	Infectologia	–	UFRJ
Professora	da	UNESA,	Disciplina	de	Infectologia
	
Karla	Regina	Oliveira	de	Moura	Ronchini
Mestre	em	Medicina	(Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias)	–	UFRJ
Doutora	em	Ciências	(Imunologia)	–	USP
Professora	Adjunta	da	Disciplina	de	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	da	Faculdade	de	Medicina	da	Universidade
Federal	Fluminense	(UFF)
Médica	infectologista	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Universitário	Gaffrée	e	Guinle	–
HUGG	(UNIRIO)
	
Luciana	Gomes	Pedro	Brandão
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias
Doutora	em	Medicina	(Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias)	–	UFRJ
Médica	 Infectologista	 e	 Pesquisadora	 do	 Laboratório	 de	 Pesquisa	 em	 Imunização	 e	 Vigilância	 em	 Saúde	 do
Instituto	Nacional	de	Infectologia	Evandro	Chagas	(INI	–	FIOCRUZ)
	
	
Marcia	Garnica
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias
Professora	Adjunta	de	Clínica	Médica	da	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Docente	Permanente	do	Programa	de	Pós-Graduação	em	Clínica	Médica	–	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Médica	infectologista	da	Unidade	de	Transplante	de	Medula	Óssea	–	Complexo	Hospitalar	de	Niterói
	
Marco	Antonio	Sales	Dantas	de	Lima
Residência	médica	em	Neurologia	–	Hospital	Universitário	Clementino	Fraga	Filho	(UFRJ)
Mestrado	e	Doutorado	em	Clínica	Médica	–	UFRJ
Professor	Adjunto	de	Neurologia	–	UFRJ
Pesquisador	Titular	–	FIOCRUZ
	
Marise	Gouvêa	Silva
Especialista	em	Anestesiologia	pela	Sociedade	Brasileira	de	Anestesiologia	–	UERJ
Mestre	 em	 Saúde	 e	 Tecnologia	 no	 Espaço	 Hospitalar,	 pela	 Universidade	 Federal	 do	 Estado	 do	 Rio	 de	 Janeiro
(UNIRIO)
Médica	anestesiologista	do	Serviço	de	Anestesiologia	do	Hospital	Universitário	Gaffrée	e	Guinle	–	HUGG/UNIRIO)
Chefe	do	Serviço	de	Anestesiologia	do	–	HUGG/UNIRIO
	
Mauro	Romero	Leal	Passos
Especialista	em	Ginecologia	–	UFRJ
Mestrado	em	Ginecologia	–	UFRJ
Doutorado	em	Ciências	(Microbiologia)	–	UFRJ
Professor	 titular	do	Setor	de	Doenças	Sexualmente	Transmissíveis,	 Instituto	Biomédico	da	Universidade	Federal
Fluminense	(UFF)
	
Natália	Rodrigues	Querido	Fortes
Residência	Médica	em	Reumatologia	–	UERJ
Residência	Médica	em	Clínica	Médica	–	UFRJ
Professora	de	Reumatologia	da	Faculdade	de	Medicina	–	Universidade	Estácio	de	Sá
Médica	Reumatologista	da	Universidade	Federal	Fluminense
Mestranda	de	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
	
Nelson	Gonçalves	Pereira
Doutor	em	Medicina	Tropical	–	FIOCRUZ.
Mestrado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	pela	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ
Professor	Adjunto	de	Infectologia	da	Faculdade	de	Medicina	–	Fundação	Técnico-Educacional	Souza	Marques
Professor	de	Infectologia	da	Faculdade	de	Medicina	-	Universidade	Estácio	de	Sá
Professor	Associado	de	Infectologia	da	Faculdade	de	Medicina	–	UFRJ	(aposentado)
	
Patrícia	Yvonne	Maciel	Pinheiro
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	Instituto	Estadual	de	Infectologia	São	Sebastião
Mestrado	em	Ciências	Médicas	–	UFF
Chefe	do	Serviço	de	Infectologia	do	Hospital	Universitário	Antônio	Pedro
Médica	infectologista	nas	Comissões	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	dos	hospitais	Pasteur	e	Santa	Lúcia
	
	
Paulo	Roberto	Nascimento	dos	Santos
MBA	em	Controle	de	Infecção	Hospitalar	-	INESP
Médico	de	Referência	em	Genotipagem	-	Ministério	da	Saúde
Coordenador	de	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	de	Hospitais	da	Rede	D’Or	São	Luiz
Membro	da	Câmara	Técnica	de	DST/AIDS	do	CREMERJ
	
Paulo	Vieira	Damasco
Pós-Doutorado	 em	Microbiologia	Medica	 e	Prevenção	 de	 Infecção	Hospitalar	 -	UMCG,	Groninguen	University	 –
Holanda
Doutorado	em	Medicina	–	UERJ
Professor	Associado	da	Escola	de	Medicina	e	Cirurgia
Professor	Adjunto	da	Faculdade	de	Ciências	Médicas
	
Rodrigo	Schrage	Lins
Mestrado	em	pesquisa	clínica	em	doenças	infecciosas	pelo	INI	–	FIOCRUZ
Membro	da	diretoria	da	SIERJ	e	AECIHERJ
Membro	de	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	de	Hospitais	da	Rede	D’Or	São	Luiz
Coordenador	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Municipal	Albert	Schweitzer
	
Sílvia	Maria	Araújo	de	Oliveira
Especialista	em	Infectologia	pela	Universidade	do	Estado	do	Rio	de	Janeiro	–	UERJ
Médica	Infectologista	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Naval	Marcílio	Dias	–	Marinha
do	Brasil
Médica	Infectologista	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Rios	D'Or
	
Simone	Aranha	Nouér
Residência	e	Mestrado	em	Infectologia	pela	UNICAMP
Doutorado	em	Infectologia	pela	UFRJ
Pós-doutorado	na	UAMS
Infectologista	da	Comissão	de	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	HUCFF/UFRJ
Professor	Associado	de	Infectologia	da	UFRJ
	
Solange	Cavalcante
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Mestrado	em	Medicina	Tropical	–	Fiocruz
Doutorado	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ
Pesquisadora	do	Instituto	Nacional	de	Infectologia	Evandro	Chagas	–	Fiocruz
	
Tania	Regina	Constant	Vergara
Mestre	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFRJ,
Doutorado	em	Medicina	–	UNIFESP,
Presidente	da	SIERJ,
Infectologista	da	Oncohiv
	
Tatiana	Silva	Dantas
Graduação	em	Medicina	–	UNIRIO
Especialista	em	Doenças	infecciosas	–	UFRJ
Médica	do	Controle	de	Infecção	Hospitalar	do	Hospital	Naval	Marcílio	Dias
	
Valéria	Cavalcanti	Rolla
Especialista	em	Doenças	Infecciosas	e	Parasitárias	–	UFF
Doutorado	em	Biologia	Parasitária	–	FIOCRUZ
Chefe	do	 laboratório	de	pesquisa	em	micobacterioses	do	Instituto	Nacional	de	 Infectologia	Evandro	Chagas	(INI-
FIOCRUZ)
	 Sumário
	
	
INTERPRETAÇÃO	DO	ANTIBIOGRAMA	1
FARMACOCINÉTICA	 E	 FARMACODINÂMICA	 E	 O	 IMPACTO	 NA	 POLÍTICA	 DE	 USO	 DOS
ANTIBIÓTICOS	9
ANTIBIOTICOPROFILAXIA	CIRÚRGICA	29
SEPSE	E	CHOQUE	SÉPTICO	43
FEBRE	DE	ORIGEM	INDETERMINADA	47
DOENÇAS	SEXUALMENTE	TRANSMISSÍVEIS	61
DIARREIAS	INFECCIOSAS	86
ENDOCARDITEINFECCIOSA	93
INFECÇÃO	DO	TRATO	URINÁRIO	117
INFECÇÕES	COMPLICADAS	DE	PELE	E	PARTES	MOLES	124
PNEUMONIA	ADIQUIRIDA	NA	COMUNIDADE	140
TUBERCULOSE	E	EMERGÊNCIA	163
HIV/AIDS	NA	EMERGÊNCIA	168
MENINGITES	E	ENCEFALITES	186
MANEJO	DAS	INFECÇÕES	INTRA-ABDOMINAIS	194
INFECÇÕES	PRIMÁRIAS	DA	CORRENTE	SANGUÍNEA	215
INFECÇÕES	OSTEOARTICULARES	ASSOCIADAS	À	PRÓTESES	ORTOPÉDICAS	224
INFECÇÃO	OSTEOARTICULAR	NO	TRAUMA	238
NEUTROPENIA	FEBRIL	248
TRATAMENTO	DE	GERMES	GRAM	POSITIVOS	MDR	258
TRATAMENTO	DE	BACTÉRIAS	GRAM-NEGATIVAS	MULTIRRESISTENTES	270
ANTIFÚNGICOS	EM	PACIENTES	GRAVES	277
PRINCÍPIOS	DE	ANTIBIOTICOTERAPIA	NOS	PACIENTES	IDOSOS	284
COMO	GERIR	UM	PROGRAMA	DE	OTIMIZAÇÃO	DE	ANTIMICROBIANOS	303
ANTIBIÓTICOS	PARA	ADULTOS	COM	PESO	ESTIMADO	EM	70	KG	310
ANTIBIÓTICOS	NA	GRAVIDEZ	E	AMAMENTAÇÃO	322
	
	
	
INTERPRETAÇÃO	DO	ANTIBIOGRAMA
	
Rodrigo	Schrage	Lins
	
1	Introdução
	
O	antibiograma	é	o	exame	que	permite	ao	médico	saber	a	sensibilidade	do	microorganismo	isolado	em	cultura	aos
antimicrobianos	 pertinentes	 a	 ele.	 A	 escolha	 e	 prescrição	 de	 antimicrobianos	 na	 prática	 clínica	 diária	 tem	 se
tornado	 uma	 atividade	 cada	 vez	 mais	 complexa,	 exigindo	 novos	 conhecimentos	 dia	 após	 dia.	 Avaliar	 um
antibiograma	 vai	 além	 do	 “S”	 de	 sensível	 e	 “R”	 de	 resistente.	 Além	 de	 detectar	 e	 quantificar	 resistência,	 o
antibiograma	permite	que	se	estime	qual	é	o	mecanismo	de	resistência	do	germe	e	traz	importantes	informações
epidemiológicas	pertinentes	ao	controle	de	infecção.
Para	a	correta	avaliação	do	antibiograma	é	necessário	saber	que	existe	uma	resistência	natural	de	certos	germes	a
certos	 antimicrobianos.	 Dessa	 forma,	 nem	 todos	 os	 antimicrobianos	 são	 testados	 para	 todos	 os	 germes.
Providencia	spp,	por	exemplo	é	naturalmente	resistente	a	polimixina	B.	Alguns	exemplos	podem	ser	observados	na
tabela	1.
	
Tabela	1.	Resistência	natural	dos	microorganismos
Organismo Naturalmente	resistente	a
Todas	as	enterobactérias Penicilina	G,	glicopeptídeos,	ác.	fusídico,	macrolídeos,	clindamicina,linezolida,	estreptograminas,	mupirocina
Acinetobacter	baumannii Ampicilina,	amoxicilina,	cef.	1ªG
Pseudomonas	aeruginosa Ampicilina,	amoxicilina,	amoxicilina/clavulanato,	cef.	1ªG	e	2ªG,cefotaxime,	ceftriaxone,	ác.	nalidíxico,	trimetoprim
Burkholderia	cepacia Ampicilina,	amoxicilina,	cef.	1ªG,	colistina,	aminoglicosídeos
Stenotrophomonas
maltophilia Todos	os	B-lactâmicos	exceto	ticarcilina/clavulanato,	aminoglicosídeos
Salmonella	spp. Cefuroxime	(ativo	in	vitro,	resistente	in	vivo)
Klebsiella	spp.,	
Citrobacter	diversus Ampicilina,	amoxicilina,	carbenicilina,	ticarcilina
Enterobacter	spp.,	
Citrobacter	freundii Ampicilina,	amoxicilina,	amoxicilina/clavulanato,	cef.	1ªG	e	cefoxitina
Morganella	Morganii Ampicilina,	amoxicilina,	amoxicilina/clavulanato,	cef.	1ªG,	cefuroxima,colistina,	nitrofurantoína
Providência	spp. Ampicilina,	amoxicilina,	amoxicilina/clavulanato,	cef.	1ªG,	cefuroxima,gentamicina,	netilmicina,	tobramicina,	colistina,	nitrofurantoína
Proteus	mirabilis Colistina,	nitrofurantoína
Proteus	vulgaris Ampicilina,	amoxicilina,	cefuroxima,	colistina,	nitrofurantoína
Serratia	spp. Ampicilina,	amoxicilina,	amoxicilina/clavulanato,	cef.	1ªG,	cefuroxima,colistina.
Yersinia	enterocolitica Ampicilina,	amoxicilina,	carbenicilina,	ticarcilina,	cef.	1ªG
Campylobacter	jejuni,
Campylobacter	coli Trimetoprim
H.	influenzae Penicilina	G,	eritromicina,	clindamicina
M.	catarrhalis Trimetoprim
Tabela	1.	Resistência	natural	dos	microorganismos
Organismo Naturalmente	resistente	a
Todos	os	gram	positivos Aztreonam,	temocilina,	colistina,	ác.	nalidíxico
Streptococcus	spp Ác.	fusídico,	aminoglicosídeos	(exceto	como	agente	de	sinergismo)
S.	pneumoniae Trimatoprim,	aminoglicosídeos
MRSA Todos	os	B-lactâmicos
Enterococcus	spp Penicilina	G,	carbenicilina,	ticarcilina,	todas	as	cefalosporinas,aminoglicosídeos*,	mupirocina
E.	faecium Todos	os	acima	+	ampicilina
Listeria Cef.	3ªG,	quinolonas
*Baixa	resistência:	aminoglicosídeos	são	úteis	para	sinergismo	com	penicilinas	contra	estreptococcus	e	enterococcus
Adaptado	de	Livermore	et	al.	2001.
	
(continua)(conclusão)
É	também	fundamental	que	se	entendam	os	seguintes	conceitos:
MIC	ou	CIM	-	Concentração	Inibitória	Mínima.	É	a	menor	concentração	de	um	antimicrobiano	capaz	de	inibir
o	 crescimento	 do	microrganismo	 isolado.	É	 um	número	 próprio	 que	 estabelece	 a	 relação	 da	 droga	 com	o
germe.	 Dessa	 forma,	 não	 devemos	 procurar	 no	 antibiograma	 o	 menor	 número	 pensando	 que	 é	 o
antimicrobiano	mais	eficaz.	Seria	o	mesmo	que	achar	que	captopril	é	melhor	do	que	enalapril	porque	um	tem
25	mg	e	o	outro	10	mg.
Sensível,	Intermediário	e	Resistente.	São	a	interpretação	do	MIC	segundo	os	padrões	que	são	estabelecidos
pelo	Clinical	and	Laboratory	Standards	 Institute	 in	 the	United	States	(CLSI)	e	pelo	European	Committee	on
Antimicrobial	Susceptibility	Testing	in	Europe	(EUCAST).	“S”,	“R”	e	“I”	refletem	a	melhor	ou	pior	ação	in	vitro
dos	antimicrobianos.	Seu	conjunto	é	o	que	chamamos	de	fenótipo	do	germe,	ou	seja,	como	se	apresentam	as
resistências	e	sensibilidades	no	antibiograma.
Genótipo.	 É	 a	 genética	 específica	 associada	 a	 um	 ou	 mais	 mecanismos	 de	 resistência.	 Ou	 seja,	 são	 os
mecanismos	 que	 geram	 a	 resistência.	Não	 aparece	 no	 antibiograma,	mas	 podem	 ser	 inferidos	 em	 alguns
casos.	Genótipos	diferentes	podem	provocar	 fenótipos	parecidos	ou	 iguais,	como	no	caso	de	produção	de
ESBL	ou	Amp-c	(como	veremos	mais	a	frente).
Existe	uma	variabilidade	no	resultado	(ou	margem	de	erro)	que	é	própria	ao	método:	o	valor	do	MIC	pode	ser
uma	diluição	acima	ou	abaixo	do	que	 foi	 inferido	pelo	 teste.	Esse	conceito	ajuda	a	explicar	 casos	de	MIC
limítrofe	 com	 evolução	 clínica	 contrária	 a	 interpretação	 daquela	 droga	 em	 específico.	 Considere	 essa
informação	ao	escolher	uma	droga	no	antibiograma.
	
Para	 saber	 os	 MIC	 dos	 antimicrobianos	 para	 os	 diferentes	 germes	 (versão	 2018),	 você	 pode	 acessar	 o
EUCAST	ou	sua	versão	em	português	traduzida	e	adaptada	pelo	BrCAST:
http://brcast.org.br/download/documentos/1%20-%20Tabela-pontos-de-corte-cli%CC%81nicos-BrCAST-20-janeiro-
2018.pdf
	
Para	anos	posteriores	visite:
http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/
http://brcast.org.br/
2	Mecanismos	enzimáticos	de	resistência
	
É	 o	 principal	 mecanismo	 em	 gram	 negativos,	 sendo	 comumente	 usado	 em	 gram	 positivos	 no	 caso	 de
Staphylococcus	 aureus	 e	Enterococcus.	 As	 enzimas	mais	 conhecidas	 são	 as	 beta	 lactamases,	 classificadas	 de
forma	molecular	e	funcional:
	
1.	 Molecular	-	Divididas	em	classes	A,	B,	C	e	D.
Classe	C	precisa	do	íon	zinco	como	cofator	para	funcionar	e	é	chamada	metalo-beta-lactamase	ou	metalo-
carbapenemase.
Classe	A,	B	e	D	tem	aminoácido	específico	no	sítio	de	ação	(serina).
	
2.	 Funcional	-	divide	em	três	grupos:
Grupo	1	-	Amp-C
São	cefalosporinases	com	resistência	cromossomial.	Correspondem	à	classe	molecular	C	e	não	são
inibidas	pelo	EDTA,	ácido	clavulânico	ou	tazobactam.	Inativam	cefalosporinas	de	1ª,	2ª	e	3ª	geração,
aztreonam,	cefoxitina	e	inibidores	de	B-lactamase.	Podem	ser	sensíveis	a	cefalosporina	de	4ª	geração
(cefepime),	mas	pode	inativá-lo	em	associação	com	outro	mecanismo	de	resistência.	A	produção	de
AmpC	pode	ser	induzível	dependendo	do	grau	de	expressão	genético.
	
Grupo	2	-	Classe	molecular	A	e	D,	incluindo
Penicilinases	(2a)
Predominam	 em	 cocos	 gram	 positivos,	 como	 Staphylococcus	 e	 Enterococcus.	 Inativam	 as
penicilinas,	mas	não	agem	sobre	as	cefalosporinas,	carbapenemas	e	aztreonam.
Beta-lactamases	de	espectro	amplo	(2b)
Inativam	penicilinas	e	cefalosporinas	de	1ª	geração	(TEM-1,	TEM-2,	SHV-1).
Beta-lactamases	de	espectro	estendido	(2e)
Inativam	penicilinas,	cefalosporinas	de	1ª,	2ª,	3ª	e	4ª	geração,	aztreonam.	Mantém	sensibilidade	a
cefoxitina,	 inibidores	 de	 B-lactamase	 (clavulanato,sulbactam	 e	 tazobactam)	 e	 carbapenemas.
(Ex:	 TEM-3,	 SHV-2,	 CTXM-15.	 As	 duas	 primeiras	 inativam	 ceftazidima	melhor	 que	 ceftriaxone
enquanto	a	última	faz	o	contrário).
Carbapenemases	dependentes	de	serina.
As	carbapenemases	do	grupo	molecular	A	inativam	cefalosporinas	de	3ª	e	4ª	geração,	aztreonam
e	carbapenemas,	mas	podem	ser	inibidas	por	clavulanato	ou	tazobactam.	Ex:	KPC-2,	IMI-1,	SME-
1,	 GES.	 Apesar	 de	 se	 chamar	 KPC,	 essa	 enzima	 plasmidial	 pode	 ser	 encontrada	 em	 outras
bactérias	além	da	Klebsiella,	como	Pseudomonas	e	Acinetobacter,	por	exemplo.
Já	 as	 carbapenemases	 do	 grupo	molecular	D	 inativam	penicilina,	 cefalosporina	 de	 1ª	 geração,
carbapenemas,	 e	 resistem	 a	 inibidores,	 mas	 não	 inativam	 aztreonam	 ou	 cefalosporinas	 de	 3ª
geração.	Agem	pouco	em	cefalosporinas	de	4ª	geração.	Ex:	OXA-23,	OXA-48.
	
Grupo	 3	 -	 Classe	 molecular	 B,	 as	 metalo-carbapenemases	 inativam	 todos	 os	 B-lactâmicos	 exceto	 o
aztreonam;	são	inibidas	pelo	EDTA,	mas	não	pelos	inibidores	(clavulanato,	sulbactam,	tazobactam).	Ex:	IMI,
VIM.
	
	
3	Alteração	do	sítio	de	ação
	
É	o	principal	mecanismo	de	resistência	de	gram	positivos	(alteração	da	proteína	 ligadora	de	penicilina).	Também
podem	ser	alterados	sítios	de	ação	de	quinolonas,	tetraciclinas,	aminoglicosídeos	e	macrolídeos.
	
4	Alterações	na	permeabilidade
	
1.	 Alteração	 de	 porinas	 -	 Predominantemente	 em	 gram	 negativos.	 As	 porinas	 são	 canais	 que	 atravessam	 a
membrana	externa	das	bactérias	e	por	onde	passam	os	antimicrobianos.
2.	 Bombas	de	efluxo	-	Mecanismo	exclusivo	de	gram	negativos.	Elimina	a	presença	do	antimicrobiano,	levando-
o	do	citoplasma	para	o	meio	extra	celular.
	
Exemplo:	 Pseudomonas	 aeruginosa	 é	 uma	 bactéria	 que	 apresenta	 com	 frequência	 alterações	 na
permeabilidade	como	mecanismo.
	
Tabela	2.	Mecanismos	enzimáticos	e	seus	perfis	de	resistência
KPC	-	Klebsiella	pneumoniae	produtora	de	carbapenemase;	GES	-	Guiana	extended	spectrum;	MBL	-	metalo	B-lactamase;	Cef.1ª	G	-	cefalosporina	de	1ª
geração;	Cef.2ª	G	-	cefalosporina	de	2ª	geração;	Cef.3ª	G	-	cefalosporina	de	3ª	geração;	Cef.4ª	G	-	cefalosporina	de	4ª	geração.
**	Pode	ser	sensível	ou	resistente
Adaptado	de	W.	Coronell-Rodríguez	et	al.	2018.
	
5	MIC’s	importantes
	
5.1	ESBL	e	Piperacilina/Tazobactam
	
O	uso	de	piperacilina/tazobactam	para	tratar	bactérias	produtoras	de	ESBL	recentemente	se	tornou	um	tema
polêmico	com	alguns	artigos	defendendo	bom	resultado.	Porém	os	estudos	mais	recentes	e	mais	bem	elaborados
mostram	 maior	 mortalidade	 quando	 comparados	 com	 o	 uso	 de	 carbapenêmicos,	 especialmente	 em	 pacientes
graves.
Assim	sendo,	para	tratamentos	empíricos,	recomenda-se	o	uso	de	carbapenêmicos	para	pacientes	graves
de	alto	risco	de	ESBL.	Mesmo	que	sejam	sensíveis	no	antibiograma,	recomenda-se	evitar	piperacilina/tazobactam
em	cepas	com	MIC	limítrofe	para	esta	droga,	especialmente	se	for	K.	pneumoniae.
Fatores	de	risco:	Hospitalização	recente	(6	meses),	uso	recente	de	antimicrobianos	(3	meses),	2	ou	mais
comorbidades,	idade	acima	de	70	anos,	passagem	recente	de	cateter	urinário.
Alto	risco	=	2	fatores	de	risco	ou	mais	(estudo	de	849	pacientes	não	validado	na	população	brasileira).
OBS:	A	performance	da	droga	melhora	se	puder	ser	feita	infusão	prolongada	(ver	capítulo	específico	sobre	infusão
prolongada	de	antimicrobianos).
	
5.2	Amp-C	e	o	Grupo	CESP
	
Enterobactérias	do	grupo	CESP	(Citrobacter	freundii,	Enterobacter	spp.,	Serratia	marcescens,	e	Providencia
spp.)	são	os	típicos	portadores	de	Amp-C	induzível.	A	implicação	prática	do	conhecimento	de	Amp-C	na	beira	do
leito	é	a	possibilidade	de	um	antibiograma	do	grupo	CESP	multissensível	 (mas	com	resistência	 induzível	após	o
início	do	tratamento)	em	um	paciente	grave	e	sem	evolução	clínica	favorável.	Nesse	caso	é	recomendável	o	uso	de
carbapenêmico.
	
5.3	Carbapenêmicos	e	gram	negativos	resistentes
	
Em	 estudos	 envolvendo	 cepas	 de	 Klebsiella	 pneumoniae	 resistente	 aos	 carbapenêmicos,	 houve	 maior
sobrevida	e	 sucesso	 terapêutico	nos	grupos	onde	essas	drogas	 foram	prescritas,	 especialmente	 se	o	MIC	para
meropenem	for	igual	ou	menor	que	16.	Dessa	forma,	muitos	infectologistas	recomendam	manter	o	carbapenêmico
nas	terapias	combinadas	contra	germes	gram	negativos	resistentes,	somente	abrindo	mão	de	seu	uso	no	caso	de
cepas	com	MIC	maior	que	16.	Essa	recomendação	extrapola	resultados	específicos	de	pneumonia	por	Klebsiella
spp	resistente	aos	carbapenêmicos.
	
5.4	S.	aureus	com	resistência	borderline	a	oxacilina	(BORSA)
	
A	resistência	a	meticilina	ocorre	normalmente	por	alteração	das	proteínas	ligadoras	de	penicilina	(PBP)	e	é
codificada	principalmente	pelo	gene	mecA.	Sendo	o	teste	da	cefoxitina	negativo,	estima-se	que	haja	resistência	de
menor	 intensidade	 e	 ausência	 do	 gene	 mecA.	 Nesse	 caso,	 a	 resistência	 ocorre	 por	 outros	 motivos,	 como
hiperprodução	 de	 beta-lactamase	 (um	 outro	 aspecto	 que	 pode	 sugerir	 essa	 hiperprodução	 é	 a	 sensibilidade
mantida	a	amoxicilina/clavulanato).	O	tratamento	de	BORSA	pode	ser	feito	com	oxacilina	em	casos	de	gravidade
leve	a	moderada	se	o	MIC	de	oxacilina	não	for	>	2ug/mL.
	
	
Gráfico	1.	Fluxograma	para	avaliação	do	antibiograma	de	S.	aureus	 (adaptado	de	W.	Coronell-Rodríguez	et	 al.
2018).
5.4	Vancomicina	e	MRSA
	
A	interpretação	do	CLSI	para	vancomicina	é:
Sensível	<	2;	Intermediário	>2	e	<	4;	Resistente	>	4
Estudos	 clínicos	 sugerem	 pior	 desfecho	 e	mortalidade	 com	 o	 uso	 de	 vancomicina	 em	MIC	 >	 1,5.	 Dessa
forma,	sugerimos	que	sejam	pensadas	alternativas	à	vancomicina	em	caso	de	Staphylococcus	aureus	com	MIC	>
1,5,	mesmo	sendo	indicados	como	sensíveis	no	antibiograma.
	
5.5	Penicilina	e	Streptococcus	pneumoniae
	
Em	2008	o	CLSI	modificou	os	pontos	de	corte	para	 interpretação	de	sensibilidade	e	 resistência	do	pneumococo
para	penicilina.	Porém,	essa	modificação	não	se	aplica	para	interpretação	de	germes	isolados	no	líquor.	Em	casos
de	 meningite	 pneumocócica,	 deve	 ser	 utilizado	 o	 ponto	 de	 corte	 antigo.	 Apesar	 de	 ser	 responsabilidade	 do
laboratório	adaptar	o	resultado/interpretação,	esse	é	um	MIC	importante	que	todo	médico	deveria	conhecer.
A	interpretação	do	MIC	de	penicilina	para	S.	pneumoniae	pelo	CLSI	é:
	
Pneumococo	não-meningite:	S	<	2;	I	=	4;	R	>	8
	
Pneumococo	meningite:	S	<	0,06;	R	>	0,12
	
6	Conclusão
	
A	interpretação	correta	do	antibiograma	é	apenas	uma	etapa	na	prescrição	adequada	de	antimicrobianos.	Outras
informações,	 tais	 como	 características	 do	 paciente	 e	 farmacocinética	 e	 farmacodinâmica	 das	 drogas	 são
fundamentais	e	podem,	se	negligenciadas,	levar	a	uma	prescrição	inadequada	mesmo	com	a	interpretação	correta
do	antibiograma.
	
	
	
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FARMACOCINÉTICA	E	FARMACODINÂMICA	E	O	IMPACTO	NA	POLÍTICA	DE	USO	DOS
ANTIBIÓTICOS
	
Fernando	Luiz	Lopes	Cardoso
	
A	partir	 do	 fim	 do	 século	XX,	 estudos	 sobre	 farmacocinética	 e	 farmacodinâmica	 (PK/PD)	 dos	 antibióticos
modernizaram	a	maneira	de	se	pensar	e	prescrever	os	antibióticos.	Modelos	in	vitro	e	in	vivo	de	infecção	avaliaram
o	modo	 de	 exposição	 ótima	 aos	 antibióticos	 que	 produziam	 a	maximização	 da	morte	 bacteriana	 enquanto	 que
estudos	 em	 humanos	 avaliaram	 o	 impacto	 no	 desfecho	 clínico,	 permitindo	 uma	 atualização	 na	 posologia	 dos
antibióticos.	Além	disso,	a	investigação	científica	em	PK/PD	está	promovendo	o	necessário	reajuste	dos	pontos	de
corte	microbiológicos	que	estavam	sobre-estimados	para	vários	antibióticos.	Muitos	destes	pontos	de	corte	foram
concebidos	 há	 décadas,	 época	 em	 que	 o	 conhecimento	 em	 farmacodinâmica	 era	 rudimentar,	 portanto,	 CLSI	 e
EUCAST	reduziram	diversos	pontos	de	corte	para	realidade	clínica	de	modo	a	garantir	maior	eficácia.	No	conceito
farmacodinâmico	(PD),	a	concentração	inibitória	mínima	(CIM)	deve	caber	dentro	da	dose	do	antibiótico,	ou,	dando
destaque	ainda	maior	a	importância	da	posologia	correta,	a	dose	do	antibiótico	deve	ser	dose	CIM-dependente.
Com	a	escassez	de	novos	antibióticos	e	a	alarmante	expansão	da	resistência	bacteriana,	doses	acima	do
habitual	 do	 uso	 clínico	 têm	 sido	 empregadas	 com	 sucesso	 para	 o	 tratamento	 de	 bactérias	 MDR	 (multidroga
resistente)	com	CIMs	acima	do	ponto	de	corte	microbiológico	graças	ao	conhecimento	da	PK/PD	dos	antibióticos.
Para	exemplificar,	a	ceftazidime	numa	dose	diária	de	acima	de	10g	em	infusão	contínua	(1)	e	o	meropenem	12g	ao
dia	 em	 infusão	 prolongada	 (2)	 foram	 empregadas	 para	 terapia	 de	 pneumonia	 causada	 por	 Pseudomonas
aeruginosa	MDR.
Em	relação	à	farmacocinética	(PK),	absorção,	distribuição,	metabolismo	e	eliminação	dos	antibióticos,	existe
uma	 grande	 variabilidade	 fisiológica	 entre	 os	 indivíduos,	 o	 que	 influencia	 diretamente	 a	 concentração	 dos
antibióticos,	 incluindo	a	 função	renal	e	hepática,	o	peso	corporal,	o	volume	de	distribuição,	o	nível	sanguíneo	de
proteínas,	 a	 ½	 vida	 e	 o	 clearance	 do	 fármaco.	 Além	 disso,	 outras	 características	 do	 antibiótico	 tais	 como	 sua
biodisponibilidade,	 se	 o	 fármaco	 é	 uma	 molécula	 hidrofílica	 ou	 lipofílica,	 a	 capacidade	 de	 concentração	 do
antibiótico	 no	 sítio	 de	 infecção,	 e	 a	 CIM	 do	 microrganismo	 infectante,	 são	 todas	 variáveis	 que	 devem	 ser
consideradas	 na	 escolha	 do	 antibiótico	 e	 determinação	 de	 sua	 posologia	 de	 modo	 individualizado.	 Existe	 uma
tendência	 de	 se	 supervalorizar	 o	 resultado	microbiológico	 da	 cultura	 conduzindo	 o	médico	 não	 só	 a	 prescrever
antibiótico	sem	indicação	clínica,	mas	também	quando	existe	infecção	clínica,	a	escolha	do	antibiótico	ou	a	via	de
administração	 podem	 comprometer	 a	 resposta	 terapêutica.	 Em	 outras	 palavras	 uma	 cultura	 demonstrando	 uma
bactéria	 multi-susceptível	 pelo	 antibiograma	 não	 significa	 que	 todos	 os	 antibióticos	 testados	 podem	 ser
considerados	opções	terapêuticas	seguras.	Exemplificando,	a	indicação	de	cefuroxima	por	via	parenteral	ou	por	via
oral	demonstra	uma	significante	diferença	 terapêutica	por	causa	da	diferença	da	PK	e	da	biodisponibilidade	das
duas	apresentações.	Cefuroxima	por	via	oral,	por	exemplo,	é	seguro	para	terapia	de	cistite	por	E.	coli	 isolado	em
urocultura	susceptível	a	cefuroxima,	habitualmente	apresentando	um	CIM	de	4 /mL.	Enquanto	que	para	terapia	de
pielonefrite	 por	 este	 mesmo	 agente,	 para	 se	 obter	 adequada	 concentração	 sistêmica	 de	 cefuroxima	 em	 todo
parênquima	renal	o	qual	seria	a	conduta	mais	segura,	e	não	apenas	a	concentração	na	urina,	é	necessário	que
seja	administrada	pela	via	intravenosa	na	posologia	de	1,5g	IV	a	cada	6	a	8h	para	indivíduos	com	a	função	renal
ótima.
A	 variabilidade	 da	 PK	 dos	 antibióticos	 entre	 indivíduos	 é	 notável	 incluindo	 gestantes	 e	 obesos,	 e
particularmente	 em	 estados	 fisiopatológicos	 alterados,	 tais	 como	 sepse,	 anasarca,	 neutropenia,	 grandes
queimados	e	estados	hiperdinâmicos,	dentre	outros	exemplos,	em	que	as	doses	habituais	dos	antibióticos	podem
promover	 níveis	 subterapêuticos.	 Nas	 situações	 citadas	 acima	 para	 os	 antibióticos	 hidrofílicos	 como	 os	 β-
lactâmicos,	aminoglicosídeos	e	a	vancomicina,	a	ocorrência	do	aumento	do	volume	de	distribuição	pelo	excesso	de
líquidos	diminui	a	concentração	destes	antibióticos.	Nos	estados	hiperdinâmicos	quando	sobrevém	o	aumento	do
débito	 cardíaco	 e	 o	 aumento	 da	 filtração	 glomerular,	 para	 os	 antibióticos	 que	 possuem	 eliminação	 renal,	 pode
acarretar	o	aumento	da	excreção	do	antibiótico	contribuindo	para	a	 redução	da	sua	concentração	sistêmica.	Por
outro	 lado,	 no	 indivíduo	 com	 comprometimento	 da	 função	 renal	 ocorrerá	 o	 inverso	 para	 os	 antibióticos	 com
eliminação	 renal	 levando	 ao	 acúmulo	 do	 fármaco.	 Ponderando	 esta	 variabilidade	 na	PK	 dos	 antibióticos,	 existe
uma	 tendência	 crescente	 do	 monitoramento	 do	 nível	 sérico	 dos	 antibióticos,	 não	 apenas	 para	 os	 tradicionais
glicopetídeos	e	aminoglicosídeos,	mas	também	para	os	 -lactâmicos,	para	guiar	a	terapia	de	infecções	graves	com
objetivo	de	alcançar	a	exposição	ótima	ao	antibiótico,	maximizar	o	sucesso	terapêutico	e	minimizar	a	toxicidade.
A	 atividade	 antimicrobiana	 in	 vivo	 é	 complexa	 e	 multifatorial,	 pois	 compreende	 uma	 interação	 entre
hospedeiro,	microrganismo	e	antibiótico	que	através	de	uma	exposição	ótima	contribui	para	o	efeito	microbiológico
bactericida	(redução	bacteriana	>2	log10)	e	para	maior	chance	de	cura	clínica	e	erradicação	bacteriana.	Para	os
antibióticos	serem	eficazes	é	preciso	alcançar	e	sustentar	concentração	adequada	no	local	da	infecção	pelo	tempo
necessário	 para	 induzir	 a	 morte	 do	 microrganismo.	 O	 parâmetro	 microbiológico	 empregado	 tem	 sido	 a	 CIM.
Bactérias	 com	CIM	elevado	 próxima	 ao	 ponto	 de	 corte	 de	 susceptibilidade	 podem	 se	 associar	 a	 falha	 clínica	 e
desenvolver	resistência	ao	antibiótico	devido	à	possibilidade	de	uma	exposição	subótima	ao	fármaco.	Portanto,	daí
a	 preocupação	 de	 se	 empregar	 doses	 otimizadas	 dos	 antibióticos	 na	 terapia	 empírica	 de	 infecções	 graves.
Entretanto,	a	CIM	isoladamente	não	explica	a	inibição	do	crescimento	bacteriano	ao	longo	do	tempo,	nem	o	efeito
inibitório	 que	 pode	 persistir	 após	 a	 exposição	 ao	 fármaco.	 Estes	 efeitos	 inibitórios	 persistentes	 são	 conhecidos
como	 três	 fenômenos	 diferentes:	 Efeito	 pós-antibiótico	 (PAE),	 efeito	 sub-CIM	 pós-antibiótico	 (PAE-SME),	 e
potencialização	 do	 efeito	 pós-antibiótico	 dos	 leucócitos	 (PALE)	 (3).	 Nos	 modelos	 de	 infecçãoem	 animais	 não
neutropênicos,	em	geral,	a	presença	de	neutrófilos	pode	dobrar	a	duração	in	vivo	do	PAE	dos	aminoglicosídeos	e
fluoroquinolonas	 para	 os	 Bacilos	 Gram	 negativos.	 Por	 outro	 lado,	 a	 presença	 de	 leucócitos	 não	 produz	 efeito
considerável	no	mínimo	PAE	in	vivo	observado	para	os	β-lactâmicos	(3).
Os	parâmetros	farmacocinéticos	como	Pico	ou	Concentração	máxima	(Cmax),	área	abaixo	da	curva	em	24h
(AAC24)	 e	 o	 tempo	 (T)	 em	 que	 o	 antibiótico	 atinge	 e	mantém	 a	 concentração	 são	 integrados	 com	 a	 CIM	 para
produzir	 os	 índices	PD	 como	Cmax/CIM,	AAC24/CIM,	 e	%	Tempo	>	CIM	e	 estão	 demonstrados	 na	Figura	 1.	O
índice	PD	ideal	ou	o	alvo	é	aquele	que	promove	a	maximização	da	morte	bacteriana	através	da	exposição	ótima	ao
antibiótico,	 isto	 é,	 através	 da	 posologia	mais	 adequada.	 Na	 tabela	 1	 as	 classes	 de	 antibióticos	 são	 agrupadas
conforme	 os	 índices	 PK/PD	 que	 são	 concentração-dependente,	 tempo-dependente	 com	 efeito	 pós-antibiótico
mínimo	ou	nulo	e	tempo-dependente	com	efeito	pós-antibiótico	moderado	ou	prolongado.
	
	
	
	
	
	
A	 prescrição	 dos	 antibióticos	 se	 tornou	 uma	 tarefa	 de	 crescente	 complexidade	 particularmente	 para
infecções	graves	e	 para	 terapia	 de	bactérias	MDR	onde	 se	 faz	 necessário	 a	 consultoria	 de	um	especialista	 em
antibioticoterapia	 (4).	 No	 futuro	 temos	 esperança	 que	 a	 ciência	 será	 capaz	 de	 prevenir	 infecções	 com	 uma
eficiência	muito	superior	a	atual;	estarão	disponíveis	vacinas	mais	modernas,	dispositivos	resistentes	à	formação
de	biofilme,	 nanotecnologia	e	probióticos	para	aplicação	no	 combate	de	patógenos.	Todavia,	 até	 lá,	 é	essencial
preservar	a	efetividade	dos	antibióticos	disponíveis	e,	unido	a	uma	responsável	política	de	uso	destes	fármacos,	a
aplicação	da	PK/PD	de	modo	individualizado	é	atualmente	o	melhor	aliado	da	ciência	para	revitalizar	o	potencial
dos	antibióticos.
	
Tabela	 1-	 Padrões	 de	 atividade	 antimicrobiana,	 meta	 terapêutica	 de	 exposição	 e	 índices	 de	 PK/PD
correlacionados	com	a	eficácia	clínica
Padrão	de	atividade	de	Morte
bacteriana Antibiótico Objetivo	da	terapia
Índice
farmacodinâmico
Concentração-dependente
com	efeito	persistente
moderado	ou	prolongado
Aminoglicosídeos
Daptomicina
Cetolídeos
Metronidazol
Fluoroquinolonas
Aumentar	a
concentração	do
antibiótico
Pico/CIM
AAC24/CIM
Tempo-dependente
com	efeito	persistente	mínimo
ou	nulo
β-lactâmicos Aumentar	o	tempode	exposição Tempo	>	CIM
Tempo-	dependente
com	efeito	persistente
moderado	ou	prolongado
Azitromicina,
Macrolídeos
Clindamicina
Glicopeptídeos
Oxazolidonas
Tetraciclinas
Glicilciclinas
Aumentar	a
quantidade	de
antibiótico
AAC24/CIM
PK:	farmacocinética,	PD:	farmacodinâmica,	CIM:	concentração	inibitória	mínima,	AAC24:	área	abaixo	da	curva	em	24h.
	
	
Vancomicina
	
A	vancomicina	(VAN)	permanece	como	antibiótico	de	primeira	 linha	para	a	 terapia	de	bacteremia	e	 infecções
graves	 por	 Staphylococcus	 aureus	 resistente	 à	 meticilina,	 MRSA.	 Todavia,	 quando	 comparada	 com	 os	 β-
lactâmicos,	a	vancomicina	induz	morte	bacteriana	numa	taxa	lenta	e	na	presença	de	um	grande	inóculo	bacteriano
pode	ter	 reduzida	sua	atividade	bactericida,	o	que	pode	estar	associado	à	 falha	 terapêutica.	Vancomicina	é	uma
grande	molécula	hidrofílica	com	ligação	proteica	em	média	de	50%.	Sua	meia	vida	plasmática	fica	entre	6	a	8h	com
eliminação	corporal	totalmente	dependente	da	filtração	glomerular.
A	VAN,	apesar	de	ser	considerada	um	fármaco	com	ação	%	T	>	CIM,	o	 índice	farmacodinâmico	da	VAN	que
melhor	se	relaciona	a	resposta	clínica	e	microbiológica	é	a	concentração	da	VAN	total	 (livre	+	 ligada	à	proteína)
abaixo	da	curva	em	24h	(AAC24)	dividida	pela	CIM,	AAC24/CIM.	Um	importante	estudo	em	2004	com	108	pacientes
com	pneumonia	associada	à	ventilação	mecânica	por	MRSA	(5)	mostrou	que	os	 indivíduos	que	 tinham	o	 índice
AAC24/CIM	 >400	 apresentaram	 melhor	 resposta	 clínica	 e	 maior	 cura	 bacteriológica.	 Neste	 estudo	 a	 CIM	 foi
determinada	pelo	método	de	microdiluição.	Outro	estudo	 incluindo	320	pacientes	com	bacteremia	por	MRSA	(6),
pacientes	 com	o	 índice	AAC24/CIM	<421,	MRSA	 com	CIM	para	VAN	>1mg/L	 e	 o	 parâmetro	 farmacocinético	 de
concentração	inicial	de	vancomicina	no	valor	<15mg/L	foram	associados	a	maior	falha	a	VAN.
Um	 estudo	 em	 pacientes	 com	 choque	 séptico	 por	 MRSA	 avaliou	 os	 parâmetros	 farmacocinéticos	 e	 a
farmacodinâmica	 da	 VAN	 (7).	 Na	 análise	 multivariada	 pacientes	 com	 AAC24/CIM	 >451	 apresentaram	 maior
sobrevida	(>	50%),	quando	comparados	ao	grupo	com	AAC24/CIM	<451	(20%	de	sobrevida).	Neste	mesmo	estudo
a	concentração	da	VAN	no	valor	superior	a	15mg/L	esteve	associada	a	uma	chance	de	sobrevida	2,5	vezes	maior
quando	comparada	com	pacientes	com	vancomicina	inferior	a	15mg/L.
Em	 2009,	 uma	 diretriz	 elaborada	 por	 três	 sociedades	 de	 infectologia	 e	 farmacologia	 (Infectious	 Diseases
Society	of	America,	American	Society	of	Health-System	Pharmacists	e	Society	of	Infectious	Diseases	Pharmacists)
recomendava	posologia	e	monitoramento	de	vancomicina	de	modo	mais	agressivo	(8).	A	posologia	da	vancomicina
deve	 ser	 individualizada	 e	 a	 posologia	 uniformizada	 para	 todo	 paciente	 de	 vancomicina	 1g	 IV	 q12h	 deve	 ficar
definitivamente	no	passado.	A	dose	de	vancomicina	deve	ser	calculada	pelo	peso	total	do	paciente	(TBW)	e,	para
se	 acelerar	 o	 alcance	 ao	 alvo	 farmacocinético	 ideal,	 uma	 dose	 de	 ataque	 de	 25-30mg/kg	 está	 indicada	 em
pacientes	com	infecções	potencialmente	graves,	independentemente	da	função	renal.	Em	geral,	não	se	recomenda
uma	dose	individual	superior	a	2,5g	pelo	risco	de	efeito	adverso.	Naqueles	 indivíduos	com	indicação	de	dose	de
ataque	 superior	 a	 2,5-	 3g	 de	VAN,	 por	 exemplo,	 esta	 dose	 pode	 ser	 fracionada	 administrando-se	 2g	 em	2h	 de
infusão;	aguardar	por	 intervalo	superior	à	1h	sem	infusão,	para	administrar	1g	em	infusão	em	1h	para	 finalizar	a
dose	 total	 de	 3g.	 Entretanto,	 outro	 estudo	 em	 que	 pacientes	 recebiam	 doses	 de	 3g	 ou	 mais,	 a	 VAN	 era
administrada	numa	 infusão	de	4h	 (9).	Cada	1g	de	VAN	deve	ser	 infundido	em	uma	hora	para	se	 reduzir	efeitos
adversos	como	a	síndrome	do	homem	vermelho.	O	nomograma	abaixo	com	doses	de	ataque	e	manutenção	de
vancomicina	foi	elaborado	considerando-se	faixas	de	função	renal	e	faixas	peso	corporal	total	dos	indivíduos	com
infecções	graves	por	MRSA	(10).
	
	
Tabela	2	-	Nomograma	de	vancomicina	com	sugestões	de	posologia	para	adultos
	 Dose	de	manutenção	e	intervalo	terapêutico
	 Clearance	Creatinina	(mL/min)
Peso	kg Dose	deataque <	10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-99 100-119 ≥	120
50-60 1500-1750
1000
96h
500
24h
750
24h
500
12h
500
12h
750
12h
750
12h
1000
12h
1250
12h
1750
12h
1750
12h
61-70 1750-2000
1250
96h
500
24h
750
24h
500
12h
750
12h
750
12h
1000
12h
1250
12h
1000
8h
1750
12h
1250
8h
71-80 2000-2250
1500
96h
500
24h
1000
24h
750
12h
750
12h
1000
12h
1000
12h
1500
12h
1000
8h
1250
8h
1000
6h
81-90 2250-2500
1750
96h
750
24h
1250
24h
750
12h
1000
12h
1000
12h
1250
12h
1500
12h
1750
12h
1000
6h
1000
6h
91-100 2500-3000
2000
96h
750
24h
1250
24h
750
12h
1000
12h
1250
12h
1500
12h
1500
12h
1000
6h
1000
6h
1000
6h
Este	nomograma	contém	sugestões	de	posologias	e	não	foi	validado	clinicamente.	As	doses	de	VAN	são	apresentadas	em	mg.	A	posologia	foi	calculada
para	atingir	meta	de	concentração	entre	15-20mg/L	para	infecções	graves	(10).	O	monitoramento	sanguíneo	da	VAN	e	a	avaliação	frequente	da	função
renal	são	fundamentais	para	o	ajuste	da	posologia.	Cada	1000mg	de	VAN	deve	ser	 infundida	em	1h.	Indivíduos	com	peso>	100kg	e	<50kg	a	dosede
ataque	25-30mg/kg	e	manutenção	40mg/kg/dia	 para	 clcr	>100mL/min.	Doses	 isoladas	 superiores	 a	 2500-3000mg	 devem	 ser	 fracionadas,	 vide	 texto.
Nomograma	adaptado	de	Lima	T	et	al	(10)
	
A	 dose	 diária	 de	 manutenção	 para	 os	 pacientes	 com	 função	 renal	 normal	 (taxa	 de	 filtração	 glomerular	 >
100mL/min)	 fica	 entre	 15-20mg/kg	 a	 cada	 8	 ou	 12h,	 uma	 dose	 diária	 em	 média	 de	 40mg/kg	 para	 infecções
complicadas.	Na	verdade,	esta	ampla	 faixa	de	posologia	é	para	guiar	o	 início	do	 tratamento,	enquanto	que	para
guiar	a	posologia	de	manutenção	é	imprescindível	o	monitoramento	sanguíneo	da	concentração	da	vancomicina,	a
resposta	clínica	e	microbiológica,	assim	como	a	negativação	das	hemoculturas	de	controle,	por	exemplo.
Em	infecções	graves	e	pacientes	com	bacteremia,	a	concentração	de	VAN	no	vale	deve	permanecer	entre	15	a
20mg/L.	 Esta	 faixa	 de	 concentração	 se	 associa	 ao	 índice	 AAC24/CIM	 >400	 para	 a	 maioria	 dos	 pacientes	 com
infecções	para	o	MRSA	com	CIM	de	<1µg/mL	para	VAN	determinado	pelo	método	de	microdiluição	(8,9).	Contudo,
o	CIM	da	VAN	determinado	pelo	método	e-test	habitualmente	mostra-se	maior	do	que	quando	determinado	pelo
método	de	Microdiluição	(11,12),	reduzindo	consideravelmente	o	índice	AAC24/CIM,	e	tornando	o	índice	de	PK/PD
da	vancomicina	dependente	do	método	de	obtenção	do	CIM	(11,12).
O	ponto	de	corte	para	vancomicina	é	2µg/mL	conforme	CLSI	e	BRCAST	2018,	porém,	estudos	mostraram	que
infecções	 complicadas	 por	MRSA	 com	CIMs	 superiores	 a	 1mcg/mL	 estão	 associadas	 à	maior	 falha	 terapêutica
(8,13).	 Nestas	 infecções	 o	 aumento	 da	 dosagem	 de	 vancomicina	 para	 se	 obter	 o	 alvo	 farmacodinâmico,	 por
exemplo,	 para	 a	 CIM	 2mcg/mL,	 concentração	 no	 vale	 >25mg/L	 e/ou	AAC24~	 800,	 se	 associa	 à	maior	 risco	 de
nefrotoxicidade	(8,12,14).	Portanto,	terapias	alternativas	com	a	associação	da	vancomicina	a	um	β-lactâmico	como
a	oxacilina	ou	antibiótico	de	outra	classe	podem	aumentar	o	sucesso	terapêutico	(15).
A	 VAN	 tem	 a	 sua	 excreção	 corporal	 predominantemente	 através	 de	 filtração	 glomerular,	 portanto,	 discretas
variações	 da	 função	 renal	 irão	 influenciar	 diretamente	 o	 nível	 sérico	 da	VAN,	 assim	 sendo,	 o	 acompanhamento
diário	 da	 função	 renal	 é	 essencial.	 Um	 fator	 complicante	 em	 pacientes	 instáveis	 é	 a	 estimativa	 fidedigna	 do
clearance	da	creatinina	e	isto	pode	ser	otimizado	calculando-se	o	clearance	pela	creatinina	urinária.	O	cálculo	da
dose	 de	 maneira	 individualizada	 e	 a	 utilização	 de	 um	 nomograma	 de	 VAN	 (tabela	 2)	 com	 taxa	 de	 filtração
glomerular	(TFG)	com	faixas	variando	de	10,	20,	30mL/min	tem	contribuído	no	planejamento	da	posologia	(10,16),
entretanto,	 nomogramas	 não	 foram	 clinicamente	 validados	 e	 não	 devem	 substituir	 o	 julgamento	 clínico.	 A	 VAN
também	 tem	 sido	 utilizada	 em	 infusão	 contínua	 (9),	 o	 que	 facilita	 o	 monitoramento	 do	 nível	 sanguíneo	 e
possivelmente	estaria	associada	a	menor	nefrotoxicidade	(14),	entretanto,	não	há	consenso	quanto	ao	benefício	da
infusão	contínua	no	desfecho	clínico.
	
Monitoramento	do	nível	sanguíneo	da	vancomicina
	
O	 consenso	 destaca	 que	 o	 método	 mais	 disponível	 e	 ainda	 imprescindível	 para	 ajustar	 a	 posologia	 da
vancomicina	é	o	monitoramento	da	VAN	no	vale,	em	sua	concentração	total	no	seu	estado	de	equilíbrio	dinâmico
(8).	O	monitoramento	para	ajuste	de	doses	(tabela	3)	deve	ser	feito	em	pacientes	com	expectativa	de	uso	de	VAN
por	 >	 7	 dias;	 infecções	 graves	 incluindo	 bacteremia,	 endocardite	 infecciosa,	 pneumonia,	 infecção	 do	 sistema
nervoso	central,	 osteomielite	e	 sepse	com	 foco	 indefinido	para	 terapia	de	MRSA;	e	outras	bactérias	 coco	Gram
positivo	(CGP)	resistentes	incluindo	Staphylococcus	Coagulase	Negativa,	enterococo	e	pneumococo.	Em	pacientes
sépticos	 ocorrem	alterações	 significantes	 na	 farmacocinética	 da	VAN	 como	 aumento	 no	 volume	 de	 distribuição,
alteração	da	função	renal	e	do	clearance	da	VAN.	Indivíduos	com	função	renal	instável,	grande	obeso,	desnutrido,
amputado,	queimado	ou	em	anasarca,	o	monitoramento	da	vancomicina	também	está	indicado.	A	dosagem	do	pico
da	VAN	não	é	recomendada,	pois	não	há	dados	correlacionando	esta	com	a	eficácia	ou	nefrotoxicidade	(8).
A	 coleta	 da	 amostra	 de	 sangue	 deve	 ser	 realizada	 no	 vale,	 ou	 na	 concentração	 plasmática	 mínima,	 no
estado	de	equilíbrio	dinâmico	da	VAN,	 isto	é,	a	partir	de	4	a	5	meias	vidas	da	VAN	(8h)	e	pouco	antes	da	dose
subsequente.	Em	pacientes	com	 função	 renal	normal,	a	partir	de	36h	do	 início	da	 terapia	ou	pouco	antes	da	4ª
dose	no	caso	da	posologia	a	cada	12h.
	
Tabela	3-	Sugestões	de	ajuste	de	doses	de	VAN	para	vancocinemia	entre	15	a	20mg/L
Concentração	de	vancomicina Sugestão	de	ajuste	de	dose
<	10mg/L Diminuir	intervalo	em	12h	(ex.:	36	h	para	24h,24h	para	q	12h)	ou	aumentar	a	dose	em	50%
<	10	mg/L	com	intervalo
de	dose	de	12	em	12	h
Diminuir	o	intervalo	para	8	h	ou
aumentar	a	dose	em	50%
<	10	mg/L	com	intervalo
de	dose	de	8	em	8	h
Diminuir	o	intervalo	para	6	h	ou
aumentar	a	dose	em	50%
10	-	14	mg/L Aumentar	a	dose	em	25%
15	-	20mg/L Manter	a	dose,	se	função	renal	estável
>20	-	30mg/L Considerar	o	aumento	no	intervalo	de	dose	oureduzir	a	dose	em	50%
Tabela	de	ajuste	de	doses	adaptada	do	Vancomycin	RQHR	Protocol	June	2010	(17).
Para	o	ajuste,	arredondar	as	doses	para	750,	1000,	1250,	1500,	1750	e	2000mg	etc.	Após	a	mudança	da	dose,	para	o	paciente	com	função
renal	estável,	aguardar	36h	para	coleta	de	nova	vancocinemia.
	
Em	pacientes	em	 insuficiência	 renal	em	hemodiálise,	 coletar	a	1ª	 vancocinemia	48h	após	a	1ª	dose	para
programar	o	 intervalo	para	a	2ª	dose,	em	média	4	dias	 (3	a	5	dias).	Neste	grupo	de	pacientes,	 outra	 coleta	da
vancocinemia	antes	da	2ª	dose	deve	ser	repetida,	para	confirmar	o	ajuste	do	intervalo	e/ou	da	dose.
Atentar	para	o	tipo	de	hemodialisador,	pois	se	for	o	de	alto	fluxo,	a	VAN	será	removida	durante	a	sessão	de
hemodiálise	sendo	necessária	dose	de	reposição	ao	término	da	sessão.	Por	outro	lado,	o	uso	do	dialisador	sem	ser
o	de	alto	fluxo	não	interfere	com	a	posologia	da	VAN.	A	meta	farmacocinética	recomendada	de	vancomicinemia	é
de	10	a	20mg/L.	O	nível	sanguíneo	inferior	a	10mg/L	foi	associado	à	seleção	de	bactérias	resistentes	a	VAN	(8).
Contudo,	para	casos	de	bacteremia	e	infecções	complicadas	é	recomendado	o	alvo	entre	15	a	20mg/L.	Esta	faixa
de	concentração	habitualmente	se	relaciona	ao	índice	AAC24/CIM	>	400	(8,9)	para	bactérias	com	CIM	para	VAN	<
1µg/mL.	Todavia,	outros	autores	mostraram	superioridade	com	o	uso	de	programas	de	computador	aplicando-se
uma	 ferramenta	 Bayesiana	 para	 cálculo	 do	 parâmetro	 farmacocinético	 AAC	 e	 planejamento	 mais	 eficaz	 da
posologia	da	VAN	(12,18).
	
Aminoglicosídeos
	
O	ameaçador	aumento	da	 resistência	bacteriana	 fez	 com	que	os	aminoglicosídeos	 (AMGs)	 se	 tornassem
uma	das	últimas	opções	 terapêuticas	para	 infecções	por	Bacilos	Gram	negativos	MDR,	como	aquelas	causadas
por	 enterobactérias	 produtoras	 de	 carbapenemases.	 Todavia,	 apesar	 do	 uso	 de	 aminoglicosídeos	 há	 décadas,
ainda	 há	 dúvidas	 quanto	 sua	 melhor	 posologia	 e	 como	 realizar	 seu	 monitoramento	 sanguíneo;	 além	 do	 que
possuem	reconhecidamente	pontos	de	corte	microbiológicos	sobre-estimados,	 fato	que	pode	 induzir	a	posologia
dos	AMGs	com	doses	subterapêuticas.	Muita	atenção	é	necessária	no	uso	dos	AMGs	devido	ao	seu	significante
potencial	 de	 ototoxicidade	 (vestibular	 e	 coclear)	 e	 nefrotoxicidade,	 daí	 a	 necessidade	 da	 minuciosa	 vigilância
quanto	 o	 surgimento	 de	 queixas	 de	 origem	 vestíbulo-coclear	 e	 também	 da	 frequente	 avaliação	 laboratorial	 da
função	renal.	Os	AMGs	são	moléculas	hidrofílicas,	característica	que	não	favorece	sua	concentração	em	diversos
tecidos	 e,	 portanto,	 limitam	 a	 sua	 indicação	 terapêutica	 como	 nas	 infecções	 óssea,	 depróstata	 e	 do	 sistema
nervoso	central;	enquanto	que	na	secreção	brônquica	e	alvéolo	pulmonar	os	AMGs	alcançam	apenas	de	20	a	50%
da	concentração	sanguínea.	Por	outro	lado,	os	AMGs	apresentam	elevada	concentração	no	rim,	urina	e	perilinfa	do
ouvido	 interno.	 É	 fundamental	 destacar	 que,	 enquanto	 a	 nefrotoxicidade	 é	 reversível,	 o	 efeito	 ototóxico	 é
frequentemente	 irreversível	 e	 por	 este	 motivo	 AMGs	 devem	 ser	 evitados	 em	 pacientes	 cegos,	 pois	 as
consequências	seriam	desastrosas.
Em	estudos	de	modelo	animal	de	infecção,	os	AMGs	demonstraram	que	para	maximizar	a	morte	bacteriana
era	necessário	promover	exposição	a	concentrações	maiores	do	antibiótico,	portanto,	um	perfil	 farmacodinâmico
concentração-dependente	 (Tabela	1).	Estudos	em	humanos	mostraram	que	a	 resposta	 clínica	 correlacionava-se
favoravelmente	 tanto	 com	 o	 índice	 área	 abaixo	 da	 curva/CIM	 (AAC/CIM)	 quanto	 com	 o	 índice	 concentração
máxima	(Cmax	ou	Pico)/CIM,	de	modo	que	o	emprego	do	AMG	em	dose	única	diária	favoreceria	a	obtenção	destes
parâmetros	 PK	 sem	 aumentar	 a	 toxicidade	 para	 o	 paciente	 (3,19-21).	 O	 índice	 Pico/CIM	 é	 o	 mais	 citado	 na
literatura,	 todavia,	alguns	autores	preferem	programas	de	computação	que	calculam	AAC	baseados	em	modelos
bayesianos	em	preferência	aos	tradicionais	nomogramas	de	ajustes	de	doses	(22,23).	O	parâmetro	PK	AAC	de	80
a	 100mg.L.h	 para	 gentamicina	 (GEN)	 e	 tobramicina	 (TOB)	 tem	 sido	 usado	 como	 alvo	 PK	 nos	 modelos
populacionais	Bayesianos	(23),	e	para	amicacina	(AMC)	é	extrapolado	para	AAC	de	320	a	400mg.L.h	(Tabela	4).
A	administração	dos	AMGs	uma	vez	ao	dia	ou	com	 intervalo	estendido	para	36-48h	 tem	sido	empregada
desde	 os	 anos	 90	 baseada	 em	 estudos	 que	 comprovaram	 eficácia	 clínica	 no	 mínimo	 equivalente	 quando
comparado	ao	esquema	 tradicional	de	multidoses	ao	dia.	Além	disso,	a	posologia	em	dose	única	agrega	menor
risco	de	nefrotoxicidade	e	ototoxicidade	além	de	maior	praticidade	e	menor	custo	(19,24,25).	A	meta	terapêutica	é
aumentar	a	concentração	dos	AMGs	para	que	seja	alcançado	o	 índice	Cmax/CIM	>	8-10,	 isto	é,	a	concentração
máxima	deve	ser	8	a	10	vezes	maior	que	a	CIM;	além	disso,	este	índice	deve	ser	alcançado	desde	o	1o	dia	para
maior	eficácia	clínica	(19,21).	É	relevante	salientar	que	a	toxicidade	dos	AMGs	não	está	associada	com	o	pico	de
concentração,	porém,	com	a	AAC24.	A	eliminação	dos	AMGs	é	majoritariamente	dependente	da	filtração	glomerular
e,	portanto,	o	indivíduo	com	função	renal	comprometida	tende	a	apresentar	acúmulo	do	AMG	formando	um	platô
na	curva	de	concentração	e	consequentemente	maior	AAC,	ao	contrário	do	indivíduo	com	a	função	renal	ótima	que
elimina	mais	rapidamente	o	fármaco.
Outra	 característica	da	PK/PD	dos	AMGs	é	que	estes	apresentam	efeito	 pós-antibiótico	 (PAE)	prolongado,
fenômeno	capaz	de	inibir	o	crescimento	bacteriano	mesmo	após	o	nível	sérico	ficar	abaixo	da	CIM.	Por	outro	lado,
é	relevante	fazer	o	contraponto	com	os	β-lactâmicos	(tempo-dependente)	em	que	o	PAE	está	praticamente	ausente
(Tabela	1).	O	PAE	dos	AMGs	pode	alcançar	7h	ou	mais	e	é	favorecido	com	a	posologia	em	dose	única	diária	(25).
Aminoglicosídeos	são	moléculas	hidrofílicas	 fracamente	 ligadas	às	proteínas	e	com	ótima	distribuição	no	volume
extracelular	 e	 interstício.	 Os	 AMGs	 têm	 volume	 de	 distribuição	 (Vd)	 em	 média	 de	 0,25L/kg,	 ou	 25%	 do	 peso
corporal,	o	volume	extracelular	corporal	estimado.	Em	pacientes	mal	distribuídos	e	com	sepse,	por	exemplo,	este
valor	 de	 Vd	 aumenta	 para	 >0,30-0,35/kg	 e	 às	 vezes	 até	 acima	 de	 0,5L/kg,	 e	 para	 garantir	 a	 obtenção	 do	 alvo
terapêutico,	o	nível	sérico	do	AMG	e	a	função	renal	devem	ser	monitorados.
Nos	 pacientes	 com	 infecção	 grave,	 ou	 naqueles	 necessitando	 de	 expansão	 volêmica,	 ou	 nos	 pacientes
edemaciados,	e,	portanto,	com	aumento	do	volume	de	distribuição,	é	necessário	que	seja	feito	no	1º	dia	uma	dose
de	ataque	superior	àquela	de	manutenção	para	que	o	nível	sérico	adequado	seja	alcançado	precocemente	(Tabela
4)	(19,21).	Os	AMGs	sofrem	eliminação	corporal	essencialmente	pela	filtração	glomerular,	sendo	para	GEN,	TOB	e
AMC	mais	de	95%	sob	a	 forma	 inalterada	na	urina;	em	 indivíduos	com	 função	 renal	normal	apresentam	uma	½
vida	entre	2	a	3h	(19).
Os	 pontos	 de	 cortes	microbiológicos	 atuais	 dos	AMGs	 estão	muito	 elevados,	 o	 que	 diminui	 a	 chance	 de
atingir	 a	 meta	 PK/PD,	 Cmax/CIM	 8-10,	 e	 dificultando	 o	 sucesso	 terapêutico	 em	 infecções	 sistêmicas,
particularmente	fora	do	trato	urinário	(24,25).	Os	pontos	de	cortes	da	GEN	e	TOB	pelo	CLSI	2018	e	BRCAST	2018
são	4µ/mL	e	2µg/mL,	respectivamente.	No	entanto,	para	a	posologia	tradicional	de	GEN	e	TOB	na	dose	de	5mg/kg
ao	dia,	o	ponto	de	corte	farmacodinâmico	mais	seguro	seria	1µg/mL	para	o	tratamento	de	infecções	sistêmicas	por
BGN	(24).	Para	bactérias	com	CIM	>2µg/mL	essas	doses	são	insuficientes	para	a	GEN	e	a	TOB	alcançarem	o	alvo
PK,	podendo	ocasionar	resposta	clínica	insatisfatória	e	o	equivocado	prolongamento	da	terapia,	acarretando	maior
risco	de	 toxicidade.	Terapias	por	mais	de	5	a	7	dias	carreiam	risco	crescente	de	nefrotoxicidade	e	ototoxicidade
(24).	A	AMC	 também	possui	ponto	de	corte	microbiológico	sobre-estimado	de	16µg/mL	pelo	CLSI	2018.	A	dose
habitual	de	AMC	de	15mg/kg/dia	é	insuficiente	para	atingir	a	meta	PK	em	infecções	sistêmicas	causadas	por	BGN
com	 esta	 CIM,	 inclusive	 para	 a	 CIM	 de	 8µg/mL,	 ponto	 de	 corte	 padronizado	 pelo	 BRCAST	 2018.	 A	 falta	 de
consenso	 quanto	 à	 posologia	 da	 AMC,	 ajustes	 na	 insuficiência	 renal	 e	 monitoramento	 são	 ainda	 mais
preocupantes.	Os	 pontos	 de	 corte	 para	GEN	 e	 TOB	 de	 4µ/mL	 e	 para	 AMC	 de	 16µ/mL	 não	 deveriam	mais	 ser
considerados	 como	 na	 categoria	 de	 susceptível	 para	 terapia	 de	 infecções	 sistêmicas	 por	 BGN.	 Não	 obstante,
mesmo	para	os	pontos	de	corte	pelo	BRCAST	para	GEN	e	TOB	CIM	2µ/mL	e	para	AMC	CIM	8µ/mL	doses	maiores
que	as	habituais	destes	AMGs	são	necessárias.	Concluindo,	o	objetivo	é	alertar	para	que	sejam	reconhecidas	as
limitações	das	indicações	do	uso	clínico	dos	AMGs	e	auxiliar	no	planejamento	de	uma	posologia	mais	eficaz	destes
preciosos	 fármacos,	 tendo	 em	 mente	 que	 para	 se	 atingir	 a	 razão	 Cmax/CIM	 8-10,	 a	 posologia	 adequada	 dos
aminoglicosídeos	 deve	 ser	 guiada	 de	 modo	 dose-CIM-dependente	 e	 com	 o	 auxílio	 de	 um	 especialista	 em
antibioticoterapia.
	
Posologia:	gentamicina,	tobramicina	e	amicacina
	
Os	AMGs	devem	ser	administrados	preferencialmente	por	via	intravenosa	em	infusão	de	30min,	pois	infusões
muitos	rápidas	podem	induzir	bloqueio	neuromuscular.	Para	infecções	sistêmicas	por	BGN	com	CIM	<	1µg/mL	para
GEN	ou	TOB,	a	dose	de	ataque	 indicada	é	7mg/kg	q24h	e	a	dose	de	manutenção	5mg/kg	q24h	para	 indivíduos
com	 função	 renal	 normal	 (Tabela	 4).	 Para	 bactérias	 com	 CIM	 2µ/mL	 não	 há	 definição	 quanto	 à	 posologia,
provavelmente	uma	dose	de	ataque	de	9-10mg/kg	em	dose	única	seguida	de	uma	dose	de	manutenção	de	7mg/kg
a	cada	24h;	com	essa	posologia	há	uma	expectativa	que	possam	alcançar	picos	de	concentração	em	média	de
20µg/mL	(25).	Para	AMC,	em	infecções	sistêmicas	por	BGN	com	CIM	<	4µg/mL	a	dose	de	ataque	é	20mg/kg	em
dose	única	seguida	de	uma	dose	de	manutenção	de	15mg/kg	a	cada	24h	para	o	indivíduo	com	função	renal	normal
sendo	40µg/mL	o	pico	estimado	de	concentração	em	média	(25).
A	Tabela	4	traz	sugestões	de	doses-CIM-dependentes	que	almejam	a	meta	Pico/CIM	>	8-10	e	AAC	de	80-
100	 (19,23,25),	 entretanto,	 o	 julgamento	 clínico	 e	 o	 monitoramento	 individualizado	 são	 mandatórios,
particularmente	em	infecções	graves	e	em	pacientes	instáveis.	Além	disso,	as	doses	sugeridas	dos	AMGs	são	para
o	 início	não	empírico	da	 terapia,	e	saliento	que	o	 índice	PK/PD	deve	ser	almejado	desde	o	1º	dia	do	 tratamento
para	 se	 obter	 maior	 sucesso	 clínico.	 Para	 o	 uso	 empírico	 dos	 AMGs,	 a	 dose	 deveser	 baseada	 no	 CIM90
institucional	 dos	 AMGs	 para	 posterior	 reajuste	 da	 posologia	 após	 o	 resultado	microbiológico.	 O	 uso	 de	 terapia
combinada	do	AMG	com	outras	classes	de	antibióticos	é	frequentemente	necessário	e	recomendável,	entretanto,	a
posologia	deve	ser	planejada	de	maneira	ótima	para	cada	antibiótico	da	associação,	de	modo	que	uma	vez	que	o
paciente	tenha	sido	exposto	ao	fármaco	e	a	sua	potencial	toxicidade,	ele	tenha	tido	o	benefício	clínico	da	posologia
adequada.	Em	outras	palavras,	evite	a	exposição	do	paciente	a	doses	subterapêuticas,	use	doses	altas	por	um
período	curto	de	tempo	(3-5dias)	ou	no	máximo	até	o	resultado	microbiológico	para	se	assegurar	da	necessidade
de	manutenção	do	AMG,	ou	quanto	à	possibilidade	de	redução	da	dose	empregada.	Em	infecções	graves,	como
no	caso	da	pneumonia	causada	por	BGN	com	CIMs	no	ponto	de	corte	Microbiológico	BRCAST	2017,	2µg/mL	para
GEN	 e	 TOB,	 e	 8µg/mL	 para	 AMC,	 provavelmente,	 o	 emprego	 dos	 AMGs	 deveria	 ser	 evitado	 sabendo-se	 de
antemão	a	 perspectiva	 de	 concentração	 limitada	 na	 secreção	 respiratória.	A	mesma	 recomendação	 se	 aplicaria
para	 infecções	 em	 outros	 órgãos	 em	 que	 os	 AMGs	 alcançam	 baixa	 concentração	 tecidual.	 Por	 outro	 lado,
considerando-se	a	elevada	concentração	urinária	destes	 três	AMGs,	neste	caso	doses	habituais	de	manutenção
são	suficientes	para	a	terapia	de	infecções	do	trato	urinário	baixo,	inclusive	por	bactérias	com	CIMs	mais	elevadas,
considerando-se	a	susceptibilidade	pelos	pontos	de	corte	microbiológicos	CLSI	2018	(4µg/mL	para	GEN	e	16µg/mL
para	AMC).	A	posologia	da	AMC	para	tratamento	de	infecções	sistêmicas	por	BGN	com	CIM	<	4µg/mL	consiste	na
dose	 de	 ataque	 20mg/kg/dia	 seguida	 de	 15mg/kg/dia	 para	 manutenção,	 demonstrando	 com	 frequência	 ser
suficiente	 para	 atingir	 a	 meta	 PK/PD.	 Entretanto,	 para	 bactérias	 com	 CIM	 8µg/mL	 a	 posologia	 não	 está
estabelecida	(Tabela	4).	Estudos	investigaram	a	PK	de	doses	maiores	de	AMC	em	pacientes	com	infecções	graves
e	com	volume	de	distribuição	aumentado	objetivando	o	pico	>64mg/L	para	BGN	com	CIM	8µg/mL.	Em	um	estudo
foi	necessária	a	dose	de	AMC	de	30mg/kg/dia,	enquanto	que	em	outros	estudos,	25mg/kg/dia	fora	insuficiente	em
20-30%	dos	pacientes	para	atingir	a	Cmax	desejada	(4,26,27).
A	terapia	com	AMG	em	dose	única	diária,	apesar	de	suas	vantagens,	não	aboliu	a	prescrição	tradicional	com
múltiplas	doses	ao	dia.	Um	exemplo	clássico	é	quando	há	indicação	de	sinergismo	do	β-lactâmico	ou	glicopeptídeo
com	o	AMG	para	o	tratamento	de	algumas	infecções	causadas	por	Coco	Gram	positivo,	como	a	endocardite	por
enterococo.	Para	esta	 infecção	a	dose	recomendada	de	GEN	é	menor	e	deve	ser	administrada	na	posologia	de
1mg/kg	 IV	 a	 cada	 8h.	 Ainda,	 alguns	 autores	 consideram	 que	 para	 determinadas	 populações	 de	 pacientes,	 a
posologia	 do	 AMG	 em	 dose	 com	 intervalo	 estendido	 deve	 ser	 evitada,	 preferindo-se	 a	 terapia	 tradicional	 com
múltiplas	doses	ao	dia	para	 indivíduos	com	fibrose	cística,	crianças,	queimados	com	superfície	corporal	>	20%	e
ascite.	Para	pacientes	com	clearance	de	creatinina	<	20mL/min	e	pacientes	em	diálise	(peritoneal	ou	hemodiálise),
a	posologia	com	uma	dose	menor	única	diária	do	AMG	também	está	descrita.
Para	o	paciente	obeso	(peso	acima	de	20%	do	IMC	ideal)	a	dose	do	AMG	deve	ser	calculada	utilizando-se	o
peso	ajustado	com	a	seguinte	fórmula:
	
[Peso	ajustado=	peso	ideal	+	0,4	X	(Peso	atual	-	peso	ideal)]	(28).
	
Tabela-4	 -	Sugestões	de	doses	únicas	diárias	de	aminoglicosídeos	para	 infecções	 sistêmicas	por	Bacilos	Gram
Negativos	em	adultos	com	função	renal	normal
	 CIMµg/mL
Dose
ataque
mg/kg/dia
Dose	de
manutenção
mg/kg/dia
Alvo
Cmax
mg/L
Concentração
no	vale
mg/L
AAC24
Gentamicina
Tobramicina
<1 7 5 8-10 <1-2 80-100
<2* 9-10* 7* 16-20 - -
Amicacina
<4 20 15 32-40 <	4 320-400
<8** 35** 30** 64-80 - -
Função	 renal	 normal	 clcr	>	60ml/min.	 Se	 o	 peso	 atual	 estiver	 20%	 >	 IMC	 do	 peso	 corporal	 ideal,	 use	 o	 peso	 ajustado	 para	 cálculo	 da	 dose,	Peso
ajustado=	peso	ideal+	0,4X	(Peso	atual	-	peso	ideal).	Para	CIM	2	µg/mL	para	GEN	e	TOB	e	8	µg/mL	para	AMC,	doses	elevadas	de	GEN*,	TOB*	e
AMC**	não	estão	clinicamente	validadas.	**Doses	para	infecções	sistêmicas	fora	do	trato	urinário.	Para	pielonefrite	(**MIC	8µg/mL)	considerar	AMC	dose
de	ataque	30g/kg	e	dose	de	manutenção	25mg/kg.	Para	cistite	não	complicada	doses	menores	podem	ser	empregadas.
	
Monitoramento	sanguíneo	dos	aminoglicosídeos
	
O	monitoramento	pode	ser	realizado	de	diferentes	modos	e,	assim	como	em	relação	à	posologia	dos	AMGs,
ainda	não	existe	consenso.	O	monitoramento	que	é	feito	para	determinar	a	concentração	total	do	AMG	(fração	com
ligação	 e	 sem	 ligação	 proteica)	 pode	 almejar	 a	 determinação	 da	 concentração	 sérica	 no	 vale,	 no	 pico	 ou	 num
intervalo	 intermediário	entre	estes	dois	parâmetros	citados	conforme	orientado	pelos	nomogramas	de	Hartford	e
Urban-Craig	 (Figura	2).	Estes	modelos	populacionais	 dos	nomogramas,	 que	 fixam	a	dose	do	AMG	e	ajustam	o
intervalo	terapêutico,	são	mais	simples	de	utilizar,	exigem	poucos	recursos	e	podem	ser	aplicados	à	beira	do	leito,
entretanto,	não	estão	indicados	para	populações	especiais	como	os	pacientes	com	insuficiência	renal	e	aqueles	em
anasarca,	 por	 exemplo.	 Por	 outro	 lado,	 o	 modelo	 populacional	 que	 utiliza	 um	 programa	 que	 calcula	 AAC	 pelo
método	 Bayesiano	 indica	 posologias	 mais	 precisas.	 Este	 programa	 que	 aplica	 o	 método	 Bayesiano	 oferece
vantagens	de	utilizar	toda	informação	do	modelo	populacional	(a	priori)	combinado	com	informações	de	PK	atuais
do	paciente	(a	posteriori)	para	calcular	o	regime	mais	 indicado	e	por	 isso	seria	o	método	mais	recomendado	por
muitos	 especialistas	 (23).	 Informações	 sobre	 o	 paciente	 incluindo	 sexo,	 idade,	 peso,	 altura,	 creatinina	 sérica,
dosagem,	horário	da	amostra	e	resultado	do	nível	sérico	dosado,	além	do	horário	do	início	e	duração	da	infusão,
são	empregados	para	computar	os	parâmetros	PK	(AAC,	Cmax,	Cmin,	Clearance	e	Vd)	e	o	cálculo	da	dose.	Uma
grande	vantagem	do	modelo	Bayesiano	é	que	se	pode	calcular	a	dose	baseando-se	em	uma	única	dosagem	sérica
do	AMG;	além	disso,	pode-se	predizer	a	dose	inicial	ideal.	Não	obstante,	é	necessário	um	profissional	de	saúde	ou
farmacêutico	com	treinamento	em	PK	e	mais	recursos	de	computação	para	uma	análise	mais	complexa	dos	dados,
o	que	pode	tornar	o	método	Bayesiano	menos	exequível	(23).
	
Figura	2-	Os	normogramas	de	Hartford	e	Urban-Craig	são	empregados	para	posologia	em	dose	única	 fixa	com
intervalo	terapêutico	estendido;	GEN	e	TOB	nas	doses	de	7mg/kg	(excluindo	indivíduos	em	hemodiálise)	e	5mg/kg
(excluindo	 indivíduos	 com	 clcr	 <20mL/min),	 respectivamente;	 para	 posologia	 de	 AMC	 vide	 texto.	 Quando	 a
concentração	 cai	 em	 cima	 da	 linha,	 optar	 pelo	 maior	 intervalo	 para	 se	 evitar	 acúmulo	 do	 AMG;	 quando	 a
concentração	cai	acima	da	curva	48h,	monitorar	até	o	nível	sérico	no	vale	ficar	<	1µg/mL	para	retornar	a	posologia
do	AMG.	No	nomograma	de	Urban-Craig	quando	o	nível	sérico	fica	abaixo	de	2,5mg/mL,	reduzir	o	intervalo	para
12h	(25,29)
	
O	 monitoramento	 do	 nível	 sérico	 dos	 AMGs	 não	 seria	 necessário	 nos	 pacientes	 estáveis	 com	 clcr
>60mL/min	e	com	previsão	de	uso	de	aminoglicosídeos	por	cinco	dias	ou	menos,	incluindo	aqueles	pacientes	sem
uso	concomitante	de	outros	agentes	nefrotóxicos,	na	ausência	de	hipovolemia,	hipotensão	ou	hipoperfusão	renal.
Para	os	pacientes	instáveis,	com	ascite,	anasarca	e	com	previsão	de	uso	de	AMGs	por	mais	de	5	dias	há	indicação
de	monitoramento	sanguíneo.
Para	 a	 administração	 dos	 AMGs	 uma	 vez	 ao	 dia	 em	 dose	 constante	 e	 com	 intervalo	 estendido,	 dois
nomogramas	são	mostrados	(Figura	2)	para	orientar	a	posologia,	o	de	Hartford	(25)	para	dose	7mg/kg/dia	e	o	de
Urban-Craig	(29)	para	dose	5mg/kg/dia;	para	ambosos	nomogramas	mantém-se	a	dose	fixa	da	GEN	ou	TOB	e	se
ajusta	o	 intervalo	 terapêutico	 (Figura	2).	Pelo	nomograma	de	Hartford	utilizando-se	 faixas	de	clcr	para	ajuste	do
intervalo,	 a	 dose	 plena	GEN	 ou	 TOB	 de	 7mg/kg	 para	 clcr	 >	 60mL/min	 é	 feita	 a	 cada	 24h,	 para	 a	 faixa	 de	 40-
60mL/min	a	cada	36h	e	para	20-40mL/min	a	cada	48h;	para	clcr	<	20mL/min	a	nova	dose	é	administrada	quando	a
concentração	fica	<	1µg/mL	(25).	Apesar	da	simplicidade	no	uso	dos	nomogramas,	eles	não	devem	ser	aplicados
para	todos	os	grupos	de	pacientes;	para	citar	uma	exceção	impactante,	indivíduos	em	hemodiálise	no	nomograma
de	 Hartford	 e	 aqueles	 com	 clcr	 <	 20mL/min	 no	 nomograma	 de	 Urban-Craig	 não	 devem	 ser	 incluídos.	 No
nomograma	de	Hartford	a	coleta	da	amostra	para	dosagem	deve	ser	feita	6	à	14h	horas	após	o	início	da	infusão	do
AMG,	e	conforme	o	resultado	a	mesma	dose	deve	ser	repetida	a	cada	24,	36	ou	48h.	No	nomograma	de	Urban-
Craig	 a	 amostra	 para	 dosagem	 poderá	 ser	 coletada	 8	 a	 12h	 depois	 da	 infusão	 do	 AMG.	 Neste	 nomograma	 o
indivíduo	com	nível	<	2,5	µg/mL	deve	reduzir	o	intervalo	para	cada	12h,	recebendo,	portanto,	5mg/kg	a	cada	12h,
10mg/kg	ao	dia	no	total.	Indivíduos	com	clcr	<	60mL/min	o	intervalo	recomendado	seria	>	24h.
A	amicacina	(AMC)	na	dose	de	15mg/kg/dia	também	pode	ter	o	ajuste	do	intervalo	terapêutico	utilizando-se
os	nomogramas	da	Figura	2.	Para	o	nomograma	de	Hartford	divide-se	o	 resultado	da	concentração	da	AMC	da
amostra	por	dois	para	determinar	a	 faixa	do	 intervalo	 terapêutico	em	que	a	dose	da	AMC	deve	ser	 repetida.	No
nomograma	 de	 Urban-Craig,	 o	 resultado	 da	 concentração	 da	 AMC	 da	 amostra	 deve	 ser	 dividido	 por	 três	 para
determinar	o	intervalo	terapêutico.
Não	obstante	a	praticidade	dos	nomogramas,	para	alguns	autores	o	monitoramento	dos	AMGs	deveria	ser
individualizado,	pois	os	nomogramas	disponíveis	simplificam	a	complexa	PK	dos	AMGs	e	a	grande	variabilidade
entre	 pacientes	 (30).	 Para	 realizar	 o	 monitoramento	 dos	 AMGs	 há	 outros	 métodos,	 como	 aquele	 que	 visa
determinar	o	pico	da	concentração;	neste	caso	a	coleta	da	amostra	deve	ocorre	1h	após	o	fim	da	infusão	a	partir	da
3ª	dose	(Tabela	4),	e	para	determinação	da	concentração	no	vale	a	coleta	deve	ser	feita	30min	antes	da	3ª	dose.
Todavia,	 para	 o	 paciente	 com	 risco	 aumentado	 de	 lesão	 renal,	 a	 coleta	 deve	 ser	 feita	 a	 partir	 da	 2ª	 dose.	 É
relevante	 salientar	 que	 para	 o	 indivíduo	 com	 função	 renal	 normal	 que	 recebe	 a	 posologia	 dose	 única	 diária,	 a
concentração	no	vale	pode	 ficar	 indetectável	e	este	método	de	monitoramento	não	 traria	subsídios.	Por	 fim	este
monitoramento	de	pico	e	 vale	 apresenta	 limitações;	 além	de	mais	 oneroso	não	permite	 reajuste	da	posologia	 a
tempo,	pode	induzir	a	ajustes	incorretos	de	doses,	e	postergar	a	obtenção	do	alvo	PK.
	
Tabela	5-	Sugestões	de	posologia	de	aminoglicosídeos	com	redução	de	doses	para	adultos	com	comprometimento
da	função	renal	(clcr	<	60mL/min)	e	infecções	por	bacilos	Gram	negativos
	 CIM	µg/mL Dose	ataquemg/kg
Dose	de	manutenção
mg/kg	24h
Dose	de	manutenção
mg/kg	48h
Clcr	mL/min 	 	 50-59 30-49 20-29 0-19
Gentamicina
Tobramicina
<1 5	-7 3,5	-5 2,5	-3,5 4-5,5 3-4
<2* 7-9* 5	-* 3,5	-* 5,5	-* 4	-*
Amicacina
<4 5-7,5 7,5-12 4-7,5 7,5 4
<8* 7,5-10 - - - -
Pacientes	em	hemodiálise	precisam	de	dose	suplementar	pós-hemodiálise	(HD),	GEN	e	TOB	2mg/kg	pós-HD,	AMC	5-7mg/kg.	Doses	maiores	são	rec
omendadas	para	pacientes	com	infecções	sistêmicas	e	com	aumento	do	volume	de	distribuição;	*BGN	com	CIMs	mais	elevados	(GEN-TOB	2µg/mL	e
AMC	8µg/mL)	não	há	padronização	na	posologia.	Adaptado	de	Gilbert	DN,	Leggett	JE.	Aminoglycosides	(30).
	
A	frequência	do	monitoramento	uma	vez	por	semana	é	suficiente	após	a	obtenção	do	nível	sérico	desejado
no	 indivíduo	 com	 função	 renal	 estável.	 Porém,	 para	 o	 paciente	 que	 realizou	 mudança	 da	 posologia,	 ou	 que
apresenta	 variações	 no	 volume	 de	 distribuição,	 na	 função	 renal,	 ou	 aquele	 em	 diálise,	 é	 recomendável	 que	 o
monitoramento	seja	 feito	mais	de	uma	vez	por	semana.	Para	a	posologia	 tradicional	com	múltiplas	doses	ao	dia
ainda	 se	manteve	 a	 recomendação	 do	monitoramento	 clássico	 com	a	 coleta	 da	 amostra	 no	 vale,	 isto	 é,	 30min
antes	 da	 dose	 subsequente.	 Para	 a	 GEN	 e	 TOB	 tem	 sido	 sugerida	 a	 concentração	 no	 vale	 <1-2mg/L.
Concentrações	acima	destes	valores	indicam	redução	da	dose	ou	aumento	do	intervalo.	Outros	protocolos	visando
a	redução	da	toxicidade	dos	AMGs	recomendam	o	monitoramento	no	vale	e	que	as	concentrações	fiquem	ainda
mais	baixas,	<0,5mg/L	para	GEN	e	TOB	e	<2,5mg/L	para	AMC.
A	posologia	dos	AMGs	em	pacientes	com	a	função	renal	comprometida	(Tabela	5)	ou	função	renal	normal	se
reportam	em	sua	maioria	a	estudos	de	décadas	passadas	com	a	posologia	 tradicional	de	múltiplas	doses	ao	dia
para	pontos	de	cortes	microbiológicos	sobre-estimados,	portanto,	esta	posologia	apresenta	sérias	limitações,	logo,
novos	estudos	são	necessários	para	uma	modernização	da	posologia	dos	AMGs.
	
	
	
Fluoroquinolonas
	
As	 fluoroquinolonas	 são	 antibióticos	 com	perfil	 PD	do	 tipo	 concentração-dependente	 (Tabela	 1),	 portanto,
para	maximizar	 a	morte	 bacteriana	 e	 otimizar	 a	 exposição	 ao	 fármaco,	 a	meta	 é	 aumentar	 a	 concentração	 do
antibiótico.	 O	 índice	 PK/PD	 empregado	 é	 AAC/CIM	 (3).	 Um	 estudo	 pioneiro	 em	 humanos	 com	 ciprofloxacina
demonstrou	que	a	obtenção	do	índice	farmacodinâmico	AAC24/CIM	>	125	<	250	se	associava	a	maior	cura	clínica
e	microbiológica	em	pacientes	com	infecções	graves	por	bacilos	aeróbios	Gram	negativos	incluindo	Pseudomonas
aeruginosa	(31).	Os	pacientes	que	obtiveram	o	índice	AAC24/CIM	>	250	alcançaram	a	erradicação	microbiológica
mais	precocemente,	em	média	1,9	dias	quando	comparado	com	6,6	dias	com	o	outro	grupo	de	paciente	com	a
faixa	 inferior	do	índice	PK/PD.	Enquanto	que	pacientes	que	obtiveram	AAC24/CIM	<	125	 tiveram	uma	chance	de
cura	clínica	e	erradicação	microbiológica	inferior	a	50%.	Questão	que	se	torna	particularmente	preocupante	para	P.
aeruginosa	onde	com	frequência	as	CIM	podem	alcançar	0,5	a	1µg/mL	e,	consequentemente,	chance	de	exposição
subótima.	Neste	estudo	onde	a	maioria	dos	pacientes	apresentava	pneumonia,	a	posologia	ideal	da	ciprofloxacina
fora	obtida	com	a	dose	diária	1200mg/dia	para	bactérias	com	CIM	<	0,25µg/mL,	concentração	abaixo	do	ponto	de
corte	microbiológico	de	1µg/mL	(CLSI	2018).	Portanto,	desde	1993,	ano	de	publicação	do	estudo,	o	ponto	de	corte
PD	de	0,25µg/mL	para	 terapia	de	 infecções	sistêmicas	por	P.	aeruginosa	 e	outros	BGNs	com	ciprofloxacina	era
inferior	 ao	 ponto	 de	 corte	microbiológico	 padronizado	 de	 1µg/mL.	 Na	 verdade,	 de	modo	 divergente	 do	CLSI,	 e
ainda	 que	 tardiamente,	 somente	 no	 ano	 de	 2017	 o	 EUCAST/BRCAST	 atualizaram	 este	 ponto	 de	 corte	 das
fluoroquinolonas	para	bacilos	Gram	negativos	reduzindo-o	para	0,25µg/mL.	Outros	autores	avaliando	infecções	por
Enterobactérias	 em	 pacientes	 com	 hemoculturas	 positivas	 também	 recomendaram	 doses	 otimizadas	 de
ciprofloxacina	 (1200mg	 IV	 ao	 dia)	 para	 se	 obter	 uma	 terapia	 mais	 eficaz	 (32).	 Estes	 estudos	 nos	 alertam	 que
dependendo	do	método	de	ponto	de	corte	utilizado	no	antibiograma,	da	CIM	e	do	local	da	infecção,	a	prescrição
apenas	 pelo	 resultado	 microbiológico	 sem	 uma	 análise	 crítica	 pode	 induzir	 ao	 médico	 assistente	 à	 escolha	 e
posologia	 inadequadas	 dos	 antibióticos.	 Na	 tabela	 6	 são	 apresentadas	 sugestões	 de	 doses	 otimizadas	 de
ciprofloxacina	 para	 atingir	 concentração	 sistêmica,	 isto	 é,	 não	 apenas	 concentração	 na	 urina	 para	 terapia	 de
infecções	 por	 BGN	 para	 bactérias	 com	 CIM	 <	 0,25µg/mL.	 Na	 verdade,	 se	 o	 médico	 assistente	 dispuser	 da
determinação	da	CIM,	infecções	sistêmicas	causadas	por	BGNs	com	CIM	<	0,125µg/mL	poderiam	ser	tratadas