Aula 8 Toxicidade de fármacos

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TOXICIDADE DE FÁRMACOS
PROF. ANA CAROLINE DOS S. CASTRO
INTRODUÇÃO
• United States Food and Drug Administration (FDA)
 investe uma parte significativa de seu orçamento - trilhão de 
dólares - assegurar que as novas substâncias desenvolvidas 
não sejam notória ou desnecessariamente perigosas.
• Todos os fármacos possuem efeitos pretendidos primários 
e efeitos não-pretendidos secundários
 os efeitos colaterais ou efeitos adversos.
• interações fármaco-receptor
compreender as propriedades benéficas de um fármaco
compreensão dos efeitos adversos de um fármaco
MECANISMO DE TOXICIDADE DOS FÁRMACOS
• Os efeitos tóxicos que derivam:
da ativação ou inibição inapropriadas do alvo pretendido da 
substância (efeitos adversos direcionados para o alvo)
alvos não-pretendidos (efeitos adversos não direcionados para o alvo).
•A possibilidade de um fármaco causar mais prejuízo do que
benefício a determinado paciente depende de muitos fatores:
idade do indivíduo,
constituição genética
Condições preexistentes,
dose do fármaco administrado e
outros fármacos em uso pelo paciente.
ESPECTRO DE EFEITOS ADVERSOS
Efeitos adversos sobre o alvo, que resultam da ligação do 
fármaco a seu receptor pretendido, porém em uma 
concentração inapropriada, com cinética subótima ou no tecido 
incorreto
Efeitos colaterais indesejados, que são causados pela ligação 
do fármaco a um alvo ou receptor não-pretendido
Produção de metabólitos tóxicos
Produção de respostas imunes prejudiciais 
Respostas idiossincrásicas
Mecanismos de toxicidade das substâncias, com base em vários paradigmas 
gerais:
EFEITOS ADVERSOS SOBRE O ALVO
Erro deliberado ou acidental de dose
alterações na farmacocinética da substância 
(por exemplo, doença hepática ou renal ou a 
interações com outras substâncias) 
alterações na farmacodinâmica da interação 
substância - receptor
Aumento na 
[ ] efetiva da 
substância
EFEITO ADVERSO - PODE REPRESENTAR UM EXAGERO DA AÇÃO 
FARMACOLÓGICA DESEJADA
MECANISMO DE TOXICIDADE DOS FÁRMACOS
CLORIDRATO DE DIFENIDRAMINA
(ANTI-HISTAMÍNICO)
• antagonista do receptor H1 - reduzir os sintomas 
desagradáveis da liberação de histamina em afecções 
alérgicas. 
• Também atravessa a barreira hematoencefálica
antagoniza os receptores H1 no sistema nervoso central: 
resultando em sonolência. 
•Antagonistas dos receptores H1 de 2ª. Geração
 não travessam a barreira hematoencefálica
 não produzem sonolência
EFEITOS ADVERSOS NÃO RELACIONADOS AO ALVO
• Ocorrem quando o fármaco interage com alvos não-
pretendidos.
 terfenadina - que inibe um canal de potássio cardíaco (hERG)
– inibição não pretendida do canal iônico - arritmias cardíacas fatais
–Fexofenadina - inibe apenas fracamente o canal de hERG-
comercializada como antihistaminico
Alguns fármacos são tão seletivos que eles interagem com um único alvo 
molecular
TALIDOMIDA RACÊMICA
• mistura dos enantiômeros [R] e [S] - década de 1960
Tratamento do enjôo matinal em gestantes.
 Enantiômero (R) - sedativo efetivo
 Enantiômero (S) - potente teratógeno - provocou graves
defeitos congênitos como focomelia, em um número estimado
de 10.000 recém-nascidos em 46 países
Enantiomeros
• FDA a tratar os
enantiômeros dos fármacos
como entidades químicas
separadas
 omeprazol, e seu enantiômero
(S), o esomeprazol (como no 
[S]-omeprazol), são 
comercializados como fármacos 
separados.
•Ativação não-pretendida de diferentes subtipos de receptores.
• Receptor B1-adrenérgico
 expresso no coração - ativação aumenta a frequência cardíaca e a contratilidade
Miocárdica
•Receptores B2-adrenérgicos
 expressos primariamente nas células musculares lisas das vias respiratórias e na
vasculatura - ativação leva ao relaxamento do músculo liso e dilatação desses
tecidos
• Antagonistas dos receptores B-adrenérgicos (b-bloqueadores)
freqüentemente direcionados para o receptor B1
alguns antagonistas dos receptores B1 não são totalmente seletivos –
podem antagonizar o receptor B2
EFEITOS ADVERSOS NÃO RELACIONADOS AO ALVO
• BIOLOGIA MOLECULAR 
efeitos de um fármaco sobre o alvo - explorados com o uso de animais 
geneticamente modificados
CAMUNDONGOS
EFEITOS ADVERSOS NÃO RELACIONADOS AO ALVO
receptor alvo 
pretendido sofre 
deleção genética
responderem
ao fármaco de alguma 
maneira,
Ações do fármaco devem 
estar sendo exercidas 
através de um alvo
diferente do alvo 
pretendido
PRODUÇÃO DE METABÓLITOS TÓXICOS
• um metabólito de um fármaco pode ter um efeito adverso.
• Acetaminofeno (analgésico e antipirético)
N-acetilbenzoquinoneimina - conjugado com glutationa
• Fluoroquinolonas (antibióticos de amplo espectro) – derivados 
do ácido nalidíxico
 Efeitos tóxicos mínimos nos estudos pré-clínicos e clínicos
 maior exposição clínica a esses fármacos - relatos de anafilaxia, 
prolongamento do intervalo QTc e cardiotoxicidade potencial
 temafloxacin e o grepafloxacin – retirado do mercado
 trovafloxacin – uso restrito - hepatoxicidade
ciprofloxacin e o levofloxacin são fluoroquinolonas geralmente bem 
toleradas
RESPOSTAS IMUNES PREJUDICIAIS
•fármacos são xenobióticos que podem ser reconhecidos
pelo sistema imune como substâncias estranhas
• Substâncias que consistem em pequenas moléculas, com
massa inferior a 600 daltons, não são, em sua maioria,
imunógenos diretos porém atuam como haptenos
•mecanismos imunes principais pelos quais a substâncias 
podem provocar lesão são
 as respostas de hipersensibilidade (respostas alérgicas)
 reações auto-imunes
Mecanismos de reações de hipersensibilidade
A. Ocorrem reações de hipersensibilidade tipo I
B. Ocorrem reações de hipersensibilidade tipo II
Mecanismos de reações de hipersensibilidade
C. Ocorrem reações de hipersensibilidade tipo III
D. Ocorrem reações de hipersensibilidade tipo IV quando
RESPOSTAS IMUNES PREJUDICIAIS
Penilicilia e quinidina
•Auto-imunidade
quando o sistema imune do organismo ataca as suas próprias 
células
METILDOPA 
pode causar anemia hemolítica ao deflagrar uma resposta 
auto-imune contra os antígenos Rhesus (fatores Rh).
HIDRALAZINA, A ISONIAZIDA E A PROCAINAMIDA
 podem causar uma síndrome semelhante ao lúpus
–induzir anticorpos contra a mieloperoxidase (hidralazina e isoniazida)
–ou o DNA (procainamida)
RESPOSTAS IMUNES PREJUDICIAIS
TOXICIDADE IDIOSSINCRÁSICA
• Reações medicamentosas idiossincrásicas - efeitos
adversos raros para os quais não existe nenhum
mecanismo óbvio
refletir diferenças genéticas individuais singulares
Difícil estudá-las em modelos animais - precisamente pelo fato
de a variação genética que pode estar causando a resposta
adversa não ser conhecida
 estudo sistemático das variações nas respostas dos pacientes
a diferentes fármacos (farmacogenômica) - ajudar a elucidar os
mecanismos