Resumo Metabolismo ( doença Pompe)

Prévia do material em texto

Objetivo 1) Descrever anatomia e histologia do fígado (incluindo vesícula e canais biliares) 
O fígado é a maior glândula do corpo e, depois da pele, o maior órgão. Pesa cerca de 1.500 g e representa aproximadamente 2,5% do peso corporal do adulto. No feto maduro — no qual também atua como órgão hematopoético — é proporcionalmente duas vezes maior (5% do peso corporal).
→ Com exceção da gordura, todos os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório são levados primeiro ao fígado pelo sistema venoso porta. Além de suas muitas atividades metabólicas, o fígado armazena glicogênio e secreta bile, um líquido amarelo-acastanhado ou verde que ajuda na emulsificação das gorduras.
→ A bile sai do fígado pelos ductos biliares — ductos hepáticos direito e esquerdo — que se unem para formar o ducto hepático comum, que se une ao ducto cístico para formar o ducto colédoco. A produção hepática de bile é contínua; no entanto, entre as refeições ela se acumula e é armazenada na vesícula biliar, que também concentra a bile por meio da
absorção de água e sais. Quando o alimento chega ao duodeno, a vesícula biliar envia a bile concentrada pelas vias biliares até o duodeno.
→ O fígado está situado principalmente no quadrante superior direito do abdome, onde é protegido pela caixa torácica e pelo diafragma. O fígado normal situa-se profundamente às costelas VII a XI no lado direito e cruza a linha mediana em direção à papila mamária esquerda. O fígado ocupa a maior parte do hipocôndrio direito e do epigástrio superior e estendese
até o hipocôndrio esquerdo. O fígado move-se com as excursões do diafragma e na postura ereta sua posição é mais baixa devido à gravidade. Essa mobilidade facilita a palpação (ver, no boxe azul, “Palpação do fígado”, adiante).
→ O fígado tem uma face diafragmática convexa (anterior, superior e algo posterior) e uma face visceral relativamente plana, ou mesmo côncava (posteroinferior), que são separadas anteriormente por sua margem inferior aguda, que segue a margem costal direita, inferior ao diafragma. 
→ A face diafragmática do fígado é lisa e tem forma de cúpula, onde se relaciona com a concavidade da face inferior do diafragma, que a separa das pleuras, pulmões, pericárdio e coração. Existem recessos subfrênicos — extensões superiores da cavidade peritoneal — entre o diafragma e as faces anterior e superior da face diafragmática do fígado. Os recessos subfrênicos são separados em recessos direito e esquerdo pelo ligamento falciforme, que se estende entre o fígado e a parede anterior do abdome. A parte do compartimento supracólico da cavidade peritoneal imediatamente inferior ao fígado é o recesso sub-hepático.
▪ O recesso hepatorrenal (bolsa de Morison) é a extensão posterossuperior do recesso sub-hepático, situada entre a parte direita da face visceral do fígado e o rim e a glândula suprarrenal direitos. O recesso hepatorrenal é uma parte da cavidade peritoneal dependente da gravidade em decúbito dorsal; o líquido que drena da bolsa omental flui para esse recesso. O recesso hepatorrenal comunica-se anteriormente com o recesso subfrênico direito. Lembre- se que normalmente todos os recessos da cavidade peritoneal são apenas espaços virtuais, contendo apenas líquido peritoneal suficiente para lubrificar as membranas peritoneais adjacentes.
A face diafragmática é coberta por peritônio visceral, exceto posteriormente na área nua do fígado, onde está em contato direto com o diafragma. A área nua é demarcada pela reflexão do peritônio do diafragma para o fígado, como as lâminas anterior (superior) e posterior (inferior) do ligamento coronário. Essas lâminas encontram-se à direita para formar o ligamento triangular direito e divergem para a esquerda a fim de revestir a área nua triangular. A lâmina anterior do ligamento coronário é contínua à esquerda com a lâmina direita do ligamento falciforme, e a lâmina posterior é contínua com a lâmina direita do omento menor. Próximo ao ápice (a extremidade esquerda) do fígado cuneiforme, as lâminas anterior e posterior da parte esquerda do ligamento coronário se encontram para formar o ligamento triangular esquerdo. A VCI atravessa um profundo sulco da veia cava na área nua do fígado.
→ A face visceral do fígado também é coberta por peritônio, exceto na fossa da vesícula biliar e na porta do fígado — uma fissura transversal por onde entram e saem os vasos (veia porta, artéria hepática e vasos linfáticos), o plexo nervoso hepático e os ductos hepáticos que suprem e drenam o fígado. Ao contrário da face diafragmática lisa, a face visceral tem muitas fissuras e impressões resultantes do contato com outros órgãos. Duas fissuras sagitais, unidas centralmente pela porta do fígado transversal, formam a letra H na face visceral. A fissura sagital direita é o sulco contínuo formado anteriormente pela fossa da vesícula biliar e posteriormente pelo sulco da veia cava. 
▪ A fissura umbilical (sagital esquerda) é o sulco contínuo formado anteriormente pela fissura do ligamento redondo e posteriormente pela fissura do ligamento venoso. O ligamento redondo do fígado é o remanescente fibroso da veia umbilical, que levava o sangue oxigenado e rico em nutrientes da placenta para o feto. O ligamento redondo e as pequenas veias paraum-bilicais seguem na margem livre do ligamento falciforme. O ligamento venoso é o remanescente fibroso do ducto venoso fetal, que desviava sangue da veia umbilical para a VCI,
passando ao largo do fígado.
O omento menor, que encerra a tríade portal (ducto colédoco, artéria hepática e veia porta) segue do fígado até a
curvatura menor do estômago e os primeiros 2 cm da parte superior do duodeno. A margem livre e espessa do omento menor estende-se entre a porta do fígado e o duodeno (o ligamento hepatoduodenal) e envolve as estruturas que atravessam a porta do fígado. O restante do omento menor, que se assemelha a uma lâmina, o ligamento hepatogástrico, estende-se entre o sulco para o ligamento venoso do fígado e a curvatura menor do estômago. Além das fissuras, as impressões na face visceral (em áreas dela) refletem a relação do fígado com:
▪ Lado direito da face anterior do estômago (áreas gástrica e pilórica)
▪ Parte superior do duodeno (área duodenal)
▪ Omento menor (estende-se até a fissura do ligamento venoso)
▪ Vesícula biliar (fossa da vesícula biliar)
▪ Flexura direita do colo e colo transverso direito (área cólica)
▪ Rim e glândula suprarrenal direitos (áreas renal e suprarrenal) (Figura 2.66B).
LOBOS ANATÔMICOS DO FÍGADO: 
Externamente, o fígado é dividido em dois lobos anatômicos e dois lobos acessórios pelas reflexões do peritônio a partir de sua superfície, as fissuras formadas em relação a essas reflexões e os vasos que servem ao fígado e à vesícula biliar. 
▪ Esses “lobos” superficiais não são lobos verdadeiros como o termo geralmente é usado em relação às glândulas e têm apenas relação secundária com a arquitetura interna do fígado. O plano essencialmente mediano definido pela fixação do ligamento falciforme e a fissura sagital esquerda separa um lobo hepático direito grande de um lobo hepático esquerdo muito menor. Na face visceral inclinada, as fissuras sagitais direita e esquerda passam de cada lado dos — e a porta do fígado transversal separa — dois lobos acessórios (partes do lobo hepático direito anatômico): o lobo quadrado anterior e inferiormente, e o lobo caudado posterior e superiormente. O lobo caudado foi assim denominado não em vista de sua posição caudal (não é), mas porque muitas vezes dá origem a uma “cauda” na forma de um processo papilar alongado. O processo caudado estende-se para a direita, entre a VCI e a porta do fígado, unindo os lobos caudado e hepático direito. 
SUBDIVISÃO FUNCIONAL DO FÍGADO: 
Embora não haja demarcação distinta interna, onde o parênquima parece contínuo, existe uma divisão em partes independentes do ponto de vista funcional, a parte direita e a parte esquerda do fígado (partes ou lobos portais), cujos tamanhos são muito mais semelhantes do que osdos lobos anatômicos; a parte direita do fígado, porém, ainda é um pouco maior. Cada parte recebe seu próprio ramo primário da artéria hepática e veia porta, e é drenada por seu próprio ducto hepático. Na verdade, o lobo caudado pode ser considerado um terceiro fígado; sua vascularização é independente da bifurcação da tríade portal (recebe vasos de ambos os feixes) e é drenado por uma ou duas pequenas veias hepáticas, que entram diretamente na VCI distalmente às veias hepáticas principais. O fígado pode ser ainda subdividido em quatro divisões e depois em oito segmentos hepáticos cirurgicamente ressecáveis, sendo cada um deles servido independentemente por um ramo secundário ou terciário da tríade portal, respectivamente. 
SEGMENTOS HEPÁTICOS (CIRÚRGICOS) DO FÍGADO:
 Exceto pelo lobo caudado (segmento posterior), o fígado é dividido em partes hepáticas direita e esquerda com base na divisão primária (1a) da tríade portal em ramos direito e esquerdo, sendo o plano entre as partes hepáticas direita e esquerda a fissura portal principal, na qual está a veia hepática média. Na face visceral, esse plano é demarcado pela fissura sagital direita. O plano é demarcado na face diafragmática mediante extrapolação de uma linha imaginária — a linha de Cantlie (Cantlie, 1898) — que segue da fossa da vesícula biliar até a VCI. As partes direita e esquerda do fígado são subdivididas verticalmente em divisões medial e lateral pelas fissura portal direita e fissura umbilical, nas quais estão as veias hepáticas direita e esquerda. A fissura portal direita não tem demarcação externa. Cada uma das quatro divisões recebe um ramo secundário (2o) da tríade portal. (Nota: a divisão medial da parte esquerda do fígado — divisão medial esquerda — é parte do lobo anatômico direito; a divisão lateral esquerda corresponde ao lobo anatômico esquerdo.) 
▪ Um plano hepático transverso no nível das partes horizontais dos ramos direito e esquerdo da tríade portal subdivide três das quatro divisões (todas, com exceção da divisão medial esquerda), criando seis segmentos hepáticos, que recebem ramos terciários da tríade. A divisão medial esquerda também é contada como um segmento hepático, de modo
que a parte principal do fígado tem sete segmentos (segmentos II a VIII, numerados em sentido horário), que também recebem um nome descritivo.
 O lobo caudado (segmento I, levando o número total de segmentos a oito) é suprido por ramos das duas divisões e é drenado por suas próprias veias hepáticas menores.
Embora o padrão de segmentação descrito seja o mais comum, os segmentos variam muito em tamanho e formato em razão da variação individual na ramificação dos vasos hepáticos e portas. A importância clínica dos segmentos hepáticos é explicada no boxe azul, “Lobectomias e segmentectomia hepáticas”, adiante.
VASOS SANGUÍNEOS DO FÍGADO
O fígado, como os pulmões, tem irrigação dupla (vasos aferentes): uma venosa dominante e uma arterial menor. A veia porta traz 75 a 80% do sangue para o fígado. O sangue porta, que contém aproximadamente 40% mais oxigênio do que o sangue que retorna ao coração pelo circuito sistêmico, sustenta o parênquima hepático (células hepáticas ou hepatócitos). A veia porta conduz praticamente todos os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório para os
sinusoides hepáticos. A exceção são os lipídios, que são absorvidos pelo sistema linfático e passam ao largo do fígado. O sangue da artéria hepática, que representa apenas 20 a 25% do sangue recebido pelo fígado, é distribuído inicialmente para estruturas não parenquimatosas, sobretudo os ductos biliares intra-hepáticos. 
A veia porta, curta e larga, é formada pela união das veias mesentérica superior e esplênica, posteriormente ao colo do pâncreas. Ascende anteriormente à VCI como parte da tríade portal no ligamento hepatoduodenal. A artéria hepática, um ramo do tronco celíaco, pode ser dividida em artéria hepática comum, do tronco celíaco até a origem da artéria gastroduodenal, e artéria hepática própria, da origem da artéria gastroduodenal até a bifurcação da artéria hepática. Na porta do fígado, ou perto dela, a artéria hepática e a veia porta terminam dividindo-se em ramos direito e esquerdo; esses ramos primários suprem as partes direita e esquerda do fígado, respectivamente. 
Nas partes direita e esquerda do fígado, as ramificações secundárias simultâneas da veia porta e da artéria hepática suprem as divisões medial e lateral das partes direita e esquerda do fígado, com três dos quatro ramos secundários sofrendo ramificações adicionais (terciárias) para suprirem independentemente sete dos oito segmentos hepáticos.
Entre as divisões estão as veias hepáticas direita, intermédia e esquerda, que são intersegmentares em sua distribuição e função, drenando partes dos segmentos adjacentes. As veias hepáticas, formadas pela união das veias coletoras que, por sua vez, drenam as veias centrais do parênquima hepático, abrem-se na VCI logo abaixo do diafragma. A fixação dessas veias à VCI ajuda a manter o fígado em posição.
DRENAGEM LINFÁTICA E INERVAÇÃO DO FÍGADO
O fígado é um importante órgão produtor de linfa. Entre um quarto e metade da linfa recebida pelo ducto torácico provém do fígado.
Os vasos linfáticos do fígado ocorrem como linfáticos superficiais na cápsula fibrosa do fígado subperitoneal (cápsula de Glisson), que forma sua face externa (Figura 2.66A), e como linfáticos profundos no tecido conjuntivo, que acompanham as ramificações da tríade portal e veias hepáticas. A maior parte da linfa é formada nos espaços perissinusoidais (de Disse) e drena para os linfáticos profundos nas tríades portais intralobulares adjacentes.
→ Os vasos linfáticos superficiais das partes anteriores das faces diafragmática e visceral do fígado e os vasos linfáticos profundos que acompanham as tríades portais convergem em direção à porta do fígado. Os vasos linfáticos superficiais drenam para os linfonodos hepáticos dispersos ao longo dos vasos e ductos hepáticos no omento menor. 
Os vasos linfáticos eferentes dos linfonodos hepáticos drenam para os linfonodos celíacos que, por sua vez, drenam para a cisterna do quilo, um saco dilatado na extremidade inferior do ducto torácico.
Os vasos linfáticos superficiais das partes posteriores das faces diafragmática e visceral do fígado drenam para a área nua do fígado. Aqui eles drenam para os linfonodos frênicos, ou unem-se aos vasos linfáticos profundos que acompanharam as veias hepáticas que convergem na VCI, e seguem com essa grande veia através do diafragma para drenar nos linfonodos
mediastinais posteriores. Os vasos linfáticos eferentes desses linfonodos unem-se aos ductos linfático direito e torácico.
→ Alguns vasos linfáticos seguem vias diferentes:
▪ Da face posterior do lobo hepático esquerdo em direção ao hiato esofágico do diafragma para terminarem nos linfonodos gástricos esquerdos
▪ Da face diafragmática central anterior ao longo do ligamento falciforme até os linfonodos paraesternais
▪ Ao longo do ligamento redondo do fígado até o umbigo e linfáticos da parede anterior do abdome.
→ Os nervos do fígado são derivados do plexo hepático, o maior derivado do plexo celíaco. O plexo hepático acompanha os ramos da artéria hepática e da veia porta até o fígado. Esse plexo é formado por fibras simpáticas do plexo celíaco e fibras parassimpáticas dos troncos vagais anterior e posterior. As fibras nervosas acompanham os vasos e os ductos biliares da tríade portal. Além da vasoconstrição, sua função não é clara.
Ductos biliares e vesícula biliar: 
Os ductos biliares conduzem bile do fígado para o duodeno. A bile é produzida continuamente pelo fígado, armazenada e concentrada na vesícula biliar, que a libera de modo intermitente quando a gordura entra no duodeno. A bile emulsifica a gordura para que possa ser absorvida na parte distal do intestino.
O tecido hepático normal, quando seccionado, é tradicionalmente descrito como um padrão de lóbulos hepáticos hexagonais, quando visto em pequeno aumento. Cadalóbulo tem uma veia central que atravessa seu centro, do qual se irradiam sinusoides (grandes capilares) e lâminas de hepatócitos em direção a um perímetro imaginário extrapolado das tríades portais interlobulares adjacentes (ramos terminais da veia porta e artéria hepática, e ramos iniciais
dos ductos biliares). Embora comumente sejam considerados as unidades anatômicas do fígado, os “lóbulos” hepáticos não são entidades estruturais; em vez disso, o padrão lobular é uma consequência fisiológica dos gradientes de pressão e é alterado por doença. Como o ducto biliar não é central, o lóbulo hepático não representa uma unidade funcional como ácinos de outras glândulas. Entretanto, o lóbulo hepático é um conceito firmemente estabelecido e é útil para fins descritivos.
→ Os hepatócitos secretam bile para os canalículos biliares formados entre eles. Os canalículos drenam para os pequenos ductos biliares interlobulares e depois para os grandes ductos biliares coletores da tríade portal intra-hepática, que se fundem para formar os ductos hepáticos direito e esquerdo. Os ductos hepáticos direito e esquerdo drenam
as partes direita e esquerda do fígado, respectivamente. Logo depois de deixar a porta do fígado, esses ductos hepáticos unem-se para formar o ducto hepático comum, que recebe no lado direito o ducto cístico para formar o ducto colédoco (parte da tríade portal extra-hepática do omento menor), que conduz a bile para o duodeno.
VESÍCULA BILIAR: 
A vesícula biliar (7 a 10 cm de comprimento) situa-se na fossa da vesícula biliar na face visceral do fígado. Essa fossa rasa está situada na junção das partes direita e esquerda do fígado.
A relação entre vesícula biliar e duodeno é tão íntima que a parte superior do duodeno no cadáver geralmente é tingida de bile. Como o fígado e a vesícula biliar devem ser rebatidos para cima para expor a vesícula biliar em um acesso cirúrgico anterior (e os atlas costumam representá-la nessa posição), é fácil esquecer que em sua posição natural o corpo da vesícula biliar situa-se anterior à parte superior do duodeno, e seu colo e o ducto cístico situam-se
imediatamente superiores ao duodeno. 
A vesícula biliar piriforme consegue armazenar até 50 ml de bile. O peritônio circunda completamente o fundo da vesícula biliar e une seu corpo e colo ao fígado. A face hepática da vesícula biliar fixa-se ao fígado por tecido conjuntivo da cápsula fibrosa do fígado.
A vesícula biliar tem três partes: 
Fundo: a extremidade larga e arredondada do órgão que geralmente se projeta a partir da margem inferior do fígado na
extremidade da 9a cartilagem costal direita na LMC (ver Figuras 2.30A e 2.31A)
Corpo: parte principal, que toca a face visceral do fígado, o colo transverso e a parte superior do duodeno
Colo: extremidade estreita e afilada, oposta ao fundo e voltada para a porta do fígado; normalmente faz uma curva em
forma de S e se une ao ducto cístico (Figura 2.72).
→ O ducto cístico (3 a 4 cm de comprimento) une o colo da vesícula biliar ao ducto hepático comum. A túnica mucosa do colo forma a prega espiral (válvula espiral) (Figura 2.69B). A prega espiral ajuda a manter o ducto cístico aberto; assim, a bile pode ser facilmente desviada para a vesícula biliar quando a extremidade distal do ducto colédoco é fechada pelo músculo esfíncter do ducto colédoco e/ou músculo esfíncter da ampola hepatopancreática, ou a bile pode passar
para o duodeno quando a vesícula biliar se contrai. A prega espiral também oferece resistência adicional ao esvaziamento súbito de bile quando os esfíncteres estão fechados e há aumento súbito da pressão intra-abdominal, como ao espirrar ou tossir. O ducto cístico segue entre as lâminas do omento menor, geralmente paralelo ao ducto hepático comum, ao qual se une
para formar o ducto colédoco. A irrigação arterial da vesícula biliar e do ducto cístico provém principalmente da artéria cística. A artéria cística normalmente origina-se da artéria hepática direita no triângulo entre o ducto hepático comum, o ducto cístico e a face visceral do fígado, o trígono cisto-hepático (triângulo de Calot). 
→ Há variações na origem e no trajeto da artéria cística. A drenagem venosa do colo da vesícula biliar e do ducto cístico flui pelas veias císticas. Essas veias pequenas, em geral múltiplas, entram diretamente no fígado ou drenam através da veia porta para o fígado, depois de se unirem às veias que drenam os ductos hepáticos e a parte proximal do ducto colédoco. As veias do fundo e do corpo da vesícula biliar seguem diretamente até a face visceral do fígado e drenam para os sinusoides hepáticos. Como essa drenagem se faz de
um leito capilar (sinusoidal) para outro, constitui um sistema porta adicional (paralelo).
A drenagem linfática da vesícula biliar se faz para os linfonodos hepáticos, frequentemente através dos linfonodos císticos localizados perto do colo da vesícula biliar. Os vasos linfáticos eferentes desses linfonodos seguem até os linfonodos celíacos.
Os nervos para a vesícula biliar e ducto cístico seguem ao longo da artéria cística a partir do plexo nervoso celíaco (fibras [de dor] aferentes viscerais e simpáticas), nervo vago (parassimpático) e nervo frênico direito (na verdade, fibras aferentes somáticas). A estimulação parassimpática causa contrações da vesícula biliar e relaxamento dos esfíncteres na ampola hepatopancreática. Entretanto, essas respostas geralmente são estimuladas pelo hormônio colecistocinina (CCK), produzido pelas paredes duodenais (em resposta à chegada de alimentos gordurosos) e que circula na corrente sanguínea.
VEIA PORTA DO FÍGADO E ANASTOMOSES PORTOSSISTÊMICAS
A veia porta do fígado (VP) é o principal canal do sistema venoso porta. Forma-se anteriormente à VCI e posteriormente ao colo do pâncreas (perto do nível da vértebra L I e do plano transpilórico) pela união das veias mesentérica superior e esplênica. Em aproximadamente um terço dos indivíduos, a VMI une-se à confluência das veias mesentérica
superior e esplênica; portanto, as três veias formam a veia porta. Na maioria das pessoas, a VMI entra na veia esplênica (60%) ou na VMS (40%).
Embora seja um grande vaso, a VP segue um trajeto curto (7 a 8 cm), a maior parte do qual está contido no ligamento hepatoduodenal. À medida que se aproxima da porta do fígado, a veia porta divide-se em ramos direito e esquerdo. A veia porta recebe sangue com oxigenação reduzida, mas rico em nutrientes da parte abdominal do sistema digestório, inclusive
vesícula biliar, pâncreas e baço, e o conduz ao fígado. Diz-se que há uma direção do fluxo sanguíneo na qual o sangue da veia esplênica, transportando os produtos da decomposição das hemácias no baço, segue principalmente para a parte esquerda do fígado. O sangue da VMS, rico em nutrientes absorvidos no intestino, segue principalmente para a parte direita do fígado. No fígado, seus ramos são distribuídos em um padrão segmentar (ver “Vasos sanguíneos do fígado”, anteriormente) e terminam em capilares expandidos, os sinusoides venosos do fígado.
As anastomoses portossistêmicas, nas quais o sistema venoso porta comunica-se com o sistema venoso sistêmico, formam-se na tela submucosa da parte inferior do esôfago, na tela submucosa do canal anal, na região periumbilical e nas faces posteriores (áreas nuas) de vísceras secundariamente retroperitoneais, ou no fígado. Quando a circulação porta através do fígado é reduzida ou obstruída por doença hepática ou compressão física por um tumor, por exemplo, o sangue do sistema digestório ainda pode chegar ao lado direito do coração pela VCI por intermédio dessas vias colaterais. Essas vias alternativas estão disponíveis porque a veia porta e suas tributárias não têm válvulas; assim, o sangue pode fluir em sentido inverso para a VCI. No entanto, o volume de sangue forçado pelas vias colaterais pode ser
excessivo, acarretando varizes (dilatação anormal das veias), com risco à vida (ver, no boxe azul, “Hipertensão porta”, adiante), se não houver construção cirúrgica de uma derivaçãoda obstrução (ver, no boxe azul, “Anastomoses portossistêmicas”, adiante).
HISTOLOGIA: 
O aspecto inferior, côncavo, do fígado contém a porta hepatís, através da qual a veia porta e a artéria hepática trazem sangue para o fígado e através da qual os dutos biliares drenam a bile do fígado.
Exceto na área nua, o fígado está totalmente envolvido pelo peritônio, que forma um epitélio pavimentoso simples cobrindo a cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado (cápsula
de Glisson) desta glândula. A cápsula de Glisson está ligada de modo frouxo a toda a circunferência do fígado exceto na porta hepatis, onde ela penetra no fígado formando um conduto para os vasos sangüíneos e linfáticos e para os dutos biliares.
O fígado é incomum, pois seus elementos de tecido conjuntivo são escassos; portanto, o grosso do fígado é composto por células parenquimatosas uniformes, os hepatócitos.
O aspecto superior do fígado é convexo, enquanto sua região inferior apresenta uma endentação, semelhante a um hilo, a porta hepatis. O fígado tem irrigação sangüínea dupla, pois recebe sangue oxigenado da artéria hepática esquerda e da artéria hepática direita (25%), e sangue rico em nutrientes através da veia porta (75%). Estes vasos penetram no fígado através da porta hepatis. 
O sangue sai do fígado pelo aspecto posterior do órgão através das veias hepáticas, que desembocam na veia cava inferior. A bile também deixa o fígado pela porta hepatis e é levada para a vesícula biliar, onde é concentrada e armazenada. 
Como o fígado ocupa uma posição central no metabolismo, todos os nutrientes (com exceção dos quilomícrons) absorvidos pelo trato alimentar são transportados diretamente para o fígado através da veia porta. Além disso, sangue rico em ferro, proveniente do baço, é dirigido, através da veia porta, para o fígado onde é processado. Grande parte do material nutritivo
que chega ao fígado é convertido pelos hepatócitos em produtos armazenados, tais como o glicogênio, que é liberado como glicose quando necessário para o corpo.
Os hepatócitos estão dispostos em lóbulos hexagonais (lóbulos clássicos) com cerca de 2 mm de comprimento e 700 p,m de diâmetro. Estes lóbulos estão claramente demarcados por delgados elementos de tecido conjuntivo em animais como o porco e camelo. Entretanto, no ser humano, por causa da escassez de tecido conjuntivo e da disposição muito próxima
dos lóbulos, somente é possível ter uma idéia aproximada dos limites dos lóbulos clássicos.
Nos locais em que três lóbulos clássicos entram em contato uns com os outros, os elementos de tecido conjuntivo são maisabundantes e estas regiões são denominadas espaços porta
(tríades). Os espaços porta contêm ramos pequenos da artéria hepática, tributários relativamente grandes da veia porta, dutos biliares interlobulares (reconhecíveis por seu epitélio cubóide simples) e vasos linfáticos. Estes vasos e dutos acompanham
o eixo longitudinal de cada lóbulo.
Os espaços porta estão separados do parênquima hepático pela placa limitante, um manguito de hepatócitos modificados. Um espaço estreito, o espaço de Mõll, separa a placa limitante
do tecido conjuntivo do espaço porta. Apesar de que seria de se esperar seis espaços porta em torno de cada lóbulo clássico, geralmente somente estão presentes três espaços porta distribuídos de modo uniforme em um corte tomado ao acaso. Ao longo de toda a extensão de cada vaso dentro do espaço porta, saem ramos delicados, denominados arteriolas distribuidoras; como braços abertos, estas se dirigem para sua contraparte nos espaços porta vizinhos. Vasos menores, denominados arteriolas de entrada, saem das arteriolas
distribuidoras (ou do vaso que as precede). Além disso, os dutos biliares interlobulares são vascularizados pelo plexo capilar peribiliar. As vênulas também são de dois tamanhos:
as veias distribuidoras, maiores, e as vênulas de entrada, menores.
O eixo longitudinal de cada lóbulo clássico é ocupado pela veia central, ramo inicial da veia hepática. Hepatócitos irradiam- se, como raios de uma roda, formando placas fenestradas anastomosantes de células do fígado. Estas placas estão separadas umas das outras por grandes espaços vasculares denominados sinusóides hepáticos. 
As arteríolas de entrada, as vênulas de entrada e ramos do plexo capilar peribiliar perfuram a placa limitante (constituída por hepatócitos modificados) unindo-se aos sinusóides
hepáticos. Quando o sangue chega aos sinusóides, seu fluxo diminui consideravelmente e ele é filtrado lentamente e dirige-se para a veia central. Como só há uma veia central em cada lóbulo, ela recebe sangue de todos os sinusóides deste lóbulo e seu diâmetro diminui ao avançar por esta estrutura. Quando a veia central sai do lóbulo, ela termina na veia sublobular. Numerosas veias centrais desembocam em uma única veia sublobular; as veias
sublobulares unem-se formando as veias coletoras, que, por sua vez, formam as veias hepáticas, direita e esquerda.
VESÍCULA BILIAR: Este órgão assemelha-se a um saco com uma única abertura. A maior parte do órgão forma o corpo, e a abertura, contínua com o duto cístico, é denominada colo. A vesícula biliar armazena e concentra bile e a libera no duodeno quando
necessário. A vesícula biliar é constituída por quatro camadas: epitélio, lâmina
própria, músculo liso e serosal adventícia. A mucosa da vesícula biliar vazia apresenta-se muito dobrada com cristas altas, paralelas. Quando a vesícula biliar torna-se distendida com bile, as dobras ficam reduzidas a algumas pregas curtas e a mucosa torna-se relativamente lisa.
A luz da vesícula biliar é revestida por epitélio colunar simples, cujas células são de dois tipos: células claras, mais comuns, células em escova, mais raras. O núcleo oval destas células ocupa uma posição basal e o citoplasma supranuclear apresenta grânulos de secreção ocasionais contendo mucinógeno. 
Na microscopia eletrônica, sua superfície voltada para a luz mostra microvilosidades curtas revestidas por uma delgada camada de glicocálix. A região basal do citoplasma é particularmente rica em mitocôndrios, que fornecem energia abundante para a bomba Na + - K + ATPase presente na membrana basocelular.
A lâmina própria é constituída por tecido conjuntivo frouxo, vascularizado, rico em fibras elásticas e de colágeno. No colo da vesícula biliar, a lâmina própria contém glândulas tubuloalveolares simples, que produzem uma pequena quantidade de muco que lubrifica a luz desta região contraída. A delgada camada de músculo liso da vesícula biliar é constituída principal-mente por fibras com orientação oblíqua, enquanto outras têm uma orientação longitudinal. A adventícia de tecido conjuntivo está presa à cápsula de Glisson do fígado, mas pode ser separada desta com relativa facilidade. A superfície não aderida da vesícula biliar está revestida pelo peritônio, que forma uma serosa lisa com epitélio pavimentoso simples.
Dutos Extra-hepáticos: 
Os dutos hepáticos, direito e esquerdo, unem-se formando o duto hepático comum, ao qual se une o duto cístico, proveniente da vesícula biliar. A fusão destes dois dutos forma
o duto biliar comum, com 7 a 8 cm de comprimento, que se funde com o duto pancreático formando a ampola de Vater. Esta ampola abre-se na papila duodenal estabelecendo uma
comunicação com a luz do duodeno. A abertura do duto biliar comum e do duto pancreático é controlada por um complexo de quatro esfíncteres musculares, coletivamente denominado o esfíncter de Oddi.
Objetivo 2) Explicar gliconeogênese e ciclo de Cori:
A gliconeogenese e o processo de síntese de glicose ou de glicogênio
a partir de precursores nao carboidratos. Os principais substratos são os aminoácidos glicogenicos, o lactato, o glicerol e o propionato. O figado e o rim constituem os principais tecidos gliconeogenicos; o rim pode contribuir com ate 40% da síntese total de glicose em jejum e com uma maior porcentagem na condicao de jejum prolongado.
As enzimas essenciais da gliconeogenese sao expressas no intestino delgado, poremnao se sabe ao certo se ocorre produção significativa de glicose pelo intestino em jejum.
Um suprimento de glicose e necessario, principalmente para o sistema nervoso e para as hemacias. Depois de uma noite de jejum, a glicogenolise e a gliconeogenese
contribuem de modo aproximadamente igual para o nivel de glicemia; com a deplecao das reservas de glicogenio, a gliconeo genese torna-se progressivamente mais importante.
A falha da gliconeogenese é geralmente fatal. A hipoglicemia provoca disfuncao cerebral, podendo levar ao coma e a morte. A glicose tambem e importante na manutencao de concentrações adequadas de intermediarios do ciclo do acido citrico, inclusive quando ácidos graxos sao a principal fonte de acetil-CoA nos tecidos. Alem disso, a gliconeogenese
remove o lactato produzido pelo musculo e pelas hemacias, bem como o glicerol formado pelo tecido adiposo. Nos ruminantes, o propionato, um produto do metabolismo dos carboidratos no rumen, e um importante substrato para a gliconeogenese.
Ocorre gliconeogenese excessiva em pacientes em estado critico em resposta a lesao e a infeccao, contribuindo para a hiperglicemia, a qual esta associada a um prognostico ruim.
A hiperglicemia resulta em alteracoes da osmolalidade dos liquidos corporais, comprometimento do fl uxo sanguineo, acidose intracelular e producao aumentada de radicais superoxidos, com consequente perturbacao da funcao endotelial e do sistema imune e comprometimento da coagulação sanguinea. A gliconeogenese excessiva tambem e um fator que contribui para a hiperglicemia no diabetes tipo II, devido a regulação negativa comprometida em resposta a insulina.
A GLICONEOGENESE ENVOLVE A GLICOLISE, O CICLO DO ACIDO CITRICO E ALGUMAS REACOES ESPECIAIS ADICIONAIS
Barreiras termodinamicas impedem a simples reversao da glicolise: Tres reacoes que nao estao em equilibrio na glicolise, catalisadas pela hexocinase, pela fosfofrutocinase e
pela piruvato-cinase, impedem a simples reversao da glicolise para a sintese de glicose
Essas reações são contornadas. 
Piruvato e fosfoenolpiruvato: A reversao da reacao catalisada pela piruvato-cinase na glicolise
envolve duas reacoes endotermicas. A piruvatocarboxilase mitocondrial catalisa a carboxilacao do piruvato a oxalacetato, uma reacao com gasto de ATP em que a vitamina
biotina e a coenzima. A biotina liga-se ao CO2 do bicarbonato na forma de carboxibiotina antes da adicao do CO2 ao piruvato. O oxalacetato resultante e reduzido a malato e exportado da mitocondria para o citosol, onde é oxidado novamente a oxalacetato. Uma segunda enzima, a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, catalisa a descarboxilacao e a fosforilacao do oxalacetato a fosfoenolpiruvato, utilizando GTP como doador de fosfato. No figado e no rim, a reacao da
succinato-tiocinase no ciclo do acido cítrico produz GTP (em vez de ATP, conforme observado em outros tecidos), e o GTP e utilizado na reacao da fosfoenolpiruvato-carboxicinase, estabelecendo, assim, uma ligacao entre a atividade do ciclo do acido citrico e a gliconeogenese, de modo a impedir a remocao excessiva de oxalacetato para a gliconeogenese, o que comprometeria a atividade do ciclo do acido citrico.
Frutose-1,6-bifosfato e frutose-6-fosfato: A conversao de frutose-1,6-bifosfato a frutose-6-fosfato, para a reversao da glicolise, e catalisada pela frutose-1,6-bifosfatase. A sua presenca determina se um tecido e capaz de sintetizar glicose (ou glicogenio) nao apenas a partir de piruvato, mas também de trioses-fosfato. Essa enzima esta presente no figado, no rim e no musculo esqueletico, mas provavelmente esta ausente no coracao e no musculo liso.
Glicose-6-fosfato e glicos: A conversao de glicose-6-fosfato a glicose e catalisada pela
glicose-6-fosfatase. Ela esta presente no figado e nos rins, mas ausente nos musculos, os quais, portanto, nao podem exportar glicose para a corrente sanguinea.
Glicose-1-fosfato e glicogênio: A quebra do glicogenio a glicose-1-fosfato e catalisada pela
fosforilase. A sintese de glicogenio envolve uma via diferente por meio de uridina-difosfato-glicose e glicogenio-sintase.
Após transaminacao ou desaminacao, os aminoacidos glicogenicos dao origem ao piruvato ou aos intermediários do ciclo do acido citrico. Assim, as reacoes anteriormente descritas podem responder pela conversao do lactato e dos aminoacidos glicogenicos em glicose ou glicogenio.
O propionato e um importante precursor da glicose nos ruminantes; ele entra na gliconeogenese atraves do ciclo do acido citrico. Apos esterificacao com CoA, o propionil-CoA e carboxilado a d-metilmalonil-CoA, em uma reacao catalisada pela propionil-CoA-carboxilase, uma enzima dependente de biotina . A metilmalonil-CoA-racemase catalisa a conversao de d-metilmalonil-CoA em l-metilmalonil- CoA, que, a seguir, sofre isomerizacao a succinil-CoA,
em uma reacao catalisada pela metilmalonil-CoA-mutase.
O propionato surge a partir da β-oxidacao dos acidos graxos de cadeia impar que ocorre nos lipideos dos ruminantes, bem como da oxidacao da isoleucina e da cadeia lateral do colesterol, e constitui um substrato (relativamente menor) para a gliconeogenese. A metilmalonil-CoA-mutase e uma enzima dependente de vitamina B12, e, na deficiencia, o acido metilmalonico e excretado na urina (aciduria metilmalonica).
O glicerol e liberado do tecido adiposo como resultado da lipolise da lipoproteina contendo triacilglicerol no estado alimentado; ele pode ser utilizado para a reesterificacao de acidos graxos livres a triacilglicerol, ou pode ser um substrato para a gliconeogenese no figado. Durante o jejum, o glicerol liberado a partir da lipolise do triacilglicerol no tecido adiposo e utilizado exclusivamente como substrato para a gliconeogenese no figado e nos rins.
A GLICOLISE E A GLICONEOGENESE COMPARTILHAM A MESMA VIA, MAS EM DIRECOES OPOSTAS, E SÃO RECIPROCAMENTE REGULADAS: 
As variacoes na disponibilidade dos substratos sao responsáveis pela maior parte das alteracoes do metabolismo, atuando direta ou indiretamente por meio de alteracoes na secrecao de hormonios. Tres mecanismos sao responsaveis pela regulacao da atividade das enzimas envolvidas no metabolismo dos carboidratos:
(1) alteracoes na velocidade de sintese das enzimas, (2) modificacao covalente por fosforilacao reversivel e (3) efeitos alostericos.
A inducao e a repressao das enzimas essenciais exigem varias horas: As enzimas envolvidas catalisam reacoes fisiologicamente irreversíveis e que nao estao em equilibrio. Em geral, os efeitos sao reforcados, pois a atividade das enzimas que catalisam
as reacoes em sentido oposto varia de modo reciproco. As enzimas envolvidas na utilizacao da glicose (i.e., as da glicolise e da lipogenese) tornam-se mais ativas quando existe um excesso de glicose, e, nessas condicoes, as enzimas da gliconeogenese apresentam baixa atividade. A insulina, que e secretada em resposta a um aumento da glicemia, intensifica a sintese das enzimas essenciais na glicolise. Ela tambem antagoniza o efeito dos glicocorticoides e do cAMP
estimulado pelo glucagon, os quais induzem a sintese das enzimas essenciais da gliconeogenese.
A modificacao covalente por fosforilacao reversivel e rápida:
O glucagon e a epinefrina, hormonios que respondem a uma diminuicao da glicemia, inibem a glicolise e estimulam a gliconeogenese no figado, aumentando a concentracao de cAMP.
Isso, por sua vez, ativa a proteina-cinase dependente de cAMP, levando a fosforilacao e a inativacao da piruvato- cinase. Alem disso, eles tambem afetam a concentracao de
frutose-2,6-bifosfato e, portanto, a glicolise e a gliconeogenese, conforme descrito adiante.
A modificacao alosterica e instantânea: Na gliconeogenese, a piruvato-carboxilase, que catalisa a sintese de oxalacetato a partir do piruvato, requer acetil-CoA como ativador alosterico. A adicao de acetil-CoA resulta em uma modificacao na estrutura terciaria da proteina, diminuindo o valor de Km para o bicarbonato. Isso significa que, a
medida que a acetil-CoA e formada a partirdo piruvato, automaticamente assegura o fornecimento de oxalacetato e, portanto, a sua oxidacao posterior no ciclo do acido citrico pela ativacao da piruvato-carboxilase. A ativacao dessa enzima e a inibicao reciproca da piruvato-desidrogenase pela acetil-CoA proveniente da oxidacao dos acidos graxos explicam a ação da oxidacao dos acidos graxos na preservacao da oxidacao do piruvato e na estimulacao da gliconeogenese. A relacao recíproca entre essas duas enzimas altera o destino metabolico do piruvato a medida que o tecido passa da oxidacao dos carboidratos (glicolise) para a gliconeogenese durante a transicao do estado alimentado para o jejum. Uma função fundamental da oxidacao dos acidos graxos na promocao da gliconeogenese e suprir o ATP necessario.
A fosfofrutocinase (fosfofrutocinase-1) ocupa uma posição fundamental na regulacao da glicolise e tambem esta sujeita ao controle por retroalimentacao. Ela e inibida pelo citrato e por concentracoes intracelulares normais de ATP, e e ativada pelo 5′ AMP. Na [ATP] intracelular normal, a enzima esta cerca de 90% inibida; essa inibicao e revertida por 5′
AMP 
O 5′ AMP atua como indicador do estado de energia da celula. A presenca de adenilato-cinase no figado e em muitos outros tecidos possibilita o rapido equilibrio da reação. Portanto, quando o ATP e utilizado em processos que necessitam de energia, resultando na formacao de ADP, ocorre aumento de [AMP]. Uma reducao relativamente pequena de [ATP] provoca aumento consideravel de [AMP], de modo que [AMP] possa atuar como amplificador metabolico de uma pequena alteracao de [ATP] e, entao, como sinal sensivel do estado de energia da celula. A atividade da fosfofrutocinase-1 e, assim, regulada em resposta ao estado de energia da célula para controlar a quantidade de carboidratos submetidos a glicolise antes de sua entrada no ciclo do acido citrico. Ao mesmo tempo, AMP ativa a glicogenio fosforilase, aumentando, assim, a glicogenolise. Uma consequencia da inibicao da fosfofrutocinase-1 pelo ATP e o acumulo de glicose-6-fosfato, que, por sua vez, inibe a captacao adicional de glicose em tecidos extra-hepaticos pela inibicao da hexocinase.
A frutose-2,6-bifosfato desempenha um papel singular na regulacao da glicolise e da gliconeogenese no fígado: O ativador alosterico positivo mais potente da fosfofrutocinase-
1 e inibidor da frutose-1,6-bifosfatase no figado e a frutose- 2,6-bifosfato. Ela alivia a inibicao da fosfofrutocinase-1 pelo ATP e aumenta a afinidade por frutose-6-fosfato; inibe
a frutose-1,6-bifosfatase ao aumentar o valor de Km para a frutose-1,6-bifosfato. A sua concentracao esta sob controle do substrato (alosterico) e sob controle hormonal (modificacao
covalente)
A frutose-2,6-bifofato e formada pela fosforilacao de frutose- 6-fosfato pela fosfofrutocinase-2. A mesma enzima e tambem responsavel pela sua quebra, uma vez que ela possui
atividade frutose-2,6-bifosfatase. Essa enzima bifuncional esta sob controle alosterico de frutose-6-fosfato, que estimula a cinase e inibe a fosfatase. Consequentemente, quando existe
um suprimento abundante de glicose, a concentracao de frutose- 2,6-bifosfato aumenta, estimulando a glicolise ao ativar a fosfofrutocinase-1 e inibir a frutose-1,6-bifosfatase. Durante o jejum, o glucagon estimula a producao de cAMP, ativando a proteina-cinase dependente de cAMP, que, por sua vez, inativa a fosfofrutocinase-2 e ativa a frutose-2,6-bifosfatase por fosforilacao. Entao, a gliconeogenese e estimulada por uma redução da concentracao de frutose-2,6-bifosfato, que inativa a fosfofrutocinase- 1 e atenua a inibicao da frutose-1,6-bifosfatase.
A xilulose-5-fosfato, um intermediario da via das pentoses-fosfato, ativa a proteina-fosfatase que desfosforila a enzima bifuncional, aumentando, assim, a formação de frutose-2,6-bifosfato, bem como a taxa de glicolise. Isso leva ao aumento do fluxo atraves da glicolise e da via das pentoses-fosfato e a sintese aumentada de acidos graxos 
Os ciclos de substratos (futeis) possibilitam um controle fino e uma resposta rápida: 
Os pontos de controle na glicolise e no metabolismo do glicogenio envolvem um ciclo de fosforilacao e desfosforilacao catalisado pela glicocinase e glicose-6-fosfatase; pela fosfofrutocinase-1 e frutose-1,6-bifosfatase; pela piruvato-cinase, piruvato-carboxilase e fosfoenolpiruvato-carboxicinase; e pela glicogenio-sintase e fosforilase. Seria aparentemente obvio que essas enzimas de ações opostas fossem reguladas de modo que, quando as enzimas envolvidas na glicolise estivessem ativas, aquelas envolvidas na gliconeogenese estivessem inativas, visto que, de outro modo, haveria um ciclo entre intermediários fosforilados e nao fosforilados, com hidrolise liquida de ATP. Embora isso ocorra, tanto a fosfofrutocinase quanto a frutose-1,6-bifosfatase no musculo exibem alguma atividade continua, de modo que existe, de fato, algum grau de ciclo de substratos (com desperdicio). Isso permite o aumento muito rapido da taxa de glicolise necessaria para a contracao muscular.
Em repouso, a velocidade de atividade da fosfofrutocinase e cerca de 10 vezes maior que a da frutose-1,6-bifosfatase; na antecipacao da contracao muscular, a atividade de ambas as enzimas aumenta, a da frutose-1,6-bifosfatase 10 vezes mais que a da fosfofrutocinase, mantendo a mesma taxa liquida de glicolise. No inicio da contracao muscular, a atividade da fosfofrutocinase aumenta ainda mais, ao passo que a da frutose- 1,6-bifosfatase cai, elevando, assim, a taxa liquida de glicolise (e, portanto, a formacao de ATP) em ate mil vezes.
Os carboidratos digeriveis da alimentacao produzem glicose, galactose e frutose, que sao transportadas ate o figado pela veia porta do figado. A galactose e a frutose no figado sao
prontamente convertidas em glicose. A glicose e formada a partir de dois grupos de compostos
que sofrem gliconeogenese: (1) os que envolvem uma conversao efetiva direta em glicose, incluindo a maioria dos aminoacidos e o propionato; e (2) os produtos do metabolismo da glicose nos tecidos. Portanto, o lactato, formado pela glicolise no musculo esqueletico e nas
hemacias, e transportado ate o figado e o rim, onde ocorre novamente a formacao de glicose, que, mais uma vez, torna-se disponivel para oxidacao nos tecidos, por intermedio da
circulacao. Esse processo e conhecido como ciclo de Cori, ou ciclo do acido láctico.
Durante o jejum, existe uma consideravel liberacao de alanina do musculo esqueletico que ultrapassa acentuadamente a quantidade de proteinas musculares que estao sendo catabolizadas. Essa alanina e formada por transaminacao do piruvato produzido pela glicolise do glicogenio muscular e exportada para o figado, onde, apos transaminacao de volta ao piruvato, atua como substrato para a gliconeogenese. Esse ciclo da glicose-alanina proporciona, assim, um meio indireto de utilizar o glicogenio muscular para a manutencao
da glicemia em jejum. O ATP necessario para a sintese hepática de glicose a partir do piruvato provem da oxidacao dos acidos graxos.
A glicose tambem e formada a partir do glicogenio hepático pela glicogenolise. 
→ A manutencao da concentracao da glicose sanguinea estavel e um dos mecanismos homeostaticos regulados com mais precisao, envolvendo o figado, os tecidos extra-hepaticos e diversos hormonios. As celulas hepaticas sao livremente permeaveis a glicose nas duas direcoes (por meio do transportador GLUT 2), ao passo que as celulas dos tecidos extra-hepaticos (exceto das celulas β pancreaticas) sao relativamente impermeaveis, e seus transportadores unidirecionais de glicose sao regulados por insulina. Em consequencia, a captacao a partir da corrente sanguinea constitui a etapa limitadora da velocidade na utilização da glicose nos tecidos extra-hepaticos. 
→ Alem dos efeitos diretos da hiperglicemia no aumento da
captacao de glicose pelo figado, o hormonio insulina desempenha um papel central na regulacao da glicose no sangue.
Esse hormonio e produzido pelas celulas β das ilhotas de Langerhansno pancreas, em resposta a hiperglicemia. As células β das ilhotas sao livremente permeaveis a glicose via transportador
GLUT 2, e a glicose e fosforilada pela glicocinase. Por isso, o aumento da glicemia aumenta o fluxo metabólico atraves da glicolise, do ciclo do acido citrico e da geracao de
ATP. A elevacao de [ATP] inibe os canais de K+ sensiveis ao ATP, causando despolarizacao da membrana celular, o que aumenta o influxo de Ca2+ atraves dos canais de Ca2+ sensiveis
a voltagem, estimulando a exocitose da insulina. Assim, a concentracao sanguinea de insulina segue paralela a da glicose no sangue. Outras substancias que causam a liberacao de insulina pelo pancreas incluem aminoacidos, acidos graxos livres, corpos cetonicos, glucagon, secretina e as sulfonilureias– tolbutamida e gliburida. Esses farmacos sao utilizados para estimular a secrecao de insulina no diabetes melito tipo II atraves dos canais de K+ sensiveis ao ATP. A epinefrina e a norepinefrina bloqueiam a liberacao de insulina. A insulina diminui imediatamente a glicemia ao intensificar o transporte de glicose no tecido adiposo e no musculo por meio do recrutamento de transportadores de glicose (GLUT 4) do interior da celula para a membrana plasmatica. Embora isso não afete diretamente a captacao de glicose pelo figado, a insulina potencializa a captacao a longo prazo em consequencia de suas acoes sobre as enzimas que controlam a glicolise, a glicogenese e a gliconeogenese.
O glucagon e o hormonio produzido pelas celulas α das ilhotas pancreaticas em resposta a hipoglicemia. No figado, ele estimula a glicogenolise por ativar a glicogenio-fosforilase.
Ao contrario da epinefrina, o glucagon nao tem efeito sobre a fosforilase muscular. O glucagon tambem aumenta a gliconeogenese a partir de aminoacidos e do lactato. Em todas essas acoes, o glucagon atua por meio da geracao de cAMP. Tanto a glicogenolise quanto a gliconeogenese hepáticas contribuem para o efeito hiperglicemico do glucagon, cujas acoes se opoem as da insulina. A maior parte do glucagon endogeno (e da insulina) e depurada da circulacao pelo fígado. 
→ A adeno-hipofise secreta hormonios que tendem a elevar a glicemia e, portanto, a antagonizar a acao da insulina. Sao eles o hormonio do crescimento, o ACTH (corticotrofina) e, possivelmente, outros hormonios “diabetogenicos”. A secrecao de hormonio do crescimento e estimulada pela hipoglicemia; o hormonio diminui a captacao de glicose pelo musculo. Parte desse efeito pode ser indireta, ja que o hormonio estimula a mobilizacao dos acidos graxos livres do tecido adiposo, os quais inibem a utilizacao da glicose. Os glicocorticóides (11-oxiesteroides) sao secretados pelo cortex da glândula suprarrenal, e sao tambem sintetizados de modo nao regulado no tecido adiposo. Eles atuam aumentando a gliconeogenese em consequencia do aumento do catabolismo hepatico dos aminoacidos, devido a inducao das aminotransferases (e de outras enzimas, como a triptofano-dioxigenase) e das enzimas essenciais da gliconeogenese. Alem disso, os glicocorticóides inibem a utilizacao da glicose nos tecidos extra-hepaticos. Em todas essas acoes, os glicocorticoides atuam de modo antagônico a insulina. Diversas citocinas secretadas por macrófagos que infiltram o tecido adiposo tambem exercem acoes antagônicas as da insulina; junto com os glicocorticoides secretados pelo tecido adiposo, isso explica a resistencia a insulina que frequentemente ocorre em individuos obesos. A epinefrina e secretada pela medula da glandula suprarrenal em consequencia de estimulos estressantes (medo, excitacao, hemorragia, hipoxia, hipoglicemia, etc.) e leva a glicogenolise no figado e no musculo, devido a estimulacao da fosforilase pela geracao de cAMP. No musculo, a glicogenolise resulta em aumento da glicolise, ao passo que, no figado, determina a liberacao de glicose na corrente sanguinea.
CICLO DE CORI: Durante o exercício, parte do ácido lático produzido pelos músculos esqueléticos é transportada ao fígado através do sangue. Ao entrar no fígado, o lactato pode ser convertido em glicose pela gliconeogênese. Essa “nova” glicose pode ser liberada no sangue e transportada de volta aos músculos esqueléticos para ser usada como fonte de energia durante o exercício.
O ATP que fornece energia para a contração muscular é gerado a partir da fosforilação oxidativa (nas fibras do músculo liso, ricas em mitocôndrias) ou pelo catabolismo rápido da glicose a lactato (nas fibras do músculo esquelético). As fibras do músculo liso também produzem lactato quando a demanda por ATP excede o fluxo oxidativo. O lactato é conduzido, via corrente sanguínea, para o fígado, onde é reconvertido pela lactato-desidrogenase a piruvato, transformado em glicose pela gliconeogênese. Assim o fígado e os músculos estão ligados pela corrente sanguínea.
O ciclo glicose/gliconeogênese que consome ATP seria um ciclo fútil, caso ocorresse dentro de uma mesma célula. No caso do ciclo de Cori, os dois ramos da rota ocorrem em órgãos diferentes. O ATP hepático é usado para ressintetizar glicose a partir de lactato produzido no músculo. A glicose ressintetizada retorna ao músculo, onde pode ser estocada como glicogênio ou catabolizada imediatamente, gerando ATP para a contração muscular.
O ATP consumido pelo fígado durante o ciclo de Cori é regenerado pela fosforilação oxidativa. Após um exercício intenso, pode demorar pelo menos 30 minutos para que a taxa de consumo de O2 retorne ao seu nível de repouso. O consumo elevado de O2 compensa o débito de oxigênio criado pela demanda de ATP para realizar a gliconeogênese.
Ciclo dos Cori ou via glicose-lactato-glicose consiste na
conversão da glicose em lactato, produzido em tecidos musculares durante um período de privação de oxigénio, seguida da conversão do lactato em glucose, no fígado.
O ciclo de Cori é uma cooperação metabólica entre músculos e fígado. Com um trabalho muscular intenso, o músculo usa o
glicogénio de reserva como fonte de energia, via glicólise. Os
músculos são capazes de manter a carga de trabalho na presença de lactato se o pH for mantido constante.
Para obtenção de energia sob a forma de trifosfato de adenosina (ATP), a glicose é convertida a piruvato através da glicólise. Durante o metabolismo aeróbio normal, o piruvato é então oxidado pelo oxigênio molecular a CO2 e H2O. Durante um curto período de intenso esforço físico, a distribuição de oxigénio aos tecidos musculares pode não ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nestes casos, a glicose é convertida a piruvato e depois a lactato, através da via da fermentação láctica, obtendo os músculos ATP sem recorrer ao oxigénio. Este lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se posteriormente para a corrente sangüínea. Quando o esforço físico termina, o lactato é convertido a glucose através da gluconeogénese, no fígado. O indivíduo continua a ter uma respiração acelerada por algum tempo: o O2 extra consumido neste período promove a fosforilação oxidativa no fígado e, consequentemente, uma produção elevada de ATP. O ATP é necessário para a gluconeogénese, formando-se então a glucose a partir do lactato, e esta glucose é transportada de volta aos músculos para armazenamento sob a forma de glicogénio.
O ciclo evita que o lactato se acumule na corrente sangüínea, o que poderia provocar acidose láctica. Embora o sangue se comporte como uma solução tampão, o seu pH poderia diminuir (tornar-se-ia mais ácido) com um excesso de lactato acumulado. O ciclo é muito importante para manter a glicemia constante durante o período de elevada atividade física.
História: O nome do ciclo advém do casal de bioquímicos Carl e Gerty Cori, que estudaram o ciclo e reações relacionadas desde os anos 20 do século XX até às suas mortes. Os Cori demonstraram a conversão de glicogênio a lactato em tecidos, o movimento do lactato do sangue para o fígado e a reconversão do lactato a glicogénio no fígado, estabelecendo a ligação entre o metabolismo do lactato no músculo e no fígado.
Objetivo 3)Explicar glicogênese e glicogenólise
Uma fonte constante de glicose sangüínea é uma necessidade absoluta para a vida humana. A glicose é a fonte preferencial de energia para o encéfalo e fornece a energia necessária para células com poucas ou nenhuma mitocôndria, como os eritrócitos maduros. Ela é também essencial como fonte de energia para o músculo em exercício, onde se constitui em substrato para a glicólise anaeróbica. A glicose sangüínea pode ser obtida de três fontes principais: dieta, degradação do glicogênio e gliconeogênese. A ingestão, através dos alimentos, de glicose e de seus precursores (como o amido, os monossacarídeos e os dissacarídeos) é esporádica e, dependendo do tipo de alimentação, nem sempre representa uma fonte segura de glicose para o sangue. Em contraste, a gliconeogênese (veja a pág. 115) pode fornecer uma síntese sustentada de glicose, mas é um tanto lenta para responder a uma redução no nível sangüíneo dessa substância. Sendo assim, o corpo desenvolveu mecanismos para armazenar um suprimento de glicose em uma forma rapidamente mobilizável, o glicogê- nio. Na ausência de uma fonte de glicose na alimentação, esse composto é rapidamente liberado a partir do glicogênio hepático e renal. Da mesma forma, o glicogênio muscular é degradado em grande quantidade durante o exercício, proporcionando uma importante fonte energética a esse tecido. Quando os estoques de glicogênio se esgotam, determinados tecidos sintetizam glicose de novo, usando aminoácidos das proteínas teciduais como principal fonte de carbonos para a via gliconeogênica. 
ESTRUTURA E FUNÇÃO DO GLICOGÊNIO: Os principais estoques de glicogênio no corpo se encontram nos músculos esqueléticos e no fígado, embora a maioria das outras células armazene pequenas quantidades para uso próprio. A função do glicogênio muscular é servir como reserva de combustível para a síntese de ATP durante a contra- ção muscular. A função do glicogênio hepático é manter a concentração de glicose sangüínea, especialmente durante o início do jejum. 
Aproximadamente 400 g de glicogênio compõem 1 ou 2% do peso do músculo
em repouso, e cerca de 100 g perfazem até 10% do peso do fígado de um adulto bem alimentado. Não se sabe ao certo o que limita a produção de glicogênio a esses níveis. Contudo, em algumas doenças vinculadas ao armazenamento de glicogênio, sua quantidade no fígado e/ou no músculo pode ser significativamente mais elevada.
O glicogênio é um homopolissacarídeo de cadeia ramificada formado, exclusivamente, por α-D-glicose. A união glicosídica primária é uma ligação α(1→ 4) . Após uma média de 8 a 10 resíduos glicosila, há uma ramificação contendo uma ligação α (1→ 6). Uma única molécula de glicogênio pode ter uma massa molecular de até 10⁸ dáltons. Essas moléculas existem em grânulos citoplasmáticos diferenciados, que contêm a maioria das enzimas necessárias para a síntese e para a degradação de glicogênio.
Os estoques de glicogênio hepático aumentam durante o estado alimentado
e são depletados durante o jejum. O glicogênio muscular não é afetado por períodos curtos (alguns dias) de jejum e só diminui moderadamente em jejuns prolongados (semanas). O glicogênio muscular é sintetizado para repor os estoques dos músculos, depois de terem sido esgotados, por exemplo, após um exercício extenuante. (Nota: A síntese e a degradação de glicogênio são processos que acontecem de forma contínua. As diferenças entre as velocidades desses dois processos determinam os níveis de glicogênio armazenado durante estados fisiológicos específicos.)
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO (GLICOGÊNESE): 
O glicogênio é sintetizado a partir das moléculas de ex-o-glicose. O processo
ocorre no citosol e requer energia fornecida pelo ATP (para a fosforilação da
glicose) e trifosfato de uridina (UTP).
Síntese de UDP-glicose: A α -D-glicose ligada ao difosfato de uridina (UDP) é a fonte de todos os resíduos glicosila que são adicionados à molécula de glicogênio em formação. A UDP-glicose é sintetizada a partir da glicose-1-fosfato e de UTP pela UDP-glicose-pirofosforilase. A ligação rica em energia do pirofosfato (PPi), o segundo produto da reação, é hidrolisada em dois fosfatos inorgânicos (Pi) pela pirofosfatase, garantindo que uma reação de síntese se dê na direção da produção de UDP-glicose. (Nota: A glicose6-fostato é convertida em glicose-1-fosfato pela fosfoglicomutase. A glicose1 ,6-bisfosfato é um intermediário obrigatório nessa 
reação. 
A glicogênio-sintase é responsável pela formação das ligações α(1→4) no glicogênio. Essa enzima não pode iniciar a síntese da cadeia homopolissacarídica usando glicose livre como aceptora de uma molécula de glicose a partir de UDP-glicose. Em vez disso, ela só pode alongar cadeias já existentes de glicose. Sendo assim, um fragmento de glicogênio pode servir como segmento inicial (iniciador) em células cujos estoques de glicogênio não estejam totalmente esgotados. Na ausência de um fragmento de glicogênio, uma proteína chamada glicogenina pode servir como aceptora de resíduos de glicose oriundos da UDP- glicose. O grupo hidroxila da cadeia lateral de uma tirosina específica serve como local onde a unidade glicosila inicial é unida. A transferência das primeiras moléculas de glicose da UDP-glicose à glicogenina é catalisada pela própria glicogenina, que pode, então, transferir outras unidades glicosila α(1→4 ) para a cadeia em formação. Essa cadeia curta serve para receber futuros resíduos de glicose, sendo alongada pela glicogênio-sintase (Nota: A glicogenina continua associada à molécula completa de glicogênio e se encontra em seu centro.) 
O alongamento de uma cadeia de glicogênio envolve a transferência de um resíduo de glicose a partir da UDP-glicose para a extremidade não-redutora da cadeia em crescimento, formando uma nova ligação glicos idica entre a hidroxila do carbono anômero (carbono 1) da glicose ativada (UDP-glicose) e a hidroxila do carbono 4 do resíduo glicosil aceptor. (Nota: A extremidade "não-redutora" de uma cadeia de carboidrato é aquela em que o carbono anômero do açúcar terminal está unido por uma ligação glicosídica a outro composto, tornando o açúcar terminal em "não-redutor''.) A enzima responsável pela formação de ligações α(1 →4) no glicogênio é a glicogênio-sintase. (Nota: O UDP liberado quando a nova ligação glicosídica α(1→4) é formada pode ser convertido novamente em UTP pela nucleosídeo-difosfato-cinase (UDP + ATP →UTP + ADP)
Formação das ramificações no glicogênio: Se nenhuma outra enzima de síntese agir sobre a cadeia, a estrutura resultante será uma molécula linear de resíduos de glicosil, unidos por ligações α(1→ 4). Um composto com essas características é encontrado em tecidos vegetais e é denominado amilose. Em vez disso, o glicogênio possui ramificações localizadas, em média, a cada oito resíduos glicosil de intervalo, resultando em uma estrutura altamente ramificada, semelhante a uma árvore, e que, por sua vez, é muito mais solúvel do que a cadeia não-ramificada da amilose. As ramificações aumentam o número de extremidades não-redutoras às quais se podem acrescentar novos resíduos glicosil (e, como descrito posteriormente, das quais se podem remover esses resíduos), acelerando assim a velocidade em que podem ocorrer a síntese e a degradação de glicogênio. Além disso, as ramificações aumentam muito o tamanho dessa molécula. 
1. Formação das ramificações: As ramificações são formadas pela ação da "enzima de ramificação" amilo-α(1→4) α (1→6)-transglicosidase. Essa enzima transfere uma cadeia de 5 a 8 resíduos glicosil da extremidade não-redutora da cadeia do glicogênio [clivando uma ligação α(1→4)) para outro resíduo na cadeia, unindo-a por meio de uma ligação α(1→6). A nova extremidade não-redutora, bem como a antiga extremidade não-redutora, da qual 5 a 8 resíduos foram removidos , pode, agora, ser ainda mais alongada pela glicogênio-sintase. 
2. Formação de ramificações adicionais: Após o alongamento dessas duas extremidades por ação da glicogênio-sintase,os seus 5 a 8 resíduos glicosila terminais podem ser removidos e utilizados para formar outras ramificações. 
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO (GLICOGENÓLISE) : A via de degradação, que mobiliza o glicogênio armazenado no fígado e no músculo esquelético, não é o inverso das reações de síntese. Em vez disso, um conjunto de enzimas citosólicas diferentes é necessário. Quando o glicogênio é degradado, o produto primário é a glicose-1-fosfato, obtida pela clivagem das ligações glicosídicas α(1→4). Além disso, glicose livre é liberada a partir de cada resíduo glicosila unido por ligações α(1→6).
Encurtamento de cadeias: A glicogênio-fosforilase cliva, seqüencialmente, as ligações glicosídicas α(1→4) entre os resíduos glicosil, a partir das extremidades não-redutoras das cadeias de glicogênio, por meio de fosforólise simples, até que restem quatro unidades glicosila em cada cadeia antes do ponto de ramificação.(Nota: Essa enzima contém uma molécula de piridoxal-fosfato ligada covalentemente, que é necessária como coenzima.) A estrutura resultante é chamada de dextrina-limite e a fosforilase não consegue degradá-la mais.
Remoção das ramificações: As ramificações são removidas por duas atividades enzimáticas. Em primeiro lugar, a oligo-α(1→4) → α(1→4)-glican-transferase remove os três resíduos glicosil mais externos, entre os quatros unidos na ramificação. A seguir, ela os transfere para a extremidade não-redutora de outra cadeia, alongando-a. Dessa forma, uma ligação α(1→4) é rompida e outra ligação α(1→4)é formada. Logo após, o resí- duo de glicose restante, unido por ligação α(1→6), é removido por hidró- lise, pela atividade da amilo (1→ 6)-glicosidase, liberando glicose livre. (Nota: Tanto a transferase quanto a glicosidase são domínios de uma mesma cadeia polipeptídica, a "enzima de desramificação".) A cadeia glicosídica está, novamente, disponível para a degradação pela glicogênio-fosforilase, até que sejam alcançadas quatro unidades glicosil antes da próxima ramificação.
Conversão de glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato: A glicose-1-fosfato, produzida pela glicogênio-fosforilase, é convertida no citosol em glicose-6-fosfato pela fosfoglicomutase - uma reação que produz glicose-1 ,6-bisfosfato como intermediário temporário, mas essencial. No fígado, a glicose-6-fosfato é transposta para o retículo endoplasmático (RE) pela glicose-6-fosfato-translocase. Nessa estrutura, ela é convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase - a mesma enzima utilizada na última etapa da gliconeogênese. A glicose resultante é, então, transportada para fora do RE até o citosol. Os hepatócitos liberam as moléculas de glicose derivadas do glicogênio no sangue, para ajudar a manter os níveis sangüíneos de glicose até que a via gliconeogênica esteja, ativamente, produzindo glicose. (Nota: No músculo, a glicose-6-fosfato não pode ser desfosforilada devido à ausência da glicose6-fosfatase. Em vez disso, ela entra na via glicolítica, fornecendo a energia necessária para a contração muscular.) 
Degradação lisossômica do glicogênio: Uma pequena quantidade de glicogênio é, continuamente, degradada pela enzima lisossômica α(1→4)-glicosidase (maltase ácida). O objetivo dessa via é desconhecido. Entretanto, a deficiência dessa enzima gera um acúmulo de glicogênio em vacúolos no citosol, resultando na grave doença de armazenamento do glicogênio tipo II (doença de Pompe).
REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DA DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO: Devido à importância da manutenção dos níveis de glicose no sangue, a síntese e a degradação do glicogênio, forma de armazenamento da glicose, são firmemente reguladas. No fígado, a síntese do glicogênio é acelerada quando o corpo está bem alimentado, enquanto a degradação do glicogênio é acelerada em períodos de jejum. No músculo esquelético, a degradação do glicogênio ocorre durante o exercício, e a síntese começa assim que o músculo entra novamente em descanso. A regulação da síntese e da degradação do glicogênio ocorre em dois níveis. Em primeiro lugar, a glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase são controladas alostericamente. Em segundo, as vias de síntese e de degradação do glicogênio são reguladas hormonalmente. (Nota: A regulação da síntese e da degradação de glicogênio é extremamente complexa, envolvendo muitas enzimas [por exemplo, proteínacinases e fosfatases], cálcio e inibidores de enzimas, entre outros moduladores. Uma discussão completa dessas vias vai além da abrangência de um livro de revisão básica. Sendo assim, esta seção apresenta um panorama geral dos mecanismos fundamentais da regulação da síntese e da degradação do glicogênio.)
 Regulação alostérica da síntese e da degradação do glicogênio: A glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase respondem aos níveis dos metabólitos e às necessidades energéticas da célula. É lógico, portanto, que a síntese do glicogênio seja estimulada quando a disponibilidade de substrato e os níveis de energia são altos, e a degradação do glicogênio seja aumentada quando os níveis de energia e o suprimento de glicose disponível são baixos. 
1. Regulação da síntese e da degradação de glicogênio no estado alimentado. No estado alimentado, a glicogênio-sintase é alostericamente ativada por glicose-6-fosfato quando esta estiver presente em concentrações elevadas. Em contraste, a glicogênio-fosforilase é inibida alostericamente por glicose-6-fosfato, bem como por ATP, um sinal de alto nível energético na célula. (Nota: No fígado, a glicose também serve como inibidor alostérico da glicogênio-fosforilase.) 
2. Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo cálcio. Durante a contração muscular, há uma necessidade rápida e urgente de ATP, ou seja, de energia, a qual é fornecida pelo estoque de glicogênio no músculo. Impulsos nervosos causam despolarização da membrana, a qual, por sua vez, promove a liberação de Ca2 + do retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma das células musculares. O Ca2 + liga-se à calmodulina, uma proteína da família de pequenas proteínas ligantes de cálcio. (Nota: A calmodulina é a mais amplamente distribuída dessas proteínas e está presente em praticamente todas as células.) A ligação de quatro íons Ca2+ à calmodulina desencadeia uma mudança conformacional, de forma que o complexo Ca2 + calmodulina ativado associa-se a moléculas protéicas - muitas vezes enzimas - ativando-as, moléculas essas que eram inativas na ausência desse complexo . Dessa maneira, a calmodulina funciona como uma subunidade essencial de muitas proteínas complexas. Uma delas é a fosforilase-cinase, que é ativada pelo complexo Ca2 +-calmodulina sem necessidade de que a cinase seja fosforilada pela proteína-cinase dependente de AMPc . Quando o músculo relaxa, o Ca2 + retorna ao retículo sarcoplasmático e a fosforilase-cinase se torna inativa. (Nota: A fosforilase-cinase apresenta sua atividade máxima durante o exercício muscular, quando se encontra, ao mesmo tempo, fosforilada e ligada ao Ca2 +.) 
3. Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo AMP. A glicogênio-fosforilase muscular está ativa na presença das altas concentrações de AMP que ocorrem no músculo, em condições extremas de anóxia e de depleção de ATP. O AMP se liga à forma inativa da glicogênio-fosforilase, causando a sua ativação sem a fosforilação.
Ativação da degradação de glicogênio pela via direcionada pelo AMPc: A ligação de hormônios, como glucagon ou adrenalina, a receptores de membrana sinaliza a necessidade de que o glicogênio seja degradado para elevar os níveis da glicose sangüínea ou para fornecer a energia para o músculo em exercício. 
1. Ativação da proteína-cinase. A ligação do glucagon ou da adrenalina a seus receptores específicos nas membranas celulares resu lta na ativação mediada pelo AMPc da proteína-cinase dependente de AMPc. Essa enzima é um tetrâmero, possuindo duas subunidades reguladoras (R) e duas subunidades catalíticas (C). O AMPc liga-se ao dímero de subunidades regulatórias, liberando as subunidades catalíticas individuais, que são ativas. (Nota:Quando o AMPc é removido, o tetrâmero inativo, R2C2, forma-se novamente.) 
2. Ativação da fosforilase-cinase. A fosfori/ase-cinase existe em duas formas: uma forma inativa "b" e uma forma ativa "a". A proteínacinase dependente de AMPc ativada fosforila a forma inativa da fosforilase-cinase, resultando na sua ativação. (Nota: A enzima fosforilada pode ser desativada por meio da remoção hidrolítica do seu fosfato pela proteína-fosfatase 1. Essa enzima é ativada por uma cascata de sinais mediada por cinases, iniciada pela insulina
Ativação da glicogênio-fosforilase: A glicogênio-fosforilase também existe em duas formas: a forma inativa, b, desfosforilada, e a forma ativa, a, fosforilada. A fosforilase-cinase ativada fosforila a g/icogê- nio-fosforilase b, gerando a glicogênio-fosforilase a, que dá início à degradação do glicogênio. A fosforilase a é convertida novamente em fosforilase b pela hidrólise de seu fosfato pela proteína-fosfatase 1 (Nota: Quando a glicose se liga à glicogênio-fosfori/ase a, sinalizando que a degradação de glicogênio não é mais necessária, esse complexo se torna um substrato melhor para a proteína-fosfatase 1. Além disso, quando a glicogênio-fosforilase b muscular estiver ligada à glicose, ela não poderá ser ativada, alostericamente, pelo AMP. No músculo, a insulina inibe indiretamente essa enzima por aumentar a captação de glicose, permitindo o aumento do nível de glicose-6- fosfato - um potente inibidor alostérico da glicogênio-fosforilase.) 
 Resumo da regulação da degradação do glicogênio: A cascata de reações listada anteriormente resulta na degradação do glicogênio. O grande número de etapas seqüenciais serve para amplificar o efeito do sinal hormonal, ou seja, algumas moléculas de hormônios associadas aos seus receptores resultam na ativação de um determinado número de moléculas de proteína-cinase e, cada uma delas, pode ativar muitas moléculas de fosforilase-cinase. Isso resulta na produção de muitas moléculas de glicogênio-fosforilase a ativas que podem degradar o glicogênio.
Inibição da síntese de glicogênio por uma via direcionada pelo AMPc: A enzima regulada na síntese de glicogênio é a glicogênio-sintase. Ela também existe em duas formas, a forma "a", que não é fosforilada e é a forma mais ativa, e a forma "b", fosforilada e inativa. A glicogêniosintase a é convertida na forma b (e, portanto, inativada) por fosforilação em vários sítios da enzima, os quais determinam um nível de inativação proporcional ao seu grau de fosforilação. Esse processo de conversão é catalisado por várias proteína-cinases diferentes, que são reguladas pelo AMPc ou outros mecanismos sinalizadores. (Nota: A proteína-cinase C, uma proteína-cinase dependente de Ca2 e de fosfolipídeos , também fosforila a glicogênio-sintase. Nem a proteína-cinase A, nem a proteínacinase C fosforilam diretamente a glicogênio-fosforilase.) A associação dos hormônios glucagon ou adrenalina com seus receptores nos hepatócitos, ou da adrenalina com os receptores das células musculares, resulta na ativação da adenilato-ciclase, mediada por uma proteína G (veja a pág. 93). Essa enzima catalisa a síntese do AMPc, que ativa a proteína-cinase A, dependente de AMPc, como descrito na pág. 93. A seguir, a proteínacinase A fosforila e, assim, inativa a glicogênio-sintase. A glicogênio-sintase b pode ser transformada novamente em sintase a pela proteína-fosfatase 1, que remove hidroliticamente os grupos fosfato. 
DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO DO GLICOGÊNIO: Esse é um grupo de doenças genéticas resultantes de um defeito em uma das enzimas necessárias para a síntese ou para a degradação de glicogênio. Elas resultam na formação de glicogênio com estrutura anormal ou no acúmulo de quantidades excessivas de glicogênio normal em tecidos específicos, como conseqüência de uma degradação prejudicada. Uma enzima específica pode estar defeituosa em um único tecido, como o fígado, ou o defeito pode ser mais generalizado, afetando fígado, músculo, rim, intestino e miocárdio. A gravidade das doenças de armazenamento (depósito) do glicogênio (DDG) varia entre as fatais na infância e os transtornos leves, que não ameaçam a vida.
Objetivo 4: 
A doença de Pompe (DP), também conhecida como doença de depósito de glicogênio tipo II, glicogenose tipo IIa ou deficiência do ácido maltase, é uma doença autossômica recessiva caracterizada pelo depósito lisossomal de glicogênio causada pela deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida (acid α-glucosidase - GAA). Esta enzima participa no processo de degradação do glicogênio em glicose dentro das fibras musculares, sendo que mutações variadas no gene da GAA induzem a diferentes graus da deficiência da enzima, podendo levar a deficiência parcial ou completa. O acúmulo de glicogênio lisossômico pode ocorrer em diferentes tecidos, sendo as células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca as mais afetadas. A DP foi descrita pela primeira vez em 1932 pelo patologista holandês JohannesCassianusPompe, em uma criança do sexo feminino que morreu aos sete meses de idade por cardiomiopatia hipertrófica, considerada até o momento como idiopática.Porém em 1963, Hers e colaboradores descreveram a enzima ácido alfa-1,4- glicosidase dentro dos lisossomos, e correlacionaram sua deficiência com a DP.A doença apresenta um amplo espectro que vai depender da idade de início, envolvimento dos órgãos e grau das miopatias.6 Porém, sabe-se que a deficiência completa da GAA resulta na forma infantil, que acomete as crianças nos primeiros meses de vida, e a deficiência parcial da enzima resulta na forma de início tardio, que pode se manifestar em qualquer idade, entre o primeiro ano de vida até a sexta década de vida. A prevalência da DP varia de 1:40.000 para 1:60.000 e é dependente de fatores étnicos e geográficos. Em comparação com outras doenças, ela é raramente observada em centros de doenças neuromusculares. As manifestações iniciais podem ter sua velocidade de progressão rápida e letal ou extremamente lenta; geralmente consistem em hipotonia e fraqueza muscular, cardiomiopatia e insuficiência respiratória.Até pouco tempo atrás, o tratamento da DP limitava-se a medidas sintomáticas que não alteravam a história natural da doença.Atualmente, o tratamento da DP é feito através de terapia de reposição de enzimas (TRE) com a enzima alfa-glicosidase recombinante humana, aprovada em 2006 pela European Medicines Agency e pela FoodandDrugAdministration. A TRE tem proporcionado significativa melhora na função dos músculos cardíaco e esquelético, prolongando a sobrevida e reduzindo a mortalidade.
A Doença de Pompe é uma rara, progressiva e frequentemente fatal doença muscular. A patologia fundamental é a deficiência da enzima GAA que tem por função hidrolisar o glicogênio lisossomal. Com isso, ocorre um acúmulo de glicogênio intralisossômico, resultando em seu acúmulo maciço. A evolução da doença leva a ruptura dos lisossomos e formação de “lagos de glicogênio” intracelulares, que estimulam a liberação de outras hidrolases no citoplasma, causando autofagia e morte celular. Apesar de pouco frequente, a doença apresenta impacto significativo, com alta morbidade e letalidade em sua forma infantil e alta morbidade em sua forma tardia. A forma infantil da DP é caracterizada por uma atividade enzimática residual de menos de 1%, hipotonia e fraqueza muscular progressivas, arreflexia, déficit de deglutição e sucção, déficit de peso e estatura, cardiomiopatia hipertrófica,hepatomegalia, macroglossia, que tende a evoluir para uma cardiomiopatia dilatada. Autópsias mostram que o coração pode alcançar um tamanho três vezes maior que o normal. Nesses pacientes a rápida progressão da doença conduz ao óbito geralmente por volta do 1º ano de vida. Já a DP de início tardio, é caracterizada pelo aparecimento dos sintomas após o 1º ano de vida, com um envolvimento menos severo da cardiomiopatia e progressão mais lenta.A fraqueza muscular é o principal sintoma com predomínio na musculatura proximal e importante comprometimento dos