FÍGADO - Anatomia, histologia, fisiologia, metabolismo de álcool, vias glicolíticas, gliconeogênese, pentoses, ácidos biliares, metabolismo de fármacos

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DIGESTÓRIO 
FÍGADO - ANATOMIA 
- Segundo maior órgão do corpo, sendo o maior a pele; 
maior glândula do corpo, cerca de 1,5 kg. No feto 
maduro é proporcionalmente duas vezes maior e 
também atua como órgão hematopoético. Com 
exceção da gordura, todos os nutrientes absorvidos 
pelo sistema digestórios são levados ao fígado por meio 
do sistema venoso porta. Além da atividade 
metabólica, o fígado armazena glicogênio e secreta 
bile, um líquido amareloacastanhado ou verde que 
auxilia na emulsificação das gorduras. Ele situa-se, no 
quadrante superior direito do abdômen, protegido pela 
caixa torácica e pelo diafragma. 
- O fígado, fisiologicamente, situa-se profundamente às 
sétima e décima primeira costelas. Ele ocupa a maior 
parte do hipocôndrio direito e epigástrio e se estende ao 
hipocôndrio esquerdo. O fígado se desloca com a 
movimentação do diafragma e na postura ereta, situa-
se mais baixo devido à gravidade. A grande mobilidade 
facilita sua palpação. 2/3) se encontra à direita, e 1/3 à 
esquerda. é revestido por uma cápsula de tecido 
conjuntivo fibroso, que se espessa no hilo, por onde 
penetram a veia porta hepática e a artéria hepática, 
bem como por onde saem os ductos hepáticos direito e 
esquerdo e os linfonodos. Estes vasos e ductos também 
são circundados por tecido conjuntivo até o término ou 
origem nos espaços porta entre os lóbulos hepáticos. 
Neste ponto, forma-se uma delicada rede de fibras 
reticulares que suporta os hepatócitos (células epiteliais 
do fígado) e células endoteliais dos capilares sinusóides. 
- O fígado contém de 3 a 6 espaços porta por lóbulo, 
cada um contendo um ramo da veia porta, um ramo da 
artéria hepática, um ducto (sistema de ductos biliares) e 
vasos linfáticos. O fígado contribui com o metabolismo 
proteico por meio de: desaminação de aminoácidos; 
formação de ureia como meio de eliminar a amônia 
sanguínea; produção de proteínas plasmáticas (como a 
albumina e outras proteínas carreadoras); e 
interconversão de aminoácidos e conversão de 
aminoácidos em outros intermediários importantes. 
- Além disso, atua no metabolismo de carboidratos: 
armazenamento de glicogênio; conversão de 
galactose e da frutose em glicose; gliconeogênese; e 
formação de diversos compostos bioquímicos 
importantes a partir de produtos intermediários do 
metabolismo dos carboidratos. Por fim, atua para 
destoxificar o sangue: destoxificação física -> o fígado 
remove ativamente substâncias do sangue porta 
provenientes do intestino e de outros locais do corpo, 
como bactérias colônicas que podem atravessar a 
parede intestinal e escapar de linfonodos, que podem 
ser potencialmente prejudiciais na circulação sistêmica; 
e destoxificação bioquímica -> os hepatócitos 
expressam numerosas enzimas do citocromo p450 e 
outras enzimas que podem converter xenobióticos, 
como fármacos e toxinas, em metabólitos menos 
lipofílicos e inativos, podendo ser, subsequentemente, 
excretados na bile e eliminados do corpo. 
FÍGADO - FACES 
- Diafragmática: 
convexa, lisa, anterior 
e superior em formato 
de cúpula se 
relacionando com a 
cavidade inferior do 
diafragma. Coberto 
por peritônio visceral, exceto posteriormente (contato 
direto com diafragma). 
- Visceral: plana, concava (postero-inferior). Também é 
coberta por peritônio, exceto na fossa da vesícula biliar 
e na porta 
hepática/hilo. 
Contém impressões e 
fissuras. Ocorrem 
duas fissuras sagitais: 
fissura sagital direita, 
um sulco contínuo 
formado 
anteriormente pela fossa da vesícula biliar e 
posteriormente pelo sulco da veia cava; e fissura 
umbilical/sagital esquerda, um sulco contínuo formado 
anteriormente pela fissura do ligamento redondo e 
posteriormente fissura do ligamento venoso. 
FÍGADO – LOBOS HEPÁTICOS e SEGMENTOS 
- Direito (hipocondrio direito), ligamento falsiforme, 
esquerdo. Abaixo do ligamento falsiforme tem-se o 
ligamento redondo (resquicio umbilical), lobo quadrado 
e lobo caudado. 
FÍGADO – SUBDIVISÃO FUNCIONAL 
- se baseia na divisão primária da tríade portal em ramos 
direito e esquerdo. O plano que separa as partes 
hepáticas direita e esquerda é a fissura porta principal, 
onde está a veia hepática média. Na face visceral, o 
plano é demarcado pela fissura sagital direita; 
enquanto que na face diafragmática, o plano é 
demarcado por uma linha imaginária (linha de cantlie), 
a qual segue da fossa da vesícula biliar até a VCI. 
- Ademais, pode ser, ainda, subdivido em quatro 
divisões e em 8 segmentos hepáticos, sendo cada um 
deles servido independentemente por um ramo 
secundário ou terciário da tríade portal. As partes direita 
e esquerda do fígado são subdivididas verticalmente 
em divisões medial e lateral pelas fissura portal direita e 
fissura umbilical, nas quais estão as veias hepáticas 
direita e esquerda. Cada uma das quatro divisões 
Arthur Rodrigues | @arthurnamedicina 
recebe um 
ramo 
secundário da 
tríade portal. A 
divisão medial 
da parte 
esquerda do 
fígado (divisão 
medial 
esquerda) é parte do lobo anatômico direito; a divisão 
lateral esquerda corresponde ao lobo anatômico 
esquerdo. Um plano hepático transverso no nível das 
partes horizontais dos ramos direito e esquerdo da tríade 
portal subdivide três das quatro divisões (com exceção 
da divisão medial esquerda), criando seis segmentos 
hepáticos, que recebem ramos terciários da tríade. A 
divisão medial esquerda também é contada como um 
segmento hepático, de modo que a parte principal do 
fígado tem sete segmentos (segmentos II a VIII, 
numerados em sentido horário), que também recebem 
um nome descritivo. O lobo caudado (segmento i) é 
suprido por ramos das duas divisões e é drenado por 
suas próprias veias hepáticas menores. 
FÍGADO – VASCULARIZAÇÃO 
- Veia porta (75-80% do sangue para o fígado) - contém 
aproximadamente 40% mais oxigênio do que o sangue 
que retorna ao coração pelo circuito sistêmico, sustenta 
o parênquima hepático (células hepáticas ou 
hepatócitos). A veia porta conduz praticamente todos 
os nutrientes absorvidos pelo sistema digestório para os 
sinusoides hepáticos. A exceção são os lipídios, que são 
absorvidos pelo sistema linfático e passam ao largo do 
fígado. O sangue da artéria hepática, que representa 
apenas 20 a 25% do sangue recebido pelo fígado, é 
distribuído inicialmente para estruturas não 
parenquimatosas, os ductos biliares intra-hepáticos. 
- Artéria Hepática (ramo do tronco celíaco) – divide-se 
em comum e própria (se origina da gastroduodenal). Na 
porta hepática, ou perto dela, a artéria hepática e a 
veia porta se dividem em ramos direito e esquerdo; esses 
ramos primários suprem as partes direita e esquerda do 
fígado respectivamente. Nas partes direita e esquerda 
do fígado, as ramificações secundárias simultâneas da 
veia porta e da artéria hepática suprem as divisões 
medial e lateral, com três dos quatro ramos secundários 
sofrendo ramificações adicionais (terciárias) para 
suprirem independentemente 7 dos 8 segmentos. 
- SISTEMA VENOSO AFERENTE: entre as divisões estão as 
Veias Hepáticas Direita, Intermédia e Esquerda, que são 
Intersegmentares em sua distribuição e função, 
drenando partes dos segmentos adjacentes. As Veias 
Hepáticas, formadas pela união das Veias Coletoras 
que, por sua vez, drenam as Veias Centrais do 
Parênquima Hepático, abrem-se na Veia Cava Inferior 
logo abaixo do Diafragma. A fixação dessas Veias à 
Veia Cava Inferior ajuda a manter o Fígado em posição; 
- SISTEMA VENOSO EFERENTE: a Veia Porta Hepática 
representa a confluência das Veias Esplênica, 
Mesentérica Superior e Mesentérica Inferior e, portanto, 
drena o Baço, o Estômago, o Pâncreas, o Intestino 
Delgado e o Colo. Ascende anteriormente à Veia Cava 
Inferior como parte da Tríade Portal no Ligamento 
Hepatoduodenal. 
- Em nível microscópico, o sangue perfunde o fígado por 
uma série de capilares sinusóides,os quais consistem em 
cavidades de baixa resistência, que recebem 
suprimento sanguíneo tanto dos ramos da veia porta do 
fígado quanto da artéria hepática. Em repouso, muitos 
desses sinusóides estão colapsados, ao passo que, à 
medida que o fluxo sanguíneo porta para o fígado 
aumenta coincidentemente com a ingestão e a 
absorção de uma refeição, eles são gradualmente 
recrutados para possibilitar a perfusão do fígado. 
- O fígado também possui uma organização 
morfológica que sustenta suas funções. Essa 
organização baseia-se na denominada tríade hepática 
de ramos da veia porta hepática, da artéria hepática e 
dos ductos biliares. O sangue flui para um ramo da veia 
porta no centro das áreas portais, as quais estão ligadas, 
por cordões anastomosados de hepatócitos cuboides, 
a uma vênula central que, por sua vez, drena na veia 
hepática. De modo semelhante, ramos da artéria 
hepática seguem seu percurso próximo aos ductos 
biliares e provavelmente desempenham um importante 
papel no suprimento de energia e nutrientes às células 
epiteliais dos ductos biliares, sustentando suas funções 
de transporte. 
FÍGADO – SISTEMA PORTA 
 
 
- A veia centrolobular possui uma parede delgada 
formada apenas por células endoteliais, suportadas por 
uma quantidade esparsa e fibras colágenas. À medida 
que a veia central progride ao longo do lóbulo, recebe 
mais e mais sinusoides, aumentando gradualmente de 
tamanho. Ao final, deixa o lóbulo hepático em sua base 
e se funde à veia sublobular, de maior diâmetro. As veias 
sublobulares gradualmente convergem e se fundem, 
formando duas ou mais grandes veias hepáticas que 
desembocam na veia cava inferior. 
FÍGADO – SISTEMA ARTERIAL 
- A Artéria Hepática se ramifica repetidamente e forma 
as Arteríolas Interlobulares, localizadas nos Espaços 
Porta > Algumas dessas Arteríolas irrigam estruturas do 
Espaço Porta e outras formam Arteríolas que 
desembocam diretamente nos Sinusóides Hepáticos, 
provendo uma mistura de Sangue Arterial e Venoso 
Portal nesses Capilares > O sangue flui da periferia ao 
centro do Lóbulo Hepático. Desse modo, Oxigênio e 
Metabólitos, assim como Substâncias Tóxicas e não 
Tóxicas absorvidas no Intestino, alcançam primeiro as 
Células Periféricas e, em seguida, as Células 
Centrolobulares. 
- Esta direção do fluxo sanguíneo explica parcialmente 
por que o comportamento das células periféricas 
(perilobulares) difere das células centrais 
(centrolobulares). Essa dualidade de comportamento 
dos hepatócitos é particularmente evidente em 
determinadas patologias, em que alterações podem ser 
observadas nas células periféricas ou nas células 
centrais do lóbulo. 
FÍGADO – INERVAÇÃO 
- Os nervos do fígado são derivados do plexo hepático, 
o maior derivado do plexo celíaco. O plexo hepático 
acompanha os ramos da artéria hepática e da veia 
porta até o fígado. Esse plexo é formado por fibras 
simpáticas do plexo celíaco e fibras parassimpáticas 
dos troncos vagais anterior e posterior. As fibras nervosas 
acompanham os vasos e os ductos biliares da tríade 
portal. Além da vasoconstrição, sua função não é clara. 
FÍGADO - HISTOLOGIA 
- Capsula de tecido fibroso que emite trabéculas, 
dividindo-o em lóbulos, limitados por capilares 
sinusóides. Os espaços de Disse (Filtragem forçada), se 
localizam entre o endotélio sinusoidal e os hepatócitos. 
- Lóbulo Clássico: é formado por massa de tecido com 
formato hexagonal. Consiste em pilhas de placas 
anastomosadas de hepatócitos, Trave hepática, 
intercaladas por um sistema anastomosado de vasos 
sinusoides que perfundem as células com uma mistura 
de sangue porta e arterial. No centro do lóbulo, há uma 
vênula (veia centrolobular), para a qual drenam os 
sinusoides. As placas de células, bem como os 
sinusoides, irradiam-se a partir da veia central para a 
periferia do lóbulo. Nos ângulos do hexágono, estão as 
áreas porta (canais porta), que consistem em um 
estroma de tecido conjuntivo frouxo caracterizado pela 
existência das tríades porta. Esse tecido conjuntivo é 
contínuo com a cápsula fibrosa do fígado. Nas margens 
do canal porta, entre o estroma de tecido conjuntivo e 
os hepatócitos, há um pequeno espaço denominado 
espaço periportal (espaço de Mall). Acredita-se que tal 
espaço constitua um dos locais de origem da linfa no 
fígado. Há geralmente uma quantidade muito pequena 
de tecido conjuntivo interlobular 
- Lóbulo Porta: funções exócrinas - secreção biliar. Por 
conseguinte, o eixo morfológico do lóbulo porta é o 
ducto biliar interlobular da tríade porta do lóbulo 
clássico. Suas margens externas são linhas imaginárias 
traçadas entre as três veias centrais que estão mais 
próximas daquela tríade porta. Essas linhas definem um 
bloco aproximadamente triangular de tecido, que inclui 
as porções dos três lóbulos clássicos que secretam a bile 
que drena para o seu ducto biliar axial. Esse conceito 
possibilita uma descrição da estrutura parenquimatosa 
hepática comparável com a de outras glândulas 
exócrinas. 
- Ácino Hepático: unidade estrutural que fornece a 
correlação entre a perfusão sanguínea, a atividade 
metabólica e a existência de doença O ácino hepático 
tem formato de um losango e representa a menor 
unidade funcional do parênquima hepático. 
Os hepatócitos em cada 
ácino hepático são 
descritos como dispostos 
em três zonas elípticas 
concêntricas 
circundando o eixo curto: 
• A zona 1 está mais 
próxima do eixo curto e do suprimento sanguíneo a 
partir dos ramos da veia porta e da artéria hepática; 
corresponde à periferia dos lóbulos clássic; 
• A zona 3 é a mais distante do eixo e mais próxima da 
veia hepática terminal (veia central); 
• A zona 2 fica entre as zonas 1 e 3, mas não tem limites 
bem definidos. 
- As células da zona 1 são as primeiras a receber 
oxigênio, nutrientes e toxinas do sangue sinusoidais e as 
primeiras a sofrer alterações morfológicas após oclusão 
do ducto biliar (estase biliar). Essas células também são 
as últimas a morrer se a circulação estiver 
comprometida, e as primeiras a se regenerar. Por outro 
lado, as células da zona 3 são as primeiras a exibir 
necrose isquêmica (necrose centrolobular) em 
situações de perfusão reduzida e as primeiras a 
apresentar acúmulo de gordura. 
- Espaço de Disse: 
TC frouxo entre o 
endotélio dos 
vasos e a 
membrana basal 
dos hepatócitos. É 
altamente 
permeável 
(importante para 
passagem de macromoléculas (albumina, lipoproteínas, 
fibrinogênio). É encontrado células de ITO (estreladas), 
armazenadoras de lipídios e ricas em vitamina A, 
captação, armazenamento e liberação de retinoides; 
síntese e secreção de várias proteínas da matriz 
extracelular e proteoglicanos; secreção de fatores de 
crescimento e citocinas; e regulação do diâmetro do 
lúmen sinusoidal em resposta a diferentes fatores 
reguladores (prostaglandinas, tromboxano a2, etc.). 
CURIOSIDADE! No fígado doente crônico, as células de 
ITO proliferam e ganham características de 
miofibroblastos, formando Tecido fibroso. 
- Células de Kupffer: macrófagos (15% das células), 
fagocitose, metabolizar hemácias velhas, secretar 
proteínas e detruição de bactérias. 
- Hepatócitos: poliédricas, com mitocondrias, REL 
(metabolismo), RER (fibrina, fibrinogênio). Junções 
comunicantes do tipo gap ocorrem frequentemente, 
coordenando as atividades. Presença dos canalículos 
biliares com junções de oclusão. 
- a bile flui na direção contrária do sangue, do centro do 
lóbulo hepático à periferia. Na periferia, a bile adentra 
os dúctulos biliares (canais de hering), constituídos por 
células cúbicas. Em seguida, os canais de hering 
dessembocam nos ductos biliares do espaço porta. Os 
ductos biliares, são epitélio cúbico e contêm uma 
bainha de TC. Esses ductos aumentam e se fundem, 
formando o ducto hepático que, deixa o fígado. 
- REL: conjugação da bilirrubina tóxica e hidrofóbicacom o glucuronato pela enzima glucuroniltransferase, 
para formar o glucoronato de bilirrubina, não tóxico e 
solúvel em água, o qual é excretado na bile pelos 
hepatócitos. A bilirrubina resulta, principalmente, da 
quebra da hemoglobina e é formada pelo sistema 
fagocitário mononuclear (como as células de kupffer), 
sendo transportada aos hepatócitos, quando bilirrubina 
ou glucuronato de bilirrubina não são excretados, 
podem ocorrer várias doenças caracterizadas por 
icterícia. 
Curiosidade! Uma das causas mais frequentes de 
icterícia (pigmentos biliares no sangue) em recém-
nascidos é o estado subdesenvolvido do retículo 
endoplasmático liso de seus hepatócitos 
(hiperbilirrubinemia neonatal). A exposição à luz azul de 
lâmpadas fluorescentes comuns, transforma a bilirrubina 
não conjugada em um fotoisómero solúvel em água 
que pode ser excretado pelos rins. 
REGENERAÇÃO HEPÁTICA; 
SISTEMA PORTAL VENOSO: VEIA PORTA > Vênulas portais 
(espaço porta) > distribuidora > entrada > capilares 
sinusoides > centrolobular > sublobular > hepática > 
cava Inferior 
SISTEMA ARTERIAL: Artéria hepática > portal > 
distribuidora (interlobular) > entrada > capilares 
sinusoides > veia centrolobular > sublobular > veia 
hepática dreita e esquerda > VCI 
FÍGADO - FUNÇÕES 
Destacam-se como principais funções do fígado: 
metabolismo de diversos nutrientes (proteínas, lipídeos e 
carboidratos); papel imunológico; síntese proteica e de 
outras moléculas; armazenamento de vitaminas e fe+2; 
degradação hormonal; inativação de drogas, fármacos 
e toxinas. O fígado metaboliza uma enorme variedade 
de compostos, não só endógenos (como sais biliares, 
bilirrubina e hormônios), mas também exógenos (como 
drogas e toxinas) 
FÍGADO e DESTOXIFICAÇÃO 
- O fígado tem dois níveis de defesa para a remoção e 
a metabolização ou destoxificação das substâncias que 
chegam ao fígado pela circulação porta. O primeiro 
nível é físico. Ao entrar no fígado, o sangue passa por 
células de Kupffer (remoção do material particulado do 
sangue porta, inclusive bactérias colônicas que podem 
entrar na circulação, mesmo em condições normais). O 
segundo nível de defesa é bioquímico. Os hepatócitos 
são dotados de grande variedade de enzimas que 
metabolizam e modificam as toxinas endógenas e as 
exógenas, a fim de que os produtos resultantes dessas 
ações sejam, de modo geral, mais solúveis em água e 
menos suscetíveis à reabsorção intestinal. 
- As reações metabólicas envolvidas são divididas em 
duas classes. As reações de fase I (oxidação, 
hidroxilação e outras reações, catalisadas pelas 
enzimas do complexo citocromo P-450) são seguidas 
pelas reações de fase II, que conjugam os produtos 
resultantes com outra molécula, como ácido 
glicurônico, sulfato, aminoácidos ou glutationa, a fim de 
promover sua excreção. Os produtos dessas reações 
são excretados na bile ou retornam à corrente 
sanguínea para serem, por fim, excretados pelos rins. 
FÍGADO e EXCREÇÃO 
- Os rins desempenham papel importante na excreção 
de catabólitos hidrossolúveis e pquenos. Os catabólitos 
hidrossolúveis maiores e as moléculas ligadas a proteínas 
plasmáticas, que incluem metabólitos e xenobióticos 
lipofílicos, hormônios esteroides e metais pesados, não 
podem ser filtrados pelos glomérulos e são 
potencialmente nocivos quando se acumulam no 
organismo. O FÍGADO se encarrega de excretar tais 
substâncias na bile. Essas substâncias se ligam a um 
conjunto de transportadores localizados na membrana 
basolateral dos hepatócitos e, no interior dos 
hepatócitos, elas são metabolizadas no compartimento 
microssômico e no citosol. Por fim, as substâncias 
destinadas à excreção biliar atravessam a membrana 
canalicular dos hepatócitos com o auxílio de conjunto 
diferente de transportadores. As características da bile 
permitem a solubilização até mesmo das substâncias 
lipofílicas, que podem, então, ser excretadas para o 
intestino e, por ali, deixar o corpo nas fezes. 
METABOLISMO ENERGÉTICO E DE CARBOIDRATOS 
- O fígado tem um papel essencial em manter a 
glicemia. Quando os níveis de glicose estão altos, o 
fígado capta a glicose por meio de um processo de 
difusão facilitada (mecanismo independente da 
regulação pela insulina), e que ocorre através dos 
transportadores glut-2 presentes na membrana 
basolateral dos hepatócitos. Muita da glicose captada 
é convertida em glicogênio (glicogênese), que funciona 
como reserva de glicose. Se os níveis glicêmicos estão 
baixos, o glicogênio armazenado é convertido em 
glicose (glicogenólise) que, por sua vez, é liberada para 
o plasma através dos mesmos canais glut-2. No fígado, 
ocorre também o processo de gliconeogênese, isto é, a 
conversão de aminoácidos, glicerol e alguns 
carboidratos simples (como o lactato) em glicose. 
CAPTAÇÃO DA GLICOSE 
- em todas as células, a glicose é transportada através 
de GLUTS, por difusão facilitada (exceção feita a célula 
intestinal e túbulo renal, realizada por cotransporte ativo 
de na+/glicose) por glut 2 da membrana. A velocidade 
de transporte da glicose é acentuadamente aumentada 
pela insulina. A quantidade de glicose passível de se 
difundir para o interior da maioria das células na 
ausência de insulina é insuficiente para o metabolismo 
energético, com exceção dos hepatócitos e neurônios. 
Logo, nestas células o transporte de glicose não é 
dependente da insulina. 
FOSFOLIRAÇÃO DA GLICOSE 
- após sua entrada nas células, a glicose se liga a um 
radical fosfato pela enzima glicocinase no fígado e pela 
enzima hexocinase, outras células. A fosforilação da 
glicose é quase inteiramente irreversível, exceto nas 
células hepáticas, nas células do epitélio tubular renal e 
do epitélio intestinal; nessas células existe outra enzima, 
a glicose fosfatase, que, quando é ativada, é capaz de 
reverter a reação. A fosforilação tem como finalidade 
manter a glicose no interior das células. Depois de sua 
captação para o interior da célula, a glicose pode ser 
usada imediatamente para liberar energia ou pode ser 
armazenada sob a forma de glicogênio. 
GLICOGÊNESE 
- transformação da 
glicose em glicogênio. A 
glicose-6-fosfato pode 
se tornar glicose1- 
fosfato; essa substância 
é convertida em 
uridinadifosfatoglicose 
que, finalmente, é 
convertida em 
glicogênio. Alguns 
compostos menores 
(ácido lático, glicerol, ácido pirúvico e alguns 
aminoácidos desaminados) também podem ser 
convertidos em glicose ou em compostos muito 
próximos e, em seguida, em glicogênio. 
GLICOGENÓLISE 
- Quebra do glicogênio armazenado na célula para 
formar, novamente, a glicose. A glicogenólise não 
ocorre pela reversão das mesmas reações químicas que 
formam o glicogênio; ao contrário, cada molécula de 
glicose sucessiva em cada ramo do polímero de 
glicogênio se divide por meio de fosforilação catalisada 
pela enzima fosforilase. O processo tanto no fígado 
quanto no tecido muscular é igual até atingir a molécula 
g1p. 
- Como o Fígado realiza o controle da Glicemia, quando 
o mesmo faz o processo de Glicogenólise é para liberar 
Glicose no sangue, logo a molécula de “G6P” é 
convertida em Glicose por meio da Enzima G6-Fosfatase 
e por meio do GLUT2 vai para a Corrente Sanguínea; 
- O Músculo faz Glicogenólise quando precisa produzir 
ATP e não há Glicose para isso. Logo, o Glicogênio é 
quebrado até “G6P” e direcionado a ̀ Glicólise. 
- Repouso: a Fosforilase está na forma inativa, de modo 
que o Glicogênio permanece armazenado. Regulação: 
(1) Ativada por Glucagon, Adrenalina, Ca+2 e AMP; (2) 
Inibida por Insulina, ATP e Glicose. 
GLICÓLISE 
- clivagem da Glicose 
para formar 2 Ácidos 
Pirúvicos. O modo mais 
importante de liberar 
energia da molécula de 
Glicose é iniciado pela 
Glicólise. Os produtos 
finais da Glicólise são 
então oxidados para 
fornecer energia. A 
Glicólise ocorre mediante 
10 Reações Químicas 
Sucessivas:1. Glicose é primeiro convertida em frutose-1,6-difosfato; 
2. Depois é fracionada em duas moléculas de 
gliceraldeído-3-fosfato e cada uma delas é então 
convertida por mais cinco etapas adicionais em ácido 
pirúvico. 
Importante! Metabolismo muscular: para obtenção de 
atp, a glicose é convertida a piruvato através da 
glicólise. Metabolismo aeróbio normal, o piruvato é 
então oxidado a co2 e h2o. Esforço físico, a distribuição 
de oxigênio pode não ser suficiente para oxidar o 
piruvato. Nestes casos, a glicose é convertida a piruvato 
e depois a lactato, através da via da fermentação 
láctica, obtendo os músculos atp, sem recorrer ao 
oxigênio. Este lactato se acumula no tecido muscular e 
difunde-se posteriormente para a corrente sanguínea. 
Quando o esforço físico termina, o lactato é convertido 
a glicose através da gliconeogênese, no fígado. 
GLICONEOGÊNESE 
- Síntese de nova Glicose a partir de: Aminoácidos 
(provenientes do Tecido Muscular); Glicerol 
(proveniente do Tecido Adiposo); e Lactato 
(proveniente das Hemácias e do Músculo). O processo 
é ativado em Período de Jejum a Longo Prazo e é 
realizado pelo Fígado e Rim. 
- Piruvato que é direcionado à Mitocôndria para se 
transformar em Acetil Coenzima A e ir para o Ciclo de 
Krebs. 
OBS: Conversão do Ácido Pirúvico em Acetilcoenzima A: 
1 Ácido Pirúvico + 1 Coenzima a → Acetil-coa + 2 CO2 + 
4 H+ . Nessa conversão, não se forma atp, mas até seis 
moléculas de atp são formadas quando os quatro 
átomos de hidrogênio liberados são posteriormente 
oxidados. 
Quando há muita Acetil CoA, não há necessidade de 
converter mais Piruvato, então o mesmo é convertido 
em Oxaloacetato (uma das moléculas de Krebs) por 
meio da Enzima Piruvato Carboxilase para sair da 
Mitocôndria e voltar ao Citosol para produzir Glicose. 
Porém, a Membrana Mitocondrial é impermeável ao 
Oxaloacetato, então há a necessidade de converte-lo 
em Malato, por meio da Enzima Malato Desidrogenase 
e assim, sair da organela. 
- Em sequência, é transformado novamente em 
Oxaloacetato, agora fora da Mitocôndria, e convertido 
em PEP (fosfoenolpiruvato) por meio da Enzima 
Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase e por diversas 
reações reversíveis chega à Frutose-1,6-Bisfosfato que 
precisa da Enzima Frutose-1,6-Bisfosfatase para ser 
transformado em Frutose-6-Fosfato. Por fim, a molécula 
de Glicose-6-Fosfato, para ser convertida em Glicose 
precisa da Enzima Glicose-6-Fosfatase. 
- Onde Entram o lactato, aminoácidos e gliceróis? 
 Lactato: é uma das moléculas que forma o Piruvato; 
 Aminoácidos: atuam no Ciclo de Krebs, logo 
ajudam a formar as moléculas de Oxaloacetato e 
Malato; 
 Glicerol: auxilia na formação da molécula de DHAP; 
REGULAÇÃO: 
o Glucagon e Adrenalina incentivam a produção de 
Lactato e Glicerol; 
o Glucagon e cortisol induz a síntese de Lipídeos; 
o Insulina, AMP e ADP inibem a Gliconeogênese. 
DIFERENÇAS DA GLICÓLISE PARA A GLICONEOGÊNESE: 
- a maioria de suas reações é similar, porém não são 
apenas inversões uma da outra. Na glicólise, as 
reações são reversíveis, porém algumas reações são 
irreversíveis (as que só tem 1 seta) e a célula não 
consegue revertê-las. Nesse momento a célula precisa 
fazer um desvio para formar a glicose a partir do 
piruvato. 
VIA DAS PENTOSES 
 outro caminho 
para a oxidação da 
glicose, sendo seus 
principais produtos 
NADPH e ribose-5P. 
Nesta via, a energia 
derivada da 
oxidação da glicose 
é armazenada sob a 
forma de NADPH e 
não de ATP, como ocorre na glicólise. 
 A ribose-5-fosfato é a pentose constituinte dos 
nucleotídeos dos ácidos nucleicos, e de muitas 
coenzimas como o ATP, NADH, FADH2 e coenzima A. O 
NADPH atua como coenzima doadora de hidrogênio 
em sínteses redutoras e em reações para proteção 
contra compostos oxidantes. 
- A via das pentoses é importante para regenerar o 
equivalente redutor NADPH, o qual é oxidado em várias 
reações de síntese permitindo a redução do substrato 
(função contrária à da coenzima NAD+). Assim como a 
via glicolítica, a via das pentoses ocorre no citosol da 
célula. Essas vias, apesar de possuírem funções 
diferentes, compartilham alguns intermediários, como a 
glicose-6-fosfato, frutose-6fosfato e gliceroaldeído-3- 
fosfato.Diferentes situações/tecidos 
ETAPAS 
- Oxidativa inicial e outra não-oxidativa. As reações que 
compõem a etapa não-oxidativa estão amplamente 
distribuídos pelos tecidos, ao passo que a etapa 
oxidativa atua apenas em tecidos com muitas sínteses 
redutoras, como fígado, tecido adiposo, glândulas 
mamárias e córtex da supra-renal. Tais tecidos são muito 
ativos na síntese de ácido graxos e colesterol, as quais 
utilizam NADPH como agente redutor. 
OXIDATIVA 
- A etapa oxidativa é catalisada por desidrogenases 
específicas, na presença de NADP+, que levam à 
conversão de glicose-6-fosfato em ribulose-5-fosfato e 
CO2. A conversão de NADP+ a NADPH é irreversível 
graças à reação catalisada pela enzima lactonase. 
Inicialmente, a glicose-6-fosfato vai à 6-fosfogluconato 
pela reação catalisada pela glicose-6-fosfato 
desidrogenase, já havendo a formação de NADPH. 
Posteriormente, pela ação da enzima 6-fosfogluconato 
desidrogenase, tem-se a formação de rubulose-5-
fosfato e mais uma molécula de NADPH, a qual entra na 
etapa não oxidativa. 
NÃO OXIDATIVA 
- Nesta etapa, a partir 
da ribulose-5-fosfato, 
ocorre a formação 
de ribose-5-fosfato 
por ação de uma 
isomerase, ou 
formação da 
xilulose-5-fsofato por 
ação de uma 
epimerase. Três 
moléculas de 
ribulose-5-fosfato são 
necessárias para esta etapa: duas moléculas darão 
origem à xilulose-5-fosfato e a outra formará a ribose-5-
fosfato. A ribose-5-fosfato formada poderá formar DNA 
ou RNA, ou reagir com uma das xiluloses, via enzima 
transcetolase, formando duas moléculas distintas: 
gliceraldeido-3-fosfato e sedoheptulose-7-fosfato. 
Ambas as moléculas formadas, por meio da 
transaldolase, podem reagir e formar frutose-6-fosfato e 
eritrose-4-fosfato. Esta última é convertida a frutose-6-
fosfato ao reagir com a outra molécula xilulose. 
- Todas as reações desta etapa são reversíveis, 
permitindo a livre interconversão de açúcares 
diferentes. O compartilhamento de compostos é a 
reversibilidade das reações da etapa não oxidativa dão 
grande flexibilidade à tais vias que conversam entre si. 
Sendo assim, quando há aumento da demanda de 
NADPH, este pode ser constantemente produzido sem o 
acúmulo de ribulose-5-fosfato, já que este pode ser 
convertido a gliceroaldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato, 
os quais serão consumidos pela glicólise. Ao mesmo 
tempo que os mesmos intermediários mencionados 
podem originar ribose-5-fsofato para a síntese de 
nucleotídeos. 
REGULAÇÃO 
- quando a relação ATP/ADP é baixa e a relação 
NADPH/NADP é alta, a glicose tenderá a ser degrada na 
via glicolítica (produzindo ATP) e a síntese de ácidos 
graxos será inibida, assim como a via das pentoses. Por 
outro lado, quando a relação ATP/ADP é alta e a 
NADPH/NADP é baixa, a via glicolítica ficará inibida 
enquanto a via de formação de ácidos graxos é 
favorecida, havendo maior consumo de NADPH, 
impedindo que este iniba as desidrogenases. A via das 
pentoses também é estimulada quando a glicemia está 
alta. Altos níveis de insulina aumenta a permeabilidade 
da glicose no tecido adiposo e, no fígado, intensifica a 
síntese de glicoquinase. Essas condições propiciam a 
síntese de ácido graxos, também estimulada pela 
insulina 
METABOLISMO DE LIPÍDIOS 
- os lipídios absorvidos no trato gastrointestinal deixam o 
intestino através do sistema linfático, sob a forma de 
quilomícrons (união de triglicerídeos de origem 
exógena, colesterol livre, fosfolipídios e proteínas). Estes 
quilomícrons entram na corrente sanguínea passam 
pelos capilares de vários tecidos, especialmente do 
tecido adiposo, do músculo esquelético e do coração e 
sofrema ação da enzima lipase lipoproteica, presente 
na superfície das células endoteliais. Essa enzima 
hidrolisa os triglicerídeos e fosfolipídios dos quilomícrons 
à medida que entram em contato com a parede 
endotelial, liberando assim ácidos graxos e glicerol que 
são captados pelos adipócitos e fibras musculares para 
serem usados como combustível ou novamente 
sintetizados em triglicerídeos. A parte da molécula que 
resulta deste processo é denominado remanescente dos 
quilomícrons, o qual é captado e metabolizado pelo 
fígado, sendo o receptor hepático responsável pela 
captação dessas estruturas o receptor de ldl 
relacionado a proteínas (lrp). 
 
- O fígado também sintetiza e secreta lipoproteínas na 
forma de vldls, a partir de lipídios e colesterol absorvidos 
pela dieta, ou pela síntese de novo. Os vldls sofrem ação 
da enzima lipase lipoproteica, que remove triglicerídeos 
da molécula, formando o idl e, posteriormente, o ldl. 
- O colesterol é transportado dos tecidos ao fígado pelas 
hdl, onde é absorvido pela enzima lipase hepática, 
liberando apolipoproteínas, colesterol e triglicerídeos ao 
fígado; entretanto, esse colesterol pode ser novamente 
reciclado para a forma de ldl ou vldl a partir da ação da 
enzima cetp (proteína transportadora de éster de 
colesterol). Assim, o fígado é caracterizado por ser o 
órgão responsável pela homeostasia do colesterol, não 
só pela sua capacidade de sintetizar colesterol a partir 
da enzima hmg-coa redutase, mas principalmente 
porque a conversão hepática de colesterol em ácidos 
biliares, a partir da ação da enzima 7α-hidroxilase, é a 
via mais importante de eliminação do colesterol do 
organismo humano. As principais funções do fígado no 
metabolismo dos lipídios são: 
1. Degradar os ácidos graxos em pequenos compostos 
que podem ser usados como fonte de energia; 
2. Sintetizar triglicerídeos, principalmente a partir de 
carboidratos, mas em menor extensão, também de 
proteínas; 
3. Sintetizar outros lipídios a partir dos ácidos graxos, em 
especial colesterol e fosfolipídios. 
HIDRÓLISE DE TGL EM AC. GRAXOS + GLICEROL 
- primeira etapa na utilização de triglicerídeos como 
fonte de energia. Tanto os ácidos graxos como o glicerol 
são transportados no sangue para os tecidos ativos, 
oxidados para liberar energia: 
- Glicerol: quando penetra no tecido ativo, é 
transformado em glicerol-3-fosfato que entra na via 
glicolítica para a metabolização da glicose > ATP.; 
- Ácidos graxos: 1. Transporte dos ácidos graxos para as 
mitocôndrias. Processo mediado por transportador que 
usa a carnitina como substância carreadora; 2. se 
separam da carnitina e sofrem o processo de beta-
oxidação para a degradação dos ácidos graxos. Essa β-
oxidação pode ocorrer em todas as células do corpo, 
porém com mais rapidez nos hepatócitos: 
a. Ácido graxo se combina com a coenzima a (coa) 
para formar a acil-coa graxo; 
b. Posteriormente (reações 2,3,4), o carbono beta do 
acil-coa graxo sofre sucessivas oxidações ao se ligar a 
uma molécula de oxigênio; 
c. Por fim (reação 5), há a liberação de acetil-coa no 
líquido celular ao mesmo tempo que outra molécula de 
coa se liga à extremidade da porção restante da 
molécula de ácido graxo, formando, assim, nova 
molécula de acetil-coa graxo; 
3. Acetil-coa pode entrar no ciclo de krebs e ser oxidada 
para liberar energia. No ciclo de krebs, une-se ao 
oxaloacetato e forma o citrato. O citrato, no citosol, é 
transformado novamente em acetil-coa e 
oxaloacetato, através da enzima citratoliase (altamente 
estimulada por insulina). 
- O oxaloacetato > malato [enzima malato 
desidrogenase] e é transportado de volta ao interior da 
mitocôndria e permite que siga contínua a lipogênese, 
pois é o precursor do citrato, como dito anteriormente; 
Já o acetil-coa gerado entra em uma via metabólica 
que produzirá ácidos graxos, sendo ela: acetil-coa ao se 
juntar com co2 gera maloni-coa, que logo perde sua 
coenzima a e começa a ser transportada por uma 
proteína carregadora de acila (acp). Este acp retorna 
ao início do ciclo mais seis vezes, ao final de todas estas 
vias é formando o palmitato, que é um éster precursor 
dos ácidos graxos saturados de cadeia longa. 
SÍNTESE DE TGL A PARTIR DE CARBOIDRATOS 
- Excesso de carboidrato é armazenado como tgl no 
tecido adiposo. A maior parte da síntese ocorre no 
fígado, mas também tecido adiposo. São transportados 
pelos vldl ao tecido adiposo e armazenados. 
SINTESE: 
1. Conversão da acetil-coa em ácidos graxos, usando a 
malonil-coa e nadph como intermediários. Essa 
conversão ocorre durante a degradação normal da 
glicose pelo sistema glicolítico; 
2. Depois de sintetizadas, as cadeias de ácidos graxos 
se ligam ao glicerol (a-glicerolfosfato) > triglicerídeos; 
LIPÓLISE 
é o processo enzimático pelo qual o triacilglicerol, 
armazenado em gotículas lipídicas celulares, é clivado 
hidroliticamente para gerar glicerol e ácidos graxos 
livres. 
LIPOGÊNESE 
- o glicerol é esterificado com ácidos graxos livres para 
formar triglicérides. 80% do colesterol sintetizado pelo 
fígado é convertido em sais biliares, que são secretados 
na bile, o restante é transportado nas lipoproteínas e 
carreado pelo sangue para as células dos tecidos por 
todo o corpo. Os fosfolipídios também são sintetizados 
no fígado e transportados nas lipoproteínas. Depois que 
a gordura é sintetizada no fígado, ela é transportada nas 
lipoproteínas para o tecido adiposo (armazenamento). 
SÍNTESE DE COLESTEROL 
- ocorre no citosol e no retículo endoplasmático de 
todas as células a partir da acetil-CoA. a síntese 
endógena ocorre em nível de fígado e intestino (10% do 
total do colesterol), sendo que os tecidos extra-
hepáticos contribuem com uma fração menor. A via da 
biossíntese do colesterol se processa em quatro fases. 
Na primeira, acontece a conversão do acetilcoenzima 
A (acetil-coA) em mevalonato, um composto com seis 
carbonos (C-6), em três passos: 
1) Duas moléculas de acetil-coA condensam, por ação 
da enzima tiolase, formando acetoacetil-coA. 
2) O acetoacetil-coA condensa com uma terceira 
molécula de acetil-CoA para formar o β-hidroxi-
βmetilglutaril-CoA (HMG-CoA), reação catalisada pela 
HMG-CoA sintetase. 
3) O HMG-CoA é depois reduzido a mevalonato pela 
HMG-CoA redutase. 
o Na segunda fase, ocorre a conversão do mevalonato 
em unidades isoprenoides ativadas através da adição 
de três grupos fosfato ao mevalonato, provenientes de 
três moléculas de ATP, em três passos sucessivos. 
o Na terceira fase, forma-se o esqualeno (C-30), através 
da condensação de seis unidades isoprenoides (C-5). 
o Na quarta, ocorre a ciclização do esqualeno para 
formar os quatro anéis do núcleo esteroide do colesterol, 
ao nível do retículo endoplasmático. 
METABOLISMO PROTEICO 
- Desaminação dos aminoácidos: antes de ser usados 
como energia e convertidos em carboidratos ou lipídios; 
- Formação de ureia para remoção da amônia dos 
líquidos corporais, pois são continuamente formadas no 
intestino por bactérias, sendo então absorvidas ao 
sangue. Logo, se o fígado não formar a ureia, a 
concentração plasmática da amônia se elevará 
rapidamente, resultando em coma hepático e morte; 
- Síntese de proteínas: todas as proteínas plasmáticas 
(ex. Albumina, lipoproteínas, glicoproteínas, 
protrombina, fibrinogênio), com exceção das 
gamaglobulinas, são formadas pelos hepatócitos. Isso 
representa 90% de todas as proteínas plasmáticas. 
METABOLISMO DE CORPOS CETÔNICOS 
- são produtos da transformação de lipídios em glicose, 
apresentam grupo funcional cetona, são sintetizados na 
matriz mitocondrial dos hepatócitos (fígado) a partir de 
um excesso acetil coa causado pelo excesso de lipólise 
causado por uma baixa glicemia, jejum prolongado 
que aumenta a lipólise. 
- A cetogênese (síntese de corpos cetônicos) acontece 
na mitocôndria dos hepatócitos. O fígadoestá fazendo 
gliconeogênese para a produção de glicose, com isso 
está utilizando oxaloacetato e o acetil coa não poderá 
se combinar com o mesmo para a formação de citrato 
e iniciar o ciclo de krebs, tendo-se então um excedente 
de acetil coa. No fígado dentro da mitocôndria o acetil 
coa acumulado sofrera ação das tiolases e se juntarão 
para a formação dos corpos cetônicos (ácido 
acetoacético ou acetoacetato). Estes corpos cetônicos 
sairão da mitocôndria e serão lançados na corrente 
sanguínea aonde irão para os tecidos neural (cérebro) 
e muscular que são consumidores do mesmo para 
produção de energia. O beta-hidroxibutirato como 
combustível aos tecidos extra-hepáticos é levado pela 
corrente sanguínea e é convertido em acetoacetato. 
Importante! Esta é uma fonte de energia importante para 
algumas células durante jejum prolongado, por 
exemplo, as células nervosas, que não possuem 
aparato celular para utilização de lipídios como fonte 
de energia (não realizam beta-oxidação). A produção 
de corpos cetônicos não é um processo patológico, mas 
sim fisiológico, a não ser em caso da produção muito 
grande de corpos cetônicos, cetose no plasma 
sanguíneo que é um efeito patológico, por exemplo, no 
diabético a falta de insulina que causara cetonúria que 
é a liberação de corpos cetônicos pela urina, 
principalmente, e também pelas vias aéreas e suor. 
Possuem um grupo ácido, e liberam H+ > acidose met. 
METABOLISMO/SÍNTESE DE ÁCIDOS/SAIS BILIARES 
1. Começa nos hepatócitos, que transportam 
ativamente solutos, para os canalículos biliares, através 
da membrana apical; 
2. A etapa inicial de síntese (etapa limitadora da 
velocidade), na formação dos ácidos biliares, consiste 
na hidroxilação do colesterol na posição 7 do núcleo 
esteroide por meio da enzima colesterol-7αhidroxilase 
(cyp7a1); 
3. O colesterol possui um grupo 3-hidroxi que está na 
orientação β, este sofre epimerização, sendo convertido 
na posição α. 
Após essas reações iniciais, as vias subsequentes 
divergem para produzir os dois ácidos biliares principais 
dos seres humanos: 
1. O 7α-hidroxicolesterol pode sofrer a ação de uma 
desidroxilase c27 e de várias outras enzimas 
peroxissomais, que encurtam a cadeia lateral alquila e 
acrescentam um grupo carboxila para produzir o ácido 
quenodesoxicólico, um ácido biliar com 2 hidroxilas; 
2. Na via alternativa, o produto da reação sofre ação 
da 12α-hidroxilase (cyp8b1), que acrescenta um 
terceiro grupo hidroxila na posição 12 do núcleo 
esteroide, e, em seguida, ocorre a atividade da 
desidroxilase c27 produzindo, finalmente, o ácido cólico, 
um ácido biliar com três hidroxilas 
Obs1: alterações na expressão da cyp8b1, embora não 
sejam limitadoras de velocidade para a formação de 
bile, resultam em mudanças da razão entre ácido cólico 
e ácido quenodesoxicólico e, portanto, podem alterar 
as propriedades funcionais da bile resultante. O 
colesterol é uma molécula plana, insolúvel e um dos 
principais constituintes das membranas. Em 
contrapartida, os ácidos biliares são moléculas torcidas, 
que são altamente hidrossolúveis quando ionizadas. 
Obs2: a síntese dos ácidos biliares pode ser supra-
regulada ou infraregulada, dependendo das 
necessidades do organismo. Por exemplo, quando os 
níveis de ácidos biliares estão reduzidos no sangue que 
flui para o fígado, a síntese pode aumentar em até 10 
vezes. De modo inverso, o fornecimento de ácidos 
biliares suprime acentuadamente a síntese dessas 
substâncias pelos hepatócitos. Os mecanismos que 
controlam essas alterações da síntese dos ácidos biliares 
estão associados a modificações na expressão das 
enzimas envolvidas, e já se sabe que os ácidos biliares 
são capazes de ativar diretamente fatores de 
transcrição específicos que medeiam tal regulação. 
CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA 
- As características circulatórias do fígado também são 
notáveis pelo fato de que algumas substâncias circulam 
continuamente entre o fígado e o intestino, em um 
circuito conhecido como circulação êntero-hepática. 
Com efeito, essa circulação envolve a passagem de 
solutos através de três ambientes diferentes: a veia porta 
do fígado e os sinusóides nos quais ela desemboca, o 
sistema biliar e o lúmen intestinal. Por conseguinte, o 
requisito para um soluto que entra na circulação êntero-
hepática é que ele seja transportado nos hepatócitos e 
secretado na bile e, em seguida, reabsorvido em taxa 
apreciável (seja ativa ou passivamente) a partir do 
lúmen intestinal. 
- isso ocorre com os ácidos biliares que são utilizados 
durante a digestão e a absorção dos lipídeos, que serão 
descritos mais detalhadamente adiante; todavia, certas 
substâncias e seus metabólitos também podem circular 
por essa via, alterando sua farmacocinética. A 
importância fisiológica desse circuito é que ele permite 
que a taxa de secreção ultrapasse de maneira 
acentuada a taxa de síntese ou de entrada. 
- Pela circulação êntero-hepática, os ácidos biliares 
conjugados que foram reabsorvidos ativamente → 
passam através do sangue portal de volta para os 
hepatócitos, onde são eficientemente captados pelos 
transportadores basolaterais que podem ser 
dependentes ou independentes de Na+. (A captação 
basolateral de ácidos biliares para dentro do hepatócito 
é um processo complexo que envolve transportadores 
dependentes de Na+ (NTPC) e transportadores 
independentes de Na+ (OATPs), assim como difusão não 
iônica de ácidos biliares não conjugados). 
- De modo semelhante, os ácidos biliares que são 
desconjugados no cólon retornam também para os 
hepatócitos → onde são reconjugados para serem 
secretados na bile. Assim, é produzida uma reserva de 
ácidos biliares primários e secundários, e a síntese diária 
corresponde a uma pequena parte que escapa da 
captação e é perdida nas fezes. A única exceção a 
essa regra é o ácido litocólico, que preferencialmente 
passa por sulfatação no hepatócito, em vez de ser 
conjugado com a glicina ou a taurina. A maior parte dos 
conjugados sulfatados é eliminada do corpo após cada 
refeição, pois esses conjugados não são substratos para 
o asbt, evitando, assim, o acúmulo de moléculas 
potencialmente tóxicas. 
METABOLISMO DO ÁLCOOL 
- etanol é absorvido sem alteração pelo estômago e 
pelo intestino delgado. Depois é distribuído para todos 
os tecidos e fluidos do corpo em proporção direta ao 
nível sanguíneo. Menos de 10% são eliminados sem 
alteração pela urina, suor e respiração. A quantidade 
exalada é proporcional ao nível sanguíneo. Grande 
parte do álcool no sangue é biotransformada em 
acetaldeído no fígado por três sistemas enzimáticos: 
álcool desidrogenase (adh); o sistema microssômico de 
oxidação do etanol (meos); e o sistema catalase. Cada 
um destes três passos produz metabólitos específicos e 
resultam na produção de acetaldeído, um produto 
tóxico que pode causar desnaturação de proteínas, 
peroxidação lipídica e alterações da exocitose por 
ligação à tubulina, reduz também o nível de glutationa, 
aumenta o efeito tóxico de radicais livres, interfere com 
a cadeia de transporte de elétrons causando alterações 
estruturais na mitocôndria, e inibe os mecanismos de 
reparação do dna. 
ALCOOL DESIDROGENASE (ADH) 
- é o principal sistema enzimático envolvido no 
metabolismo do álcool (bebedores sociais). A adh está 
localizada no citosol dos hepatócitos. Em altos níveis 
sanguíneos de álcool, o sistema microssômico de 
oxidação do etanol participa no seu metabolismo. 
Álcool é transformado pela adh em acetaldeído, o qual 
pela enzima aldeído desidrogenase (aldh) é oxidado 
em acetato, utilizado na cadeia respiratória 
mitocondrial. Esta última reação está associada com o 
elevado fornecimento energético proveniente do nadh. 
Logo, a disponibilidade de nad e a atividade 
mitocondrial limitam o uso desta via, mais utilizada por 
bebedores sociais, com isso, a metabolizaçãode 
grandes quantidades de etanol altera a relação 
nadh/nad, inibindo a metabolização de ácidos graxos, 
a síntese de proteínas e aumenta a peroxidação lipídica 
e a formação de radicais livres. A oxidação alcoólica 
pela adh causa redução de nad+ a nadh, com uma 
consequente redução na nad e um aumento no nadh. 
Nad+ é necessária para oxidação dos ácidos graxos no 
fígado e para a conversão do lactato em piruvato. A 
sua deficiência é a principal causa do acúmulo de 
gordura no fígado (esteatose hepática) dos alcoólatras. 
SISTEMA MICROSSOMICO DE OXIDAÇÃO DO ETANOL 
(MEOS) 
- quando o consumo de álcool supera determinado 
limite, e especialmente se é frequente, entra em 
funcionamento um sistema enzimático denominado 
meos cuja atividade é desempenhada pelo citocromo 
p450 e envolve os cyp, em especial o cyp2e1, localizado 
no retículo endoplasmático liso: (1) produz espécies 
reativas de o2 (ero’s) e (2) causa peroxidação lipídica 
das membranas celulares. A indução dos cyp pelo 
álcool explica o aumento da suscetibilidade dos 
alcoólatras a outros compostos metabolizados pelo 
mesmo sistema enzimático, que incluem drogas, 
anestésicos, carcinógenos e solventes industriais. 
Observe, entretanto, que quando o álcool está presente 
no sangue em altas concentrações, ele compete com 
outros substratos cyp2e1 e atrasa o catabolismo das 
drogas, potencializando os efeitos depressivos dos 
narcóticos, sedativos e drogas psicoativas no snc. As 
ero’s são responsáveis pela ativação de fatores de 
transcrição redox-sensíveis, como nfκβ, promovendo um 
perfil pró-inflamatório. 
 
 
VIA CATALASE 
- é de menor importância, já que metaboliza não mais 
do que 5% do etanol no fígado. Utiliza peróxido de 
hidrogênio como um substrato. É uma via de recurso 
tóxica, sendo a formação de água oxigenada 
responsável pela destruição de ácidos nucleicos 
constituintes dos cromossomos indispensáveis à 
multiplicação celular. 
1. Ocorre, inicialmente, oxidação do nadph através da 
enzima nadph-oxidase formando h2o2; 
2. A h2o2 sob a influência da catalase, promove a 
oxidação do etanol. 
Alcool e danos Hepáticos - Contexto 
- cada uma destas vias referidas, produz uma 
perturbação metabólica específica e tóxica e todos as 
três resultam na produção de acetaldeído, um 
metabolito cuja hepatoxicidade é elevada. Neste 
sentido, o acetaldeído é considerado a toxina chave na 
doença hepática alcoólica, provocando danos 
celulares, inflamação, remodelação da matriz 
extracelular e fibrinogênese dos hepatócitos. As 
mulheres são mais acometidas. Uma razão é que as 
mulheres apresentam maior proporção de gordura 
corporal, logo menor quantidade de água e, 
consequentemente, menor volume de distribuição; e a 
outra razão é traduzida pelo fato das mulheres exibirem 
menor capacidade de metabolização da enzima álcool 
desidrogenase gástrica, o que leva ao aumento da 
absorção do etanol e dos seus níveis sanguíneos. 
Obs.: Japoneses: Há muitas formas desta enzima 
(aldeído desidrogenase) sendo que uma destas formas 
está ausente em 50% dos japoneses e provavelmente 
outras populações do Sul da Ásia. Sintomas como 
cefaléia, náuseas, rubor facial e taquicardia são 
experimentados por pessoas que não possuem esta 
enzima. Acredita-se que tais sintomas sejam 
consequência do acúmulo do acetaldeído. 
- Mulheres: as mulheres enfrentam riscos particulares à 
saúde por uso de álcool, sendo mais vulneráveis aos 
efeitos dessa substância devido a diferenças na 
composição biológica entre os gêneros. Em 
comparação aos homens, elas têm relativamente 
menos água (o que faz com que o álcool fique mais 
concentrado), geralmente pesam menos e possuem 
níveis menores de enzimas responsáveis pelo 
metabolismo do álcool. Com isso, elas têm maior 
probabilidade de ter problemas relacionados ao álcool 
com níveis de consumo mais baixos e/ou em idade mais 
precoce do que os homens. 
TOXICIDADE DO ÁLCOOL 
- Existem evidências de a toxicidade do etanol estar 
associada a maior produção de intermediários reativos 
de oxigênio (estresse oxidativo), principalmente em 
nível microssomal, via indução da CYP2E1. Esta indução 
está associada à proliferação do retículo 
endoplasmático dos hepatócitos, acompanhada pela 
maior oxidação do NADPH e geração de H2O2. A 
geração de radicais livres pode ainda mediar dano 
hepático por lesão direta ou mediante ativação de 
mediadores, como o fator nuclear kappa B (NFkB), 
responsável por estimular a produção de citocinas, tais 
como TNF-a. Com a ingestão crônica de álcool, 
observa-se maior permeabilidade intestinal a 
endotoxinas, que estimulam as células de Kupffer, que, 
por sua vez, produzem ainda mais citocinas como 
resposta às endotoxinas circulantes. Em condições 
normais, o TNF-a não é tóxico para o fígado. Acredita-se 
que o consumo de álcool sensibilize os hepatócitos ao 
TNF, possivelmente pela redução da glutationa 
mitocondrial e acúmulo de s-adenosilhomocisteína. A 
associação de aumento de citocinas com a 
sensibilização dos hepatócitos induz à morte celular, 
que libera IL-8 e IL-18 e mantém o estado pró-
inflamatório. Um mecanismo adicional é a formação de 
complexo acetaldeído-proteína que funcionaria como 
neoantígeno que, ao serem apresentados na superfície 
dos hepatócitos junto com os anticorpos anti-TNF, 
estimulariam a resposta imune. O acetaldeído quando 
associado a IL-6, TNF-a e TGF-b estimula a diferenciação 
das células de ito em fibroblastos, que induziria a maior 
produção de colágenos. Assim, nos alcoolistas uma 
resposta fibrótica provocada pelo excesso de colágeno 
associado à resposta inflamatória e à regeneração 
desorganizada dos hepatócitos seria responsável pela 
progressão da lesão hepática induzida pelo álcool para 
modalidade mais avançada (cirrose alcoólica); 
METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
- Compreende o conjunto de reações enzimáticas que 
biotransformam fármacos e outros compostos estranhos 
(xenobióticos) em metabólitos de polaridade crescente, 
para que sejam excretados pela urina. O metabolismo 
desempenha, assim, um importante papel na 
eliminação de fármacos, e impede que estes compostos 
permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo. 
- As reações metabólicas são divididas em fase 1 
(oxidação, redução e hidrólise) e fase 2 (conjugação). 
Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, 
podem ser inativos ou ativos. Em relação ao fármaco de 
origem, os metabólitos ativos podem agir por 
mecanismos de ação similares ou diferentes, ou até 
mesmo por antagonismo. O conhecimento da cinética 
da formação dos metabólitos ativos é importante não 
apenas para previsão do resultado terapêutico, mas 
também para explicar a toxicidade de um dado 
fármaco. 
- Podemos imaginar que, durante o curso de um 
tratamento, uma variedade de metabólitos circulantes, 
ativos ou inativos, bioformados em diferentes 
quantidades e velocidades relativas, estará presente em 
indivíduos que fazem uso de medicamentos. Fica claro 
que a capacidade metabólica de cada indivíduo 
influencia grandemente esta complexa cinética e pode 
resultar em diferentes respostas terapêuticas. Além disso, 
o uso crônico de medicamentos pode induzir alterações 
da função hepática de determinado paciente, 
resultando em indução enzimática, em que a atividade 
metabólica se torna exacerbada, ou, contrariamente, 
de inibição da função enzimática hepática. 
- Como o fígado é o principal órgão metabolizador 
(incluindo a geração de metabólitos ativos ou tóxicos, 
depuração, interações farmacológicas e variabilidade 
individual), a depuração hepática é o principal alvo da 
otimização da farmacocinética de uma série de 
compostos. O bloqueio, ou mesmo a promoção do 
metabolismo, podem ser manipulados no sentido de 
obter fármacos com perfis farmacológicos mais 
favoráveis. Como veremos adiante, diversas vantagens 
surgem destas abordagens. A reduçãodo número de 
metabólitos ativos, por ex., favorece uma cinética mais 
previsível e reduz a variabilidade individual, na medida 
em que a depuração metabólica dá lugar à depuração 
renal. 
- O hepatócito lida com todas estas moléculas seguindo 
3 passos fundamentais: Captação de substâncias 
plasmáticas através de vários transportadores e canais 
existentes na sua membrana basolateral; 
Processamento dessas substâncias, o que inclui o 
transporte e modificação química intracelular através 
de numerosas enzimas e cofatores enzimáticos – este 
passo é essencial, já que muitas substâncias captadas 
pelos hepatócitos são lipofílicas, e essas modificações 
tornam as substâncias mais hidrossolúveis, permitindo 
sua posterior excreção a nível renal ou biliar; Secreção 
de substâncias, seja para formar um: (1) produto de 
excreção (secreção pela membrana apical para a 
bile); ou um (2) produto de secreção plasmática 
(secreção pela membrana basolateral ao sangue), o 
qual reutilizará a substância ou levará para os rins para 
posterior filtração e excreção. Apesar de alguns 
compostos serem completamente digeridos dentro dos 
lisossomos dos hepatócitos, muitas outras substâncias 
sofrem uma série de reações de biotransformação que, 
normalmente, ocorrem em duas etapas: 
1. Reações de fase I: representam as reações de 
oxidação/redução (hidroxilação, desalogenação, 
dealquilação, etc.), que têm como característica 
comum a inserção de um átomo de oxigênio no 
substrato, transformando-o em um composto polar, 
cujos citocromos p-450 representam as principais 
enzimas envolvidas nessas reações de fase i (essas 
reações ocorrem no retículo endoplasmático e 
aumentam a solubilidade dessas substâncias); 
2. Reações de fase II: representam as reações de 
conjugação dos metabólitos (geralmente com o 
glucuronato, sulfato, metil, acetil, etc.) Formados nas 
reações de fase i, produzindo compostos mais 
hidrofílicos e/ou menos tóxicos que, rapidamente, são 
secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatócito 
usar várias reações de conjugação, as três mais 
importantes são: 
A. Conjugação com o glucuronato através das enzimas 
ugts (glucuronosil-difosfatase transferases), presentes 
principalmente no retículo endoplasmático; 
B. Conjugação com o sulfato, através das enzimas 
sulfotransferases, presentes principalmente no 
citoplasma; 
C. Conjugação com a glutationa através das enzimas 
glutationa-s-transferases, igualmente presentes em 
abundância no citoplasma. 
DOENÇAS (contexto) 
- duas categorias: hepatocelular e colestática 
(obstrutiva). Nas doenças hepatocelulares (como a 
hepatite viral ou a doença hepática alcoólica), 
inflamação e necrose hepáticas predominam como 
característica do dano celular. Nas doenças 
colestáticas (como a colelitíase, obstrução maligna, 
cirrose biliar primária e muitas doenças induzidas por 
fármacos), sobressai a inibição do fluxo biliar. 
- Cirrose Hepática: Causas virais crônicas e esteato-
hepatite alcoolica e não-alcoolica (nash). Fibrose 
difusa, alteração da estrutura, nódulos. Características 
clínicas: pode começar assintomática mas quando os 
sintomas aparecem, são tipicamente inespecíficos e 
incluem: anorexia, perda de peso, fraqueza e, na 
doença avançada, debilitação franca. Insuficiência 
hepática incipiente ou manifesta pode desenvolver-se, 
usualmente precipitada pela carga metabólica imposta 
ao fígado, como pela infecção sistêmica ou hemorragia 
gastrointestinal. Fisiopatologia→ 3 processos são 
essenciais: morte dos hepatócitos deposição de matriz 
extracelular reorganização vascular 
- Esteatose Hepática: denomina-se doença gordurosa 
do fígado o conjunto de lesões representadas pelo 
acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos e por graus 
variados de inflamação, necrose hepatocelular e 
distúrbios arquiteturais que podem levar a cirrose. 
Alcoolismo é a principal causa. Tudo isso leva à 
superposição de lesões inflamatórias com potencial de 
surgimento de fibrose progressiva, constituindo a 
esteato-hepatite, que culmina cm alguns casos cm 
cirrose hepática. Os laudos costumam indicar esteatose 
hepática grau 1 (esteatose hepática leve) quando há 
pequeno acúmulo de gordura, esteatose hepática grau 
2 quando há acúmulo moderado e esteatose hepática 
grau 3 quando há grande acúmulo de gordura no 
fígado. Essa graduação não tem muito peso, uma vez 
que o mais importante é a presença ou não de 
inflamação no fígado. O paciente pode ter esteatose 
grau 3 e não apresentar inflamação hepática, mesmo 
após 20 anos de acúmulo de gordura, o que o coloca 
sob baixo risco de evolução para cirrose. 
- Hepatites: refere-se à inflamação do fígado. As 
infecções por uma série de vírus tróficos para o fígado 
constituem causas cada vez mais importantes de 
doença hepática crônica. Embora alguns pacientes 
infectados pelo vírus da hepatite desenvolvam doença 
aguda, que, em alguns casos, é grave o suficiente para 
provocar insuficiência hepática aguda, a maioria é 
assintomática nos estágios iniciais da infecção e só 
desenvolve hepatite e as sequelas de fibrose e cirrose 
posteriormente, em consequência da ativação das 
células imunológicas. Dos cinco vírus da hepatite 
conhecidos que infectam seres humanos, os vírus das 
hepatites B (sexualmente transmissivel), C 
(compartilhamento de materiais, sexo) e D (sexo, 
compartilhamento, parto) parecem ter maior propensão 
a evoluir para a hepatite crônica, enquanto os vírus das 
hepatites A (fecal oral) e E (fecal-oral) causam hepatite 
viral aguda. Em geral, os vírus da hepatite podem 
exercer efeitos citopáticos diretos sobre os hepatócitos 
infectados; todavia, a resposta imune provocada pela 
infecção constitui, mais provavelmente, o fator mais 
importante na produção de lesão hepática. 
- Hepatite Alcoólica: a agressão hepática efetuada 
pelo álcool, através da sua metabolização em 
acetaldeído, formação de radicais livres de oxigénio, 
peroxidação lipídica e formação de adultos com 
proteínas e ácido desoxiribonucleico, associada a 
alteração da permeabilidade intestinal com passagem 
de endotoxinas para a circulação portal. Estes processos 
condicionam uma ativação das células de kupffer e 
libertação de citocinas (tnfα, il-1, prostaglandinas, 
leucotrienos), aumento de expressão de moléculas de 
adesão e quimiocinas, levando ao recrutamento de 
leucócitos polimorfonucleares, com o desencadear de 
uma resposta imune local, cuja intensidade e 
autoperpetuação caracteriza a haa. Hepatite alcoólica 
(esteato-hepatite alcoólica). 
- A hepatite alcoólica e caracterizada por: 
1. Tumefação e necrose de hepatócitos: focos únicos ou 
dispersos de células sofrem tumefação (inchaço) e 
necrose. A tumefação resulta do acúmulo de gordura e 
água, assim como de proteínas que normalmente são 
exportadas. Em alguns casos, há colestase nos 
hepatócitos sobreviventes e um leve deposito de 
hemossiderina (ferro) nos hepatócitos e nas células de 
kupffer. 
2. Corpos de mallory: hepatócitos dispersos acumulam 
feixes entrelaçados de filamentos intermediários de 
citoqueratina formando complexos com outras 
proteínas como ubiquitina. Os corpos de mallory são 
visíveis como grumos citoplasmáticos eosinofílico nos 
hepatócitos. 
3. Reação neutrofílica: neutrófilos permeiam o lóbulo 
hepático e sofrem acumulo ao redor dos hepatócitos 
em degeneração, particularmente aqueles que 
possuem corpos de mallory. Linfócitos e macrófagos 
também entram nos tratos portais e transbordam para o 
parênquima. 
4. Fibrose: a hepatite alcoólica quase sempre é 
acompanhada por uma ativação evidente de células 
estreladas dos sinusóides e fibroblastos do trato portal, 
originando fibrose. Na maioria das vezes, a fibrose e 
sinusoidal e perivenular, separando as células 
parenquimatosas; ocasionalmente, a fibrose periportal 
pode predominar, particularmente com episódios 
repetidos de ingestão intensade álcool. 
MARCADORES DE FUNÇÃO HEPATICA (contexto) 
→ AST (Aspartato aminotransferase): Encontrada em 
diversos órgãos (coração, fígado, músculos, pâncreas, 
cérebro e rim) É uma enzima encontrada no citoplasma 
e mitocôndria 
→ ALT (alanina aminotransferase): mais encontrada no 
fígado (mais especifica que o AST) 
→ Gama-GT: localizada no fígado, túbulo renal proximal, 
pâncreas. Tal enzima avalia tanto lesão hepatocelular 
quanto lesão colestática. 
✓ Em doenças hepáticas, os níveis de ALT são mais 
elevados que os de AST, com exceção na hepatite 
alcoólica, em que o AST será 3x maior que o ALT 
- A alteração hepática crônica é aquela com duração 
maior que 3 meses. Seu reconhecimento pode ser 
percebido pela avaliação das enzimas de lesão 
hepatocelular: 
• AST > 200 U/L • ALT > 300 U/L