Anti Inflamatórios- corticoides

Prévia do material em texto

Introdução
O que é inflamação?
A inflamação é uma resposta do sistema imunológico a uma infecção ou lesão dos tecidos. Por esse processo, o fluxo sanguíneo aumenta para a região atingida, transportando células do sistema imune com a intenção de combater o agente agressor. Os anti-inflamatórios são medicamentos que impedem ou amenizam essa reação e minimizam os sintomas da inflamação como calor, rubor e dor.
De onde vem?
Os anti-inflamatórios esteroidais ou corticoides são produzidos no córtex adrenal a partir do colesterol e se dividem em glicocorticoides (cortisol) e mineralocorticoide (aldosterona). O cortisol é produzido na zona fasciculada do córtex, em quantidades próximas a 10mg/dia, sendo metabolizado no fígado. Diferentes modificações na molécula de cortisol dão origens aos demais GC, naturais ou sintéticos, o objetivo dessas modificações é obter uma droga mais efetiva com menos efeitos colaterais, ou seja, menor atividade mineralocorticoide.
O que são?
O glicocorticoide, tem como seu principal hormônio o cortisol que é responsável por regular e sustentar várias ações do organismo, como funções metabólicas, cardiovasculares, imunológicas e homeostáticas. É nessa classe de corticoides que se concentram os fármacos utilizados como imunossupressores e anti-inflamatórios.
Os mineralocorticoides fazem parte da segunda classe de hormônios esteroides, responsáveis pela formação dos corticoides. Sua principal função se deve ao hormônio aldosterona. Possui grande influência no equilíbrio eletrolítico (íons e água) e é também responsável pelo equilíbrio do sódio, pois atua diretamente nos rins, colaborando com o bom funcionamento desses órgãos.
Mecanismos de ação
Embora sua denominação tenha origem em seu efeito característico sobre o metabolismo dos carboidratos, os glicocorticoides atuam praticamente sobre todos os órgãos e tecidos. O mecanismo fundamental que promove a transativação ou a transrepressão gênica inicia-se com o hormônio, que é lipofílico, cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. 
No citoplasma os glicocorticoides ligam-se a receptores proteicos específicos (os receptores de glicocorticoide (RGC), que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares). Atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal específico. 
O complexo glicocorticoide-receptor sofre transformação estrutural e se torna capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos glicocorticoides, induzindo a síntese, não somente de proteínas anti-inflamatórias, como a lipocortina, mas também de proteínas que atuam no metabolismo sistêmico (por exemplo, proteínas que promovem gliconeogênese). 
Este processo é chamado de transativação. Os glicocorticoides também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão em que monômeros de moléculas de glicocorticoide e receptores de glicocorticoide interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora e o fator nuclear, por interação proteína-proteína e promovem efeito inibitório de suas funções. 
Por essa via, por exemplo, a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como interleucinas, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e prostaglandinas é reduzida. Diversos estudos têm demonstrado que a maior parte dos efeitos clínicos procurados ao se administrar um glicocorticoide, ou seja, o efeito anti-inflamatório e o efeito imunossupressor, são desencadeados por mecanismos de transrepressão, enquanto que grande parte dos efeitos adversos é relacionada aos mecanismos de transativação.
Efeitos fisiológicos
Aumenta a glicemia e o glicogênio hepático; 
Provoca resistência à insulina; 
Reduz a síntese proteica e aumenta o catabolismo muscular; 
Deprime a função tireoidiana; 
Deprime a função reprodutiva e a síntese de hormônios sexuais; 
Interfere na absorção intestinal de cálcio, antagonizando a ação intestinal da vitamina D;
Suprime a inflamação aguda;
Suprime a resposta imune tipo I – Inata; 
Supressão relativa da resposta imune tipo II – Humoral; 
Acentua o comportamento de euforia;
Modula a permeabilidade de barreira hematoencefálica e a diversas substâncias;
Efeitos celulares 
Suprime a síntese e liberação hipotalâmica de corticotrofina e gonadotrofina; 
Suprime a síntese e liberação pituitária do ACTH, TSH e GH;
Suprime a síntese e liberação do cortisol e androgênios; 
Suprime a síntese e ação do estrógeno e testosterona;
Promove mudanças na síntese, liberação e ação de neurotransmissores e neuropeptídios (particularmente catecolaminas, ácido gama – aminobutírico e prostaglandinas); 
Suprime o crescimento dos osteoblastos e a produção de osteoprotegerina;
Promove a atrofia das fibras musculares do subtipo IIb;
Diminui a proliferação de fibroblastos, síntese de DNA e colágeno;
Diminui a produção fibroblástica de fosfolipase A2, cicloxigenase – 2, prostaglandinas e metaloproteinases; 
Suprime a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos;
Inibe a apresentação de antígenos pelos macrófagos aos linfócitos; 
Suprime a ativação e diferenciação celular – macrófagos, células T, mastócitos, células “natural killer” e linfócitos B imaturos;
Aumenta a apoptose dos linfócitos T ativos e imaturos;
Suprime a produção de mediadores pró-inflamatórios – TNFα, IL – 1, IL – 12, interferon γ, prostaglandinas e leucotrienos;
Reduz discretamente os níveis de imunoglobulinas, sem reduzir a produção específica de anticorpos;
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
As diversas atividades mediadas pelo eixo HHA ocorrem em resposta aos hormônios esteroides, estes secretados pela glândula adrenal. O eixo HHA é ativado por estímulos estressantes como ritmo circadiano, o que leva a liberação de corticotrofina (CRH) pelo hipotálamo (o controlador de todas as secreções hipofisárias), estimulando assim, a síntese e secreção de adrenocorticotrofina (ACTH) pela adeno-hipófise. Ao cair na corrente sanguínea, o ACTH passa a atuar no córtex adrenal, proporcionando a síntese e hormônios esteroidais, como os glicocorticoides, sintetizados na zona fasciculada. 
Quando há um excesso de cortisol ele começa atuar com um feedback negativo, ou seja, ele começa a inibir o hipotálamo e hipófise.
Efeitos colaterais 
Glândula adrenal: Atrofia adrenal e síndrome de Cushing;
Sistema músculo esquelético: Miopatia, osteoporose, osteonecrose e retardo do crescimento;
Sistema cardiovascular: Dislipidemia, hipertensão arterial, trombose e vasculite;
Sistema nervoso central: Mudanças de comportamento, cognição, memória, humor e atrofia cerebral;
Sistema digestório: Sangramento gastrointestinal, úlcera péptica e pancreatite;
Sistema imune: Imunossupressão e ativação de viroses latentes;
Tegumento (pele): Atrofia cutânea, eritema, hiperticose, dermatite perioral, retardo na cicatrização, petéquias, acne, estrias violáceas e telangectasias;
Olhos: Catarata e glaucoma;
Rins: Aumento da retenção de sódio e na excreção de potássio;
Outros: Hiperglicemia e aumento do risco de infecções sérias;
Ciclo circadiano
Os níveis dos glicocorticoides oscilam pouco durante o período diurno, sendo que o pico principal ocorre pela manhã. As diferenças mais importantes entre os diversos glicocorticoides disponíveis em nosso meio são com relação a: duração da ação, potência glicocorticoides relativa.
Quanto à duração de ação, são classificados como curta, média ou longa ação, de acordo com o tempo de supressão do ACTH após a única dose equivalente a 50mg de prednisona. A potência relativa dos glicocorticoides vai depender da sua afinidade pelo receptor plasmático. Entretanto, a medida dessa potência se baseia não apenas na potência biológica intrínseca, mas, também, na duração da ação.
Ação curta: cortisona, hidrocortisona (suprimem o ACTH por 8 a 12 horas).
Ação média: prednisona, metil prednisona e triancinolona (suprimem o ACTH por 12 a 36 horas).Ação longa: dexametasona e betametasona (suprimem ACTH por 36 a 72 horas);
Todos os glicocorticoides atualmente utilizados são obtidos por síntese ou por oxidação microbiológica de esteroides de origem natural.
Farmacocinética
80% ligados a proteínas ligadora de cortisol
10% ligados a albumina
10% livres
 - Análogos sintéticos possuem menos afinidade;
 - Pacientes com hipoalbumenia devem receber dose menor de glicocorticoides;
> Biotransformação e eliminação
* Fígado -> metabolização: redução da dupla ligação, redução dos grupos cetônicos e conjugação com ácido glucurônico.
* Rim -> eliminação
> Metabolismo
* Meia-vida plasmática: tempo necessário para reduzir em 50% os níveis plasmáticos iniciais de um fármaco.
* Meia-vida biológica: tempo necessário para um órgão ou tecido eliminar 50% de uma substância radioativa administrada. Corresponde ao tempo de disponibilidade do fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da sua ação ou efeito terapêutico.
 Formas farmacêuticas
Os corticoides podem ser administrados por várias vias:
Corticoides tópicos: são cremes e loções utilizados para tratar reações alérgicas ou doenças na pele, como urticária ou eczema. Exemplo: Acetato de hidrocortisona, betametasona, furoato de mometasona.
Corticoides orais: comprimidos utilizados no tratamento de quadros alérgicos, doenças crônicas inflamatórias, como bronquite, hepatite, doença de Crohn ou artrite, por exemplo. Exemplo: Prednisona, deflazacorte.
Corticoides injetáveis: prescritos e administrados pelo médico para tratar problemas crônicos como lúpus, queloides ou artrite reumatoide. Exemplos: Dexametasona, betametasona.
Corticoides inalatórios: são dispositivos usados no tratamento de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e outras alergias respiratórias. Exemplos: propionato de fluticasona, budesonida.
Corticoides em spray nasal: são usados para tratar a rinite e congestão nasal intensa. Exemplos: furoato de fluticasona, propianato de fluticasona.
Contraindicações
Hipertensos;
Insuficiência renal;
Osteoporose;
Epilepsia;
Úlcera Gastroduodenal;
Tuberculose;
Infecções virais e fúngicas;
Podem piorar doenças como: diabetes, glaucoma, obesidade ou psicose. Devendo ser utilizados sob orientação médica
Não é recomendado para gestantes, pois o bebê pode nascer com baixo peso. Assim só deve ser usado sob orientação do obstetra se os benefícios forem maiores que o risco. 
 
 Indicações
Asma;
Conjuntivite alérgica;
Rinite;
Hipersensibilidade nas doenças neoplásicas-Leucemia;
Redução do edema cerebral em pacientes com tumores;
Reposição para insufiência da suprarrenal;
Síndrome da angústia respiratória do recém-nascido;
•As proteínas mediadoras são, em s
•Inibição da transcrição dos genes COX-2, de citocina