Metabolismos Fundamentais - Regulação e Integração Metabólica

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Metabolismo e Endocrinologia 
Teóricas: 2 e 4 
Temas: 
4.1. Estratégias de regulação do metabolismo. 
4.2. Regulação do consumo energético. Principais hormonas reguladoras. 
4.3. Vias metabólicas principais e a sua regulação. 
4.4. O ciclo alimentado/jejum. 
4.5. Diabetes mellitus. 
 
 
Datas: 23.02.2011 e 16.03.2011 
 
4.1. Estratégias de regulação do metabolismo 
 
Praticamente todos os processos do nosso organismo são regulados por hormonas, sendo o sistema 
neuroendócrino o responsável pelo controlo do metabolismo. 
 
 
 
 
4.2. Regulação do consumo energético. Principais hormonas reguladoras. 
 
Os níveis de glicose no sangue têm que ser mantidos em níveis restritos. A acção conjunta de 
diversas hormonas, entre elas a insulina, glucagina, epinefrina e cortisol, regula a actividade do 
fígado, músculo e tecido adiposo de modo a manter os níveis adequados de glicose no sangue em 
situações de jejum ou pós-prandiais. 
 
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4.2.1. Principais hormonas reguladoras do consumo energético – Insulina 
 
A insulina é secretada no pâncreas (ilhéus de Langerhans, células β) quando a concentração 
sanguínea de glucose aumenta. Nesta situação, o metabolismo da glucose nas células β aumenta os 
níveis intracelulares de ATP e leva ao fecho dos canais de potássio, ocorrendo despolarização. Em 
resposta à variação do potencial, são abertos canais de cálcio controlados por voltagem e a sua 
entrada na célula estimula a exocitose de vesículas de insulina que já se encontravam no meio 
intracelular. 
Uma vez libertada, a insulina liga-se aos receptores de insulina existentes na membrana celular, 
activando-os. Esses receptores têm uma subunidade α, na qual se liga a hormona, e uma subunidade 
β, onde é activada a tirosina cinase por autofosforilação. Esta enzima inicia uma cascata de 
fosforilações activando ou inibindo diversas enzimas, entre as quais um grupo chamado substratos 
do receptor de insulina (IRS), responsáveis pelas acções biológicas da insulina. 
 
 
 
A insulina leva essencialmente ao armazenamento do excesso de glicose sob a forma de glicogénio e 
triacilgliceróis. Para tal, contribuem diversos efeitos: 
 Estimulação do consumo de glicose pelo músculo e tecido adiposo e a sua conversão em 
glicose-6-fosfato; 
 Estimulação da síntese de glicogénio no fígado e inibição da sua degradação, através da 
activação da enzima glicogénio-sintetase e inibição da glicogénio fosforilase; 
 Estimulação da síntese de lípidos, também no fígado; 
 Estimulação da oxidação de glicose-6-fosfato a piruvato pela via da glicólise e da oxidação de 
piruvato a acetil-CoA. O acetil-CoA pode ser oxidado para obtenção de energia ou utilizado 
na síntese de lípidos e seu armazenamento sob a forma de triacilgliceróis. 
 
Para além dos efeitos no metabolismo glicídico e lipídico, a insulina também intervém no 
catabolismo proteico e na expressão genética através da: 
 Estimulação do transporte de aminoácidos para o meio intracelular; 
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 Estimulação da tradução de mRNA, levando à síntese de proteínas; 
 Estimulação, ao fim de um longo período de tempo, de sequência de DNA específicas, 
maioritariamente correspondentes a enzimas que intervenientes no armazenamento de 
lípidos, glícidos e proteínas; 
 Inibição do catabolismo proteico. 
 
 
 
A produção de insulina é regulada por um mecanismo de feedback negativo: o aumento dos níveis 
de glucose no sangue leva à produção de insulina, que actua no sentido de baixar a concentração 
desse açúcar. A redução da glicose é detectada pelas células β e a produção de insulina baixa. No 
entanto, a glicemia não é único factor de regulação dos níveis de insulina, verificando-se que: 
 Alguns aminoácidos, nomeadamente arginina e lisina, potenciam o efeito da glucose na 
estimulação da secreção de insulina. Evidencia-se assim o papel desta hormona no uso de aa 
em excesso para a síntese proteica; 
 Certas hormonas gastrointestinais, como a gastrina, secretina, colecistoquininca e péptido 
inibitório gástrico, actuam do mesmo modo que os aminoácidos, aumentando a sensibilidade 
das células aos níveis de glucose; 
 O Sistema Nervoso Autónomo e outras hormonas, como glucagina, hormona do crescimento, 
cortisol e até progesterona e estrogénio, estimulam directamente a secreção de insulina ou 
potenciam o efeito da glucose. Quando uma destas hormonas é produzida em grandes 
quantidades durante um longo período de tempo há risco de exaustão das células β e 
consequente desenvolvimento de diabetes mellitus; 
 Epinefrina e somatostatina inibem a secreção. 
 
 
4.2.2. Principais hormonas reguladoras do consumo energético – Glucagina 
 
A glucagina também é produzida nos ilhéus de Langerhans, desta vez nas células α. Tem o efeito 
contrário ao da insulina, sendo a sua produção estimulada quando os níveis de glucose se encontram 
baixos. Entre os efeitos metabólicos desta hormona, que tendem a elevar a glicemia, podemos 
destacar: 
 Estimulação da glicogenólise no fígado através da activação da glicogénio-fosforilase e 
inactivação da glicogénio-sintetase; 
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 Inibição da glicólise e estimulação da gliconeogénese no fígado, pela redução da 
concentração de frutose-2,6-bifosfato, um inibidor alostérico da fructose 1,6-bifosfatase e 
activador da fosfofrutocinase; 
 Inibição da enzima piruvato cinase e impedimento da conversão de fosfoenolpiruvato em 
piruvato e a sua integração no ciclo de Krebs. A acumulação de fosfoenolpiruvato estimula 
ainda a gliconeogénese. 
 
Apesar de os efeitos metabólicos da glucagina serem mais acentuados no fígado, também se fazem 
sentir no tecido adiposo, onde é estimulada a degradação de triacilgliceróis. Os ácidos gordos livres 
são depois transportados para o fígado e outros tecidos e usados como forma de obter energia, 
poupando assim a glicose para ser utilizado pelo cérebro. 
 
 
 
Existem vários agentes reguladores da secreção de glucagina: 
 A glicemia é o principal factor que controla os níveis da hormona, verificando-se que uma 
baixa concentração de glucose no sangue estimula a secreção; 
 Excesso de aminoácidos, principalmente alanina e arginina, a seguir a uma reacção proteica 
estimula a secreção de glucagina e a rápida conversão dos aa em glucose. Neste caso, o 
efeito da glucagina não se opõe ao da insulina, contribuindo ambas, embora por processos 
diferentes, para baixar a quantidade de aminoácidos livres em circulação; 
 Epinefrina estimula a secreção; 
 Insulina e somatostatina inibem a secreção. 
 
A activação de receptores de glucagina leva à activação da adenilato-ciclase que, por sua vez, activa 
proteína-cinases. A fosforilação e, menos frequentemente, a desfosforilação de proteínas-alvo 
constitui assim o principal método de actuação desta hormona. 
 
Para além da insulina e glucagina, o cortisol e a epinefrina também desempenham um papel 
importante na regulação do metabolismo energético. 
O cortisol é produzido em situações de stress e actua no músculo, fígado e tecido adiposo de modo a 
restaurar os níveis de glicose no sangue e/ou a aumentar as reservas de glicogénio, facilitando uma 
resposta aguda a situações de fight-or-flight. Adicionalmente, estimula a lipólise no tecido adiposo e 
o catabolismo proteico no músculo, utilizando ácidos gordos livres e aminoácidos como precursores 
da gliconeogénese. 
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Em vez de regular a actividade de enzimas já existentes, o cortisol é uma hormona de efeito lento 
que actua alterando o tipo e quantidade de certas enzimas. Já a epinefrina, apesar de também 
resultar de uma resposta ao stress, actua rapidamente estimulando a secreção de glucagina e 
inibindo a de insulina, impedindoassim o armazenamento de combustíveis energéticos e 
promovendo a sua mobilização. De um geral, o modo de actuação da epinefrina é semelhante ao da 
glucagina, mas os efeitos são mais intenso no músculo do que fígado, activando aí mecanismos de 
degradação do glicogénio e triacilgliceróis. 
 
 
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4.3. Vias metabólicas principais e a sua regulação. 
 
Entende-se por metabolismo o conjunto de todas as reacções 
químicas que se dão dentro das células. Inclui: 
 
 Catabolismo: processos oxidativos e exergónicos nos quais 
há libertação de energia pela degradação de produtos 
complexos em produtos mais simples. 
Ex: glicogenólise produz glicose a partir de glicogénio; 
 Anabolismo: processos redutivos endergónicos que 
requerem o uso de energia para formar produtos complexos 
a partir de moléculas mais simples. 
Ex: glicogénese armazena excesso de glicose sob a forma de 
glicogénio. Lipogénese armazena glicose e aminoácidos sob 
a forma de lípidos. 
 
 
A maioria dos processos metabólicos inclui uma série de reacções e está organizada em vias 
metabólicas reguladas por enzimas. As enzimas intervenientes podem encontrar-se isolados, em 
complexos multienzimáticos ou formar sistemas associados a membranas. A localização de todo o 
complexo numa zona específica da célula, como uma região da membrana, permite que o processo 
seja mais eficiente. 
Uma via metabólica tem início num substrato específico e termina num determinado produto. 
Durante todo o processo dão-se vários passos, cada um catalisado por uma enzima específica, e os 
produtos de uma reacção tornam-se substratos das seguintes, pelo que se designam intermediários. 
O facto de as vias estarem divididas em várias reacções permite não só que se obtenham produtos 
que de forma espontânea não seria possível (acoplamento de reacções termodinamicamente 
favoráveis a processos desfavoráveis), como também que se regule o calor/energia libertado e se 
mantenha a temperatura da célula dentro de valores fisiológicos. 
 
Embora as vias anabólicas e catabólicas de degradação e síntese dos mesmos compostos sejam 
semelhantes, é necessário que apresentem alguns passos diferentes. Só assim se obtêm mecanismos 
de regulação que permitem favorecer uma das vias e inibir a outra, e também só deste modo é que 
ambas as vias podem ocorrer em simultâneo e de forma espontânea, já que se não existisse qualquer 
diferença entre elas as leis do equilíbrio termodinâmico ditariam que as vias apenas se dessem num 
sentido. 
 
Enquanto as vias catabólicas convergem para poucos produtos finais as vias anabólicas divergem 
para a síntese de muitas biomoléculas diferentes. Por exemplo, o catabolismo de lípidos, glícidos e 
proteínas origina um intermediário comum - acetil-CoA, que é utilizado na respiração celular. Este 
intermediário, por processos anabólicos, pode depois dar origem às mais variadas moléculas, desde 
fosfolípidos a triglicéridos, hormonas esteróides e vitaminas. 
 
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Regulação da 
glicólise e 
gliconeogénese 
 Regulação do metabolismo do 
glicogénio 
Os principais passos de regulação 
surgem com enzimas que só 
catalisam reacções num sentido e 
são activadas/desactivadas por 
fosforilação/desfosforilação. 
Regulação da 
desidrogenase do 
piruvato 
Regulação do ciclo do 
citrato 
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4.3.1. Metabolismo do glicogénio e sua regulação 
A glicose em excesso é convertida em polímeros, nomeadamente glicogénio e lípidos (forma mais 
abundante), tornando possível o armazenamento de grandes quantidades de glicose sem alterar 
significativamente o equilíbrio osmótico das células. 
 
O glicogénio é um polímero de glucose ramificado que se encontra essencialmente no fígado, onde é 
utilizado como um reservatório de glicose para repor os seus níveis no sangue quando esta não é 
disponibilizada pela dieta (ex, em jejum), e no músculo esquelético, onde funciona como uma fonte 
rápida de obter a energia necessária à contracção muscular. 
Devido à elevada ramificação do glicogénio, a sua degradação pode iniciar-se em diversas “pontas 
soltas” e constitui assim uma forma rápida de obtenção de glicose. Para além disso, a ramificação 
aumenta a densidade do composto e favorece a economia de espaço. 
 
Os mecanismos de síntese (glicogénese) e degradação (glicogenólise) do glicogénio no fígado e 
músculo esquelético são essencialmente os mesmos, variando apenas nalguns aspectos das enzimas 
catalisadoras, o que se reflecte nos diferentes papeis desempenhados pelo glicogénio nesses órgãos. 
 
O processo de glicogénese, síntese de glicogénio a partir de monómeros de glicose, tem início com a 
glicose-6-fosfato. Esta pode ser obtida directamente a partir de glicose livre por acção de 
hexocinases e com gasto de um ATP, ou pode seguir um caminho mais longo, sendo primeiro 
transformada em lactato nos eritrócitos e de seguida levada para o fígado onde é convertida, na 
gluconeogénese, em glicose-6-fosfato. 
A glicose-6-fosfato é então convertida em glicose-1-fosfato por acção da enzima fosfoglicomutase, e 
sob esta forma já só pode ser utilizada no metabolismo do glicogénio. Seguidamente dá-se o passo 
mais importante da glicogénese: glicose-1-fosfato reage com UTP (uracilo trifosfato) e origina UDP-
glicose (uridina-difosfato-glucose, UDPG), por acção de glicose-1-fosfato uridil transferase. As 
moléculas de UDP-glicose são então directamente utilizadas na síntese do polímero glicogénio, num 
processo catalizado por glicogénio sintetase. 
Para restaurar o UTP e o bifosfato PPi utiliza-se ATP e água: 
 
 
 
 
 
Substrato Produto Enzima 
Glicose Glicose-6-fosfato Hexocinase -1 ATP 
Glicose-6-fosfato Glicose-1-fosfato Fosfoglicomutase 
Glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi 
Glicose-1-fosfato uridil 
transferase 
-1 UTP 
PPi + H20 2 Pi 
UDP-Glicose Glicogénio Glicogénio sintetase 
UDP + ATP UTP + ADP 
-1 ATP 
+1 UTP 
Balanço final Glicogénio -1 ATP 
 
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A equação global da glicogénese é: 
 
 
 
A glicogenólise, processo pelo qual glicogénio é degradado em glucose, é distinta da glicogénese. No 
extremo não redutor da cada ramificação do glicogénio pode actuar a enzima glicogénio fosforilase e 
dar origem a resíduos de glicose-1-fosfato que são convertidos em glicose-6-fosfato pela 
fosfoglicomutase, enzima que também catalisa a reacção inversa que se dá na glicogénese. No 
músculo esquelético, a glicose-6-fosfato entra na via da glicólise de modo a fornecer a energia 
necessária à contracção muscular. No fígado o glicogénio é degradado de modo a repor os níveis de 
glicose no sangue, pelo que a glicose-6-fosfato tem que ser desfosforilada antes de abandonar as 
células. Isto é conseguido pela acção da enzima glicose-6-fosfatase, que apenas se encontra no 
fígado e rins. 
 
Substrato Produto Enzima 
Glicogénio Glicose-1-fosfato Glicogénio fosforilase 
Glicose-1-fosfato Glicose-6-fosfato Fosfoglicomutase 
No músculo esquelético é 
utilizada na glicólise. 
Glicose-6-fosfato Glicose Glicose-6-fosfatase 
Conversão ocorre apenas no 
fígado e permite a reposição da 
glicose sanguínea. 
 
A equação global da glicogenólise é: 
 
 
 
 
As diferenças entre a síntese e degradação de glicogénio facilitam a regulação dos dois processos. O 
único ponto comum entre as duas vias é a interconversão de glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato, 
verificando-se que a presença de UTP favorece a glicogénese pois desloca o equilíbrio da reacção no 
sentido da formaçãode glicose-1-fosfato. 
A utilização de UTP em vez de ATP confere uma regulação mais específica da glicogénese sem 
interferências indesejadas, uma vez que o ATP actua em inúmeras vias, e a presença de glicose-6-
fosfato na célula activa a via de síntese do glicogénio. 
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No músculo, a glicogenólise é activada pela presença de Ca2+ e AMP e é inibida pela glucose-6-fosfato 
e ATP. Glucagina e epinefrina activam a enzima glicogénio fosforilase e promovem a glicogenólise, 
enquanto a insulina estimula a glicogénese. 
 
 
 
 
4.3.2. Glicólise e gliconeogénese e sua regulação 
 
 Glicólise 
 
A glicólise é o processo no qual uma molécula de glicose é degrada, através de 10 reacções 
catalisadas enzimaticamente, e forma 2 moléculas de ácido pirúvico, um composto de 3 carbonos. É 
comum a todos os organismos, não utiliza oxigénio e dá-se no citoplasma. 
 
Pode dividir-se em 3 fases: 
 
 Fase 1 (fase de activação): fosforilação da glicose com consumo de 2 ATP; 
o Reacção 1: fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato com gasto de 1 ATP. Enzima 
interveniente: hexoquinase (ou glicoquinase); 
o Reacção 2: isomerização da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato. Enzima 
interveniente: fosfohexose isomerase; 
o Reacção 3: fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato com gasto de 1 
ATP. Enzima interveniente: fosfofrutocinase-1 sujeita a regulação alostérica; 
 
 Fase 2 (fase de clivagem): formação de 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato; 
o Reacção 4: cisão da frutose-1,6-bifosfato em gliceraldeído-3-fosfato e no seu isómero 
di-hidroxiacetona-fosfato. Enzima interveniente: aldose; 
o Reacção 5: isomerização de di-hidroxiacetona-fosfato em gliceraldeído-3-fosfato. 
Enzima interveniente: triose-fosfato isomerase; 
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Os dois produtos da cisão são interconvertíveis e estão em equilíbrio químico, 
equilíbrio este que vai sendo deslocado no sentido do gliceraldeído-3-fosfato uma 
vez que a glicólise prossegue por este composto. Assim, por cada molécula de 
glicose, formam-se duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato; 
 
 Fase 3: oxidação de cada gliceraldeído-3-fosfato (GAP) em ácido pirúvico e formação, no 
total, de 4 ATP e 2 NADH+H+. As reacções seguintes referem-se a cada molécula de 
gliceraldeído-3-fosfato; 
o Reacção 6: oxidação e fosforilação do gliceraldeído-3-fosfato em ácido 1,3-
difosfoglicérico com redução de NAD a NADH + H+. Enzima interveniente: 
gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; 
o Reacção 7: conversão do 1,3-difosfoglicerato em 3-fosfoglicerato com síntese de 1 
ATP. Enzima interveniente: fosfoglicerato-cinase; 
o Reacção 8: isomerização do ácido 3-difosfoglicérico em ácido 2-fosfoglicérico. Enzima 
interveniente: fosfoglicerato-mutase; 
o Reacção 9: desidratação do ácido 2-fosfoglicérico em fosfoenolpiruvato. Enzima 
interveniente: enolase; 
o Reacção 10: conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato (ácido pirúvico) com síntese 
de 1 ATP. Enzima interveniente: piruvato-cinase; 
 
 
 
 Substrato Produto Enzima ATP NADH 
1 Glucose Glucose-6-fosfato Hexoquinase -1 0 
2 Glucose-6-fosfato Fructose-6-fosfato Fosfohexose isomerase 0 0 
3 Frutose-6-fosfato Frutose-1,6-bifosfato Fosfofrutocinase-1 -1 0 
4 Frutose-1,6-bifosfato 
Gliceraldeído-3-
fosfato + 
di-hidroxiacetona-
fosfato 
Aldose 0 0 
5 di-hidroxiacetona-fosfato 
Gliceraldeído-3-
fosfato 
triose-fosfato isomerase 0 0 
6 (2) Gliceraldeído-3-fosfato 
(2) 1,3-
bifosfoglicerato 
gliceraldeído-3-fosfato 
desidrogenase 
0 2x1 
7 (2) 1,3-bifosfoglicerato (2) 3-fosfoglicerato fosfoglicerato-cinase 2x1 0 
8 (2) 3-fosfoglicerato (2) 2-fosfoglicerato fosfoglicerato-mutase 0 0 
9 (2) 2-fosfoglicerato (2) Fosfoenolpirtuvato Enolase 0 0 
10 (2) Fosfoenolpiruvato (2) Piruvato Piruvato-cinase 2x1 0 
 Balanço Final: 2 Piruvato 2 2 
 
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A equação global da glicólise é: 
 
 
 
O produto final da glicólise é o ácido pirúvico, ou piruvato, que vai depois ser utilizado na respiração 
celular: em condições anaeróbicas (ausência de oxigénio) ocorre fermentação. Há vários tipos de 
fermentação, cada um com produtos finais diferentes, mas em todos os casos o balanço final de ATP 
é sempre de 2 moléculas; em condições aeróbias o piruvato é convertido em acetil-CoA para que 
possa integrar o Ciclo de Krebs e permitir a síntese de maiores quantidades de ATP (cada volta do 
ciclo contribui para a síntese de 10 ATP). 
 
Uma vez que a quantidade de NAD+ presente nas células é muito reduzida, o NADH formado no 
passo 6 tem de voltar a ser oxidado. Esta oxidação pode ser efectuada de quatro formas: em 
anaerobiose, redução do ácido pirúvico a ácido láctico – fermentação láctica; transformação do 
ácido pirúvico em etanol – fermentação alcoólica; ou redução da di-hidroxiacetona-fosfato a 
glicerol. Esta última via exige que esteja a decorrer a oxidação de outras moléculas de glicose 
(glicólise) na célula, para utilizar a di-hidroxiacetona-fosfato que assim não formará gliceraldeído-3-
fosfato não dando seguimento ao processo; em aerobiose a oxidação é feita pelo sistema 
transportador de electrões (STE) que se situa na mitocôndria; 
(Nota: O glicerol formado pela redução da di-hidroxiacetona-fosfato é uma das ligações principais 
entre os metabolismos glucídico e lipídico.) 
 
Os intermediário fosforilados dos diversos passos da glicólise têm 3 funções principais: 
 As membranas plasmáticas, de um modo geral, não têm transportadores para açúcares 
fosforilados pelo que os intermediários que contêm grupos fosfatos são retidos no interior 
das células sem necessidade de gastar energia, apesar do grande gradiente de concentrações 
que existe entre os meios intra e extra-celulares; 
 Constituem grupos de união ou reconhecimento na formação de complexos enzima-
substrato; 
 Possibilitam a conservação de energia, indispensável à formação de ATP. 
 
 Gliconeogénese 
 
A gliconeogénese, ou neoglucogénese, é via metabólica que conduz à síntese de glicose a partir de 
ácido pirúvico ou outros compostos de 3 ou 4 carbonos, como lactato, ácidos gordos e até alguns 
aminoácidos (ex. alanina). Ocorre principalmente no fígado e no córtex renal, embora em menor 
extensão, e dá-se em organitos celulares diferentes da glicólise. 
 
Durante o exercício físico intenso verifica-se frequentemente a acumulação de lactato nos músculos, 
devido à realização de fermentação láctica para rápida obtenção de energia. Como esta molécula é 
muito solúvel entra em circulação e é transportada até ao fígado, onde vai ser utilizada na 
gliconeogénese. O lactato é então regenerado em glicose (este processo tem um custo energético 
mas o balanço final, com a disponibilização de glicose, é positivo) e entra de novo em circulação, 
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podendo ser utilizada no músculo para a reposição dos níveis de glicogénio durante o repouso. A 
este ciclo, glicose-lactato-glicose, dá-se o nome de Ciclo de Cori. 
Em jejum pode ocorrer gliconeogénese a partir de aminoácidos, como a alanina. No fígado, estes são 
convertidos em piruvato, que é utilizado na síntese de glicose, e é libertada amónia, que é excretada 
sob a forma de ureia. 
 
Apesar de a maioria das reacções da gliconeogénese serem inversas às da glicólise, algumas, que por 
razões de ordem termodinâmica não são reversíveis, variam. Nesses casos, as reacções são 
catalisadas por enzimas diferentes e constituem os principais pontos de regulação das duas vias. 
 
 
 
Os passos alterados são: 
 (Reacção 10 da glicólise) fosforilação de piruvato em fosfoenolpiruvado (PEP). 
Piruvato é transportado do citoplasma para a mitocôndria ou é aí gerado a partir de alanina 
(por uma reacção detransaminação). O piruvato é então convertido em oxaloacetato por 
acção da enzima piruvato carboxilase e com recurso a 2 ATP e a CO2. O oxoacelato, que 
também pode provir do ciclo de Krebs, tem que ser reduzido a malato para poder ser 
transportado de novo para o citoplasma (essa conversão é feita pela enzima malato 
desidrogenase) onde vai ser finalmente convertido em fosfoenolpiruvato pela PEP 
carboxicinase, com recurso a 2 GTP (guanina trifosfato). 
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Quando o lactato é o principal precursor da glicose na gliconeogénese é comum ocorrer a 
sua conversão em piruvato, pela lactato desidrogenase e com redução de NAD+, ainda no 
citoplasma. Já na mitocôndria, o piruvato é convertido em oxaloacetato e este, por sua vez, é 
logo transformado em PEP por acção da PEP carboxicinase mitocondrial e com libertação de 
CO2. 
A última via tem a vantagem de não ser necessário o transporte de NADH para fora da 
mitocôndria. Contudo, a importância de cada via depende tanto da disponibilidade de lactato 
como da necessidade de NADH por parte da célula. 
 
 
 (Reacção 3) desfosforilação da frutose-1,6-fosfato em frutose-6-fosfato; 
 
 (Reacção 1) desfosforilação da glicose-6-fosfato em glicose. 
Não há formação de ATP, dá-se apenas uma reacção de hidrólise. 
 
 
 
A regulação da neoglucogénese está relacionada com a regulação da glicólise: 
 Quando a glicólise está em funcionamento, a gliconeogénese não está a realizar-se; 
 Quando o estado energético da célula é elevado a glicólise deve ser inibida e o piruvato, 
entre outros, deve ser utilizado para a síntese e armazenamento de glucose; 
 Quando o estado energético da célula é baixo a glucose deve ser rapidamente degradada de 
modo a fornecer energia; 
 Os passos regulados da glicólise são os mesmos passos que são regulados na gliconeogénese; 
 
Seguem-se alguns exemplos mais específicos do mecanismo de regulação da gliconeogénese: 
 Glucagina, hormona que leva à fosforilação de enzimas e induz a sua síntese, estimula a 
gliconeogénese; 
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 O processo depende da disponibilidade de substrato, nomeadamente da presença de 
aminoácidos glicogénicos devido a níveis diminuídos de insulina; 
 A enzima piruvato carboxilase é activada alostericamente pela presença de acetil-CoA. Acetil-
CoA está relacionado com o metabolismo dos lípidos e é um indicador de que a célula tem 
fontes de energia disponíveis sob a forma de outros substratos que não a glicose, como 
ácidos gordos; 
 AMP estimula vias que oxidam nutrientes fornecendo energia às células; 
 
 
4.3.3. Regulação da desidrogenase do piruvato 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O complexo enzimático piruvato-desidrogenase (PDH), responsável pela conversão do piruvato em 
acetil-CoA, é regulado alostericamente, verificando-se a sua inibição quando existem ácidos gordos e 
acetil-CoA disponíveis e quando os rácios [ATP]/[ADP] e [NADH]/[NAD+] são elevados. Por outro lado, 
o PDH é activado em situações de carência energética por parte a célula, nas quais concentrações de 
metabolitos como AMP, CoA e NAD+ se encontram elevadas. 
O complexo está ainda sob a acção de mecanismos de regulação covalente, sendo inibido pela 
fosforilação reversível de um dos seus resíduos de serina quando [ATP] é elevada e sendo, caso 
contrário, activado por desfosforilação. 
 
4.3.4. Ciclo do citrato (ciclo de Krebs) e sua regulação 
 
O ciclo de Krebs, ou ciclo do ácido cítrico, dá-se na matriz mitocondrial e consiste na oxidação de 
acetil-CoA a CO2 com libertação de energia sob a forma de electrões, que é armazenada em NADH e 
FADH2, moléculas transportadoras de electrões. 
 
 A acetil-CoA é o produto de diversas vias metabólicas mas, como vimos anteriormente, não é um 
produto final da glicólise. Para que o ácido pirúvico possa integrar o ciclo de Krebs é necessário um 
passo preparatório em que o piruvato é convertido em acetil-CoA por acção do complexo piruvato-
desidrogenase. 
17 
 
Na respiração aeróbia, após a etapa da glicólise o ácido pirúvico entra nas mitocôndrias e, ao nível da 
matriz mitocondrial, sofre 3 reacções que culminam na formação de acetil-CoA: 
1. Descarboxilação: é removido um carbono ao ácido pirúvico. Forma-se acetaldeído e dióxido 
de carbono; 
2. Oxidação: são removidos dois H ao acetaldeído. Forma-se ácido acético e reduz-se NAD+ a 
NADH+H+; 
3. Formação de acetil-CoA: o ácido acético combina-se com uma coenzima A e forma-se 
acetilcoenzima A. 
 
 
 
 
 
O acetil-CoA vai agora integrar o Ciclo de Krebs, que tem 8 passos: 
1. Formação de citrato: condensação de acetil-CoA com o ácido oxaloacético. Há transferência 
do grupo acetilo e libertação da coenzima A. Enzima interveniente: citrato sintetase; 
2. Formação de ácido isocítrico pela transferência do grupo OH da posição 3 para a posição 4. 
Enzima interveniente: aconitase; 
3. Oxidação do isocitrato a ácido α-cetoglutárico com libertação de NADH ou NADPH e CO2. 
Enzima interveniente: isocitrato desidrogenase; 
4. Oxidação do ácido α-cetoglutárico a succinil-CoA. Libertação de CO2 e produção do cofactor 
NADH. Enzima interveniente: complexo α-cetoglutarato desidrogenase; 
5. Hidrólise de succinil-CoA a ácido succínico com síntese de ATP. Enzima interveniente: 
succinil-CoA sintetase; 
6. Oxidação de succinato a ácido fumárico com libertação de FADH2. Enzima interveniente: 
succinato desidrogenase; 
7. Hidratação do ácido fumárico a ácido málico. Enzima interveniente: fumarase; 
8. Oxidação do ácido malático a ácido oxaloacético. Enzima interveniente: malato 
desidrogenase. 
 
 
 
 Substrato Produto Enzima 
1 Acetil-CoA + Oxaloacetato Citrato Citrato sintetase - 
2 Citrato Isocitrato Aconitase - 
3 Isocitrato α-cetoglutarato + CO2 Isocitrato desidrogenase 1 NADH 
4 α-cetoglutarato Succinil-CoA + CO2 
Complexo α-cetoglutarato 
desidrogenase 
1 NADH 
5 Succinil-CoA Succinato Succinil-CoA sintetase 1 ATP 
6 Succinato Fumarato Succinato desidrogenase 1 FADH2 
7 Fumarato Malato Fumarase - 
8 Malato Oxaloacetato Malato desidrogenase 1 NADH 
18 
 
 Balanço Final: 3 NADH + 1 FADH2 + 1 ATP + 2 CO2 
 
 
Cada acetil-CoA contribui para a produção de 10 ATP: 
 
 
 
É de notar que cada molécula de glicose permite a formação de duas moléculas de acetil-CoA. 
 
Balanço no final do Ciclo de Krebs ATP NADH+H+ FADH2 CO2 
Glicólise 2 2 - 2 
Obtenção de acetil-CoA - 2 - - 
Ciclo de Krebs 2 6 2 4 
Por molécula de glicose 4 10 2 6 
 
Cada molécula de glicose contribui assim para a produção de 32 ATP: 
 
19 
 
 
A regulação do ciclo de Krebs dá-se a diversos níveis: 
o Conversão de piruvato a acetil-CoA pelo complexo piruvato-desidrogenase (PDH); 
 
o Entrada de acetil-CoA no ciclo através da reacção catalisada pela citrato sintetase. Este passo 
depende da disponibilidade dos substratos oxaloacetato e acetil-CoA, cuja concentração 
varia de acordo com o estado metabólico das células. Verifica-se ainda que a 
disponibilidade do produto citrato, de ATP, NADH e de succinil-CoA atrasa o ciclo e que 
ADP, activador alostérico da enzima, reverte esse efeito; 
 
o A isocitrato desidrogenase é inibida na presença de ATP e activada por ADP e Ca2+. De modo 
semelhante, o complexo α-cetoglutarato desidrogenase é activado por Ca2+, libertado no 
músculo durante a contracção. A sua inibição dá-se pelos produtos succinil-CaA e NADH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
 
4.3.5. Regulação do metabolismo de TAG (triacilgliceróis) e ácidos gordosO nível de ácidos gordos livres na corrente sanguínea é regulado por hormonas e reflecte o balanço 
entre a hidrólise e a síntese de triacilgliceróis. Quando a mobilização de AG é necessária para 
produzir energia, epinefrina e glucagina estimulam a libertação de triacilgliceróis das células adiposas 
e a sua hidrólise. Simultaneamente, estas hormonas diminuem o ritmo da glicólise e aumentam o da 
gliconeogénese no fígado, providenciando glicose aos tecidos, especialmente ao cérebro. Os ácidos 
gordos livres são transportados para inúmeros tecidos, onde são oxidados, e para o fígado, onde são 
reciclados à sua forma de reserva, os triacilgliceróis, regressando depois ao tecido adiposo, mesmo 
durante períodos de fome. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
 
4.3.6. Outras vias metabólicas 
 Via dos fostatos de pentose (via das fosfopentoses ou das hexoses monofosfato) 
 
A via das fosfopentoses é um caminho aeróbio alternativo à glicólise para a glicose-6-fosfato, e é 
responsável pela degradação de mais de 30% desta molécula no fígado e nas células adiposas. Esta 
via oxidativa tem como substrato inicial a glicose-6-fosfato, o NADP+ como aceitador de electrões e, 
como produtos, NADPH e ribose-5-fosfato, uma pentose utilizada na síntese de ácidos nucleicos. 
 
Esta via é especialmente importante porque permite a formação de pentoses, utilizadas na síntese 
de ácidos nucleicos; e a produção de NADPH, o transportador de electrões utilizado na biossíntese 
de lípidos e outras substâncias. Este transportador é ainda responsável não só por manter um 
ambiente intra-celular redutor e prevenir os efeitos prejudiciais do oxigénio radicalar (cancerígeno, 
reage com o DNA), mas também pelas reacções de oxidação-redução necessárias á polihidroxilação 
de substâncias a serem excretadas pelo sistema p450 (a moléculas insolúveis são adicionados grupos 
OH, tornando-as assim solúveis e capazes de serem excretadas pelo sistema urinário. É o principal 
método de excreção de medicamentos). 
Outra importância do NADPH tem que ver com o sistema imunitário: não temos um sistema muito 
específico de eliminação de microorganismos, pelo que, quando se forma uma vesícula fagocítica, 
desencadeia-se uma “guerra química”, ou seja, acidifica-se todo o conteúdo e depois envia-se 
oxigénio, que vai ficar radicalar devido à acção do NADPH, reagindo depois com tudo o que 
encontrar, eliminando então o microorganismo. O NADPH intervém ainda na formação de óxido 
nítrico, que intervém numa série de processos importantes. 
A via das pentoses-fosfato possibilita ainda a produção de energia independentemente do ciclo de 
Krebs (NADPH pode entrar directamente na cadeia transportadora de electrões), constituindo assim 
um caminho alternativo para obtenção de energia metabólica quando existem problemas com os 
sistemas enzimáticos deste ciclo. No entanto, a produção de ATP não é o objectivo principal desta via 
e geralmente só ocorre quando os níveis de ATP são muito baixos, uma vez que a glicólise consome 
inicialmente está molécula a via das fosfopentoses não. 
 
Tecidos em rápido crescimento ou que tenham uma elevada actividade biossintética de ácidos 
gordos, colesterol ou hormonas esteróides necessitam dos ácidos nucleicos e do poder redutor 
providenciados pela via das fosfopentoses, pelo que uma maior quantidade de glicose-6-fosfato é 
desvia para esta via em relação a outros tecidos. 
Esta via corresponde a um ciclo e compreende uma série de reacções maioritariamente reversíveis e 
pode dividir-se em duas fases: 
 
 Fase oxidante: glucose-6-fosfato é oxidada a ribose-5-fosfato com formação de NADPH; 
1. Oxidação da glucose-6-fosfato a 6-fosfoglucono-δ-lactona com redução de 1 NADP+. 
Enzima interveniente: glucose-6-fosfato-desidrogenase; 
2. Hidrólise da 6-fosfoglucono-δ-lactona a 6-fosfogluconato (ácido-6-fosfoglucónico). 
Há consumo de uma molécula de água. Enzima interveniente: lactona; 
3. Descarboxilação do 6-fosfogluconato a ribulose-5-fosfato com formação de uma 
molécula de NADPH e libertação de um CO2. Enzima interveniente: 6-
fosfogluconato-desidrogenase; 
 
22 
 
 
 Fase não oxidante: reciclagem de 6 moléculas de ribulose-5-fosfato a 5 moléculas de glicose-
6-fosfato; 
1. Epimerização (um tipo de isomerização) da ribulose-5-fosfato a xilulose-5-fosfato. Enzima 
interveniente: ribulose-5-fosfato-epimerase; 
Isomerização de ribulose-5-fosfato a ribose-5-fosfato. Enzima interveniente: 
fosfopentose-isomerase. (Esta reacção nem sempre ocorre). 
2. Transcetolisação (transferência de grupos com 2 átomos de carbono) de xilulose-5-fosfato 
(5C) e ribulose-5-fosfato (5C) a gliceraldeído-3-fosfato (3C) e sedo-heptulose-7-fosfato 
(7C). Enzima interveniente: transcetolase; 
3. Transaldolisação (transferência de grupos com 3 carbonos) de gliceraldeído-3-fosfato (3C) 
e sedo-heptulose-7-fosfato (7C) a eritrose-4-fosfato (4C) e frutose-6-fosfato (6C). Enzima 
interveniente: transaldose; 
4. Transcetolisação de xilulose-5-fosfato (5C) e eritrose-4-fosfato (4C) a gliceraldeído-3-
fosfato (3C) e frutose-6-fosfato (6C). Enzima interveniente: transcetolase; 
As reacções 2 a 4 ocorrem em duplicado. 
5. Conversão de 2 gliceraldeído-3-fosfato (3C) em frutose-6-fosfato (6C). Enzimas 
intervenientes: aldose e frutose-1,6-difosfatase; 
O gliceraldeído-3-fosfato também pode reagir fora do ciclo e formar piruvato. 
6. Isomerização de 6 frutose-6-fosfato (6C) em 5 glucose-6-fosfato (6C). Enzima 
interveniente: fosfo-hexose-isomerase. 
 
 
 
 
A equação global da via das fosfopentoses é: 
 
 
 
Substrato Produto Enzima NADPH 
Fase Oxidante 
(6) glucose-6-fosfato 
(6) 6-fosfoglucono-δ-
lactona 
glucose-6-fosfato-
desidrogenase 
6x1 
(6) 6-fosfoglucono-δ-
lactona - H20 
(6) 6-fosfogluconato Lactona 
(6) 6-fosfogluconato 
(6) ribulose-5-fosfato + 
CO2 
fosfogluconato-
desidrogenase 
6x1 
Fase não oxidante 
ribulose-5-fosfato ribose-5-fosfato fosfopentose-isomerase 
(2) Ribulose-5-fosfato + 
xilulose-5-fosfato 
(2) gliceraldeído-3-fosfato 
+ sedo-heptulose-7-
fosfato 
Transcetolase 
(2) gliceraldeído-3-fosfato 
+ sedo-heptulose-7-
fosfato 
(2) eritrose-4-fosfato + 
frutose-6-fosfato 
Transaldolase 
(2) xilulose-5-fosfato + 
eritrose-4-fosfato 
(2) gliceraldeído-3-fosfato 
+ frutose-6-fosfato 
Transcetolase 
(2) gliceraldeído-3-fosfato frutose-6-fosfato aldose e frutose-1,6- 
23 
 
difosfatase 
(6) frutose-6-fosfato (5) glucose-6-fosfato fosfo-hexose-isomerase 
Balanço final (5) glucose-6-fosfato 12 
 
 
 
A regulação da via das fosfopentoses está intrinsecamente ligada ao ritmo de síntese de lípidos e 
proteínas: 
 Se a síntese de proteínas predomina sobre a dos lípidos o organismo requer maior 
quantidade de ribose-5-fosfato do que de NADPH pelo que é privilegiada a fase não oxidante 
da via. Frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato provenientes da glicólise são 
transformados em ribose-5-fosfato sem formação de NADPH; 
 Quando a necessidade de consumo de glicose é baixa, nomeadamente quando a razão 
[ATP]/[ADP] é elevada, a enzima fosfofrutocianase-1 da glicólise é inibida e a biossíntese de 
lípidos ganha relevância, tornando-se necessário ter uma maior quantidade de NADPH 
disponível para converter acetil-CoA em cadeias de ácidos gordos. Deste modo, a fase 
oxidante da via, onde se produz NADPH, é favorecida (principalmente no fígado), ajudando 
ainda à degradação do excesso de glicose. 
 
 Catabolismo de Aminoácidos e Ciclo da Ureia 
 
Os aminoácidos têm como principal função a síntese proteica, podendo ainda sofrer processos 
oxidativos e ser utilizados como fonte de energia. A degradaçãode aminoácidos dá-se quando se 
verifica uma das condições metabólicas seguintes: 
24 
 
 Durante a síntese e degradação proteica normais os aminoácidos provenientes da 
degradação que não são necessários para a síntese de novas proteínas sofrem degradação 
oxidativa; 
 Numa dieta rica em proteínas são ingeridos mais aminoácidos do que os necessários à 
síntese proteica. Os aa excedentes são degradados; 
 Durante períodos de fome ou de diabetes descontrolados, quando o organismo entra em 
carência energética por não existirem hidratos de carbono disponíveis ou estes não estarem 
a ser utilizados correctamente, a degradação de aminoácidos é utilizada como forma de 
obter energia metabólica. 
 
A degradação oxidativa de aminoácidos ocorre maioritariamente no fígado (também se pode dar no 
músculo) e leva à formação de amónia, que é excretada pelo ciclo da ureia, e de vários 
intermediários, conforme o aminoácido degradado, das principais vias metabólicas. Como todos os 
aa têm um grupo amina, o passo inicial da degradação é comum a todas as moléculas. Esse passo 
consiste na remoção do grupo α-amina e ocorre geralmente em duas etapas: 
1. Transaminação: o grupo α-amina de um aminoácido é transferido para o carbono-α do α-
cetoglutarato, numa reacção catalisada pela enzima aminotransferase. O esqueleto de 
carbono do aa dá origem a um α-cetoácido (que usualmente é um intermediário numa outra 
via metabólica) e o α-cetoglutarato forma glutamato, ou ácido glutâmico. Esta reacção dá-se 
no citosol dos hepatócitos. 
Nota: a um aminoácido sem o grupo amina chama-se cetoácido. 
Exemplo de reacções de transaminação: 
 
 
 
 
2. Desaminação oxidativa: depois de transportado para o interior da mitocôndria, a enzima 
glutamato desidrogenase remove o grupo amina ao glutamato, restaurando o α-
cetoglutarato e libertando amónia. Esta reacção dá-se com a redução de NAD+/NADP+ a 
NADH/NADPH e o sentido directo é favorecido devido à rápida eliminação da amónia. 
Nota: a glutamanto desidrogenase é a única enzima que utiliza NAD+ e NADP+ 
indiferentemente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
25 
 
 
 
 
Os esqueletos de carbono dos aminoácidos são convertidos em intermediários metabólicos e, de 
acordo com o ciclo que esse intermediário vai integrar, os aa podem ser classificados em: 
 Aminoácidos cetogénicos: dão origem a intermediários de corpos cetónicos; 
 Aminoácidos glucogénicos: dão origem a intermediários na formação de glicose. 
É de salientar que um mesmo aa pode ser simultaneamente cetogénico e glucogénico, como é o caso 
da tirosina e da fenilalanina. 
 
 
 
A degradação de aminoácidos aromáticos, como a fenilalanina e a tirosina, origina a formação de 
fumarato e acetoacetato. Na primeira fase de degradação da fenilalanina, este aminoácido é 
transformado em tirosina e estes seguem de seguida uma via de oxidação comum. Quando a 
conversão é deficiente desenvolvem-se níveis elevados de fenilalanina no sangue, uma condição 
denominada fenilcetonúria. A acumulação deste aa ou dos seus metabolitos pode comprometer o 
normal desenvolvimento do cérebro e causar danos cerebrais irreversíveis e subsequente retardação 
mental. Estes danos manifestam-se cedo, pelo que é necessário um tratamento logo após o 
nascimento. O tratamento aplicado baseia-se geralmente num controlo rigorosa da dieta alimentar 
de modo a que apenas sejam consumidas quantidades suficientes de fenilalanina e tirosina para 
satisfazer a síntese proteica. 
 
Para além de intermediários metabólicos, a degradação de aminoácidos também origina NH3. 
O excesso de amónia é tóxico para os tecidos, podendo levar a danos cerebrais irreversíveis e morte. 
É por isso necessária uma estreita regulação dos seus níveis no sangue, que é conseguida pela 
sequestração de amónia na mitocôndria a seguir à desaminação, pela excreção do seu excesso e pela 
sua conversão em compostos não tóxicos. 
A amónia pode ser excretada directamente na forma NH4
+ (muitos animais aquáticos), na forma de 
ácido úrico (aves e repteis) ou na forma de ureia, como é o caso do Homem. 
 
O ciclo da ureia, também chamada ureogénese, decorre exclusivamente no fígado e permite a 
conversão de amónia em ureia, um composto não tóxico que é posteriormente enviado aos rins pela 
circulação sanguínea e excretado na urina. 
26 
 
Na matriz mitocondrial, a amónia é transformada em fosfato de carbamoilo numa reacção 
irreversível dependente de 2 ATP, catalisada pela enzima fosfato de carbamoilo-sintetase I (CSPI) e 
que utiliza o CO2, sob a forma de HCO3
-, proveniente da respiração celular. 
 
 
 
O fosfato de carbamoilo integra o ciclo da ureia, que consiste em 4 passos: 
 
1. Transferência do grupo carbamoilo (H2NCO) do fosfato de carbamoilo à ornitina para formar 
citrulina. Esta reacção é catalisada pela orinitina-transcarbamilase e dela resulta a libertação 
de um fosfato inorgânico. Transportadores específicos asseguram a passagem da citrulina da 
mitocôndria para o citosol; 
 
2. Condensação da citrulina com aspartato (formado na mitocôndria por transaminação e 
transportado para o citosol) de forma a dar arginiosuccinato, ou ácido arginosuccínico. A 
enzima interveniente é a arginosuccinato-sintetase e há intervenção de ATP e posterior 
hidrólise do pirofosfato, de onde resulta AMP; 
 
3. Clivagem do arginiosuccinato em arginina e fumarato, por acção da arginosuccinase. 
Posteriormente, o fumarato entra na mitocôndria e integra o ciclo do ácido cítrico. Este é o 
único passo reversível de todo o ciclo da ureia. 
Nota: na deficiência da enzima arginosuccinase, a suplementação da deita alimentar com 
arginina possibilita a formação de ornitina e a sua reacção com carbamoilo fosfato. No 
entanto, deste modo dificulta-se em parte a excreção do excesso de amónia pois não se 
forma o intermediário fumarato; 
 
4. Clivagem da arginina em ureia e ornitina pela enzima arginase. A ornitina é transportada 
para o interior da mitocôndria onde pode dar inicio a um novo ciclo. 
 
Substrato Produto Enzima 
Fosfato de Carbamoilo + Ornitina Citrulina + Pi Orinitina-ranscarbamilase 
Citrulina + Aspartato + ATP Arginiosuccinato + AMP Arginosuccinato-sintetase 
Arginiosuccinato Arginina + Fumarato Arginosuccinase 
Arginina Ureia + Ornitina Arginase 
 
O ciclo da ureia, por si só, constitui um elevado gasto de energia apesar de ser a principal via de 
excreção da amónia - por molécula de amónia são gastos 2 ATP na formação de fosfato de 
carbamoilo e 1 ATP no ciclo. A diminuição deste custo energético faz-se através da interligação com 
o ciclo de Krebs, que assegura a produção de NADH e sua utilização para produção de ATP por 
fosforilação oxidativa. 
27 
 
O fumarato produzido pela clivagem da arginina e malato (no citosol, pode dar-se a conversão de 
fumarato em malato) podem ser transportados para o interior da mitocôndria e integrar o ciclo do 
Krebs, do qual são intermediários. Adicionalmente, o oxaloacetato pode reagir com glutamato, numa 
reacção de transaminação, e originar aspartato que é transportado para o citosol e vai integrar o 
ciclo da ureia. A este conjunto de reacções interligadas dá-se o nome de bomba de aspartato-
argininosuccinato. 
 
Defeitos metabólicos no ciclo da ureia levam ao bloqueio desta via, elevando a quantidade de 
amónia no organismo. Tal pode ser combatido através da limitação da ingestão de proteínas, 
suplementação alimentar de produtos que permitam a sua excreção (benzoato ou fenilbutirato) e de 
intermediários do ciclo da ureia. 
 
 
Em situações de exercício prolongado ou em jejum, para além do fígado, o músculo pode degradar 
aminoácidos como forma de obter energia.Porém, não expressa as enzimas do ciclo da ureia e, 
portanto, não procede à eliminação da amónia. Para evitar os efeitos adversos da toxicidade desta 
substância, o músculo recorre ao ciclo da alanina-glucose. 
 
No ciclo da alanina-glucose o glutamato formado na degradação de aa reage com piruvato 
proveniente da glicólise e, por transaminação, origina alanina e α-cetoglutarato. A alanina é 
transportada pela corrente sanguínea até ao fígado onde, no citosol dos hepatócitos, reage de novo 
com a alanino-transferase e forma piruvato e glutamato. O glutamato entra nas mitocôndrias e 
integra a ciclo da ureia, enquanto o piruvato é aproveitado para a gluconeogénese, possibilitando a 
síntese de glicose que vai ser levada até ao músculo e aproveitada para a produção de ATP e de 
piruvato, reiniciando o ciclo. Deste modo, elimina-se a amónia em excesso e o gasto energético 
necessário à gluconeogénese é suportado inteiramente pelo fígado, garantindo-se que todo o ATP 
disponível no músculo é aproveitado para a contracção. 
 
Para além da alanina, existe um outro transportador de azoto importante para a destoxificação da 
amónia produzida nos tecidos extra-hepáticos. Esse transportador é a glutamina e forma-se a partir 
de glutamato por acção da glutamina-sintetase. Para além de poder ser levado para o fígado onde vai 
28 
 
integrar o ciclo da ureia, este transportador pode ser enviado para o rim, onde a amónia é 
directamente excretada pela urina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.4. Ciclo Alimentado/Jejum 
 
No decorrer de uma alimentação normal um indivíduo passa por fases de jejum, durante as quais não 
ingere alimentos, e por fases alimentadas, a seguir à ingestão de alimentados. A sequência entre 
estas fases dá origem ao ciclo alimentado/jejum, ao longo do qual a natureza das respostas 
metabólicas do organismo vai variando: durante a fase alimentada (absortiva ou pós-prandial) 
predominam os efeitos da insulina. Já na fase de jejum (ou prandial), é principalmente a glucagina 
que controla o metabolismo energético. 
 
29 
 
 
 
O período alimentado caracteriza-se por diversos factos, entre os quais: 
− Aumenta a fosforilação da glicose a glicose-6-fosfato, no fígado, estimulando a glicólise, a 
glicogénese e a via das fosfopentoses (fornece NADPH para a síntese de lípidos); 
− Aumenta o transporte de glicose para o interior dos adipócitos (transportadores são insulino-
dependentes) e a síntese de ácidos gordos. Juntamente com os trazidos pelas quilomicras e 
VLDL’s, os AG são utilizados na síntese de triacilgliceróis; 
− São sintetizadas proteínas previamente degradadas no músculo durante o jejum; 
− Glicose entra no músculo (transportadores são insulino-dependentes) e é utilizada para a 
obtenção de energia e síntese de glicogénio; 
− Durante este período, de todos os combustíveis energéticos em circulação, apenas a glicose 
atravessa a barreira hemato-encefálica e fornece energia ao cérebro. 
30 
 
 
 
 
Durante o período de jejum predomina a hormona glucagina sobre a insulina e as prioridades do 
organismo são a manutenção da glicemia para utilização pelos tecidos que não dependem de 
insulina, o fornecimento de substratos energéticos alternativos aos tecidos insulino-dependentes e a 
manutenção da homeostasia energética do sistema nervoso central. Para atingir estes fins recorre-se 
a várias reservas energéticas: 
− Glicogénio hepático e muscular, em pequenas quantidades, a partir do qual se obtém glicose 
após glicogenólise; 
− Triacilglicerol do tecido adiposo, em grande quantidade, para utilização como ácidos gordos 
livres, ou após β-oxidação e síntese de corpos cetónicos no fígado; 
− Proteínas, principalmente musculares, para utilização dos aminoácidos como substrato da 
gliconeogénese hepática. 
 
A homeostase da glicose durante o jejum pode ser dividida em 5 fases: 
− Fase I: até 3-4h de jejum 
o Glicose exógena (proveniente da alimentação) é utilizada por todos os tecidos; 
o A glicemia vai baixando e pode ser mobilizado glicogénio hepático; 
o Praticamente não se verifica a lipogénese. 
− Fase II, jejum imediato: 3-10h 
o Glicemia já desceu um pouco; 
o Secreção de insulina diminui e a de glucagina aumenta; 
o Glicogenólise e, seguidamente, gliconeogénese hepáticas fornecem glicose aos 
tecidos que dela dependem; 
o Há diminuição do consumo de glicose pelos tecidos insulino-dependentes; 
31 
 
o Triacilgliceróis armazenados nos adipócitos são mobilizados e degradados de forma a 
fornecer ácidos gordos para consumo energético e precursores para a produção de 
corpos cetónicos. 
− Fase III, fome precoce: 10-24h 
o A gliconeogénese hepática substitui gradualmente a glicogenólise como modo de 
manter a glicemia; 
o Aumentam a proteólise, no músculo, e a lipólise, no tecido adiposo. Os ciclos de cori 
e da alanina ganham importância; 
o Ácidos gordos passam a ser utilizados como fonte de energia em muitos tecidos. 
− Fase IV, fome intermédia: 1-24 dias 
o A elevada taxa a que ocorre a gliconeogénese “esgota” o oxaloacetato e o ciclo de 
Krebs deixa de consumir acetil-CoA. Começam a formar-se corpos cetónicos; 
o Ao fim de alguns dias os níveis de corpos cetónicos aumentam significativamente e 
estes compostos começam a ser utilizados pelo músculo cardíaco, músculo 
esquelético e cérebro; 
o Continua a ocorre lipólise. 
− Fase V, fome prolongada: mais de 24 dias 
o Os corpos cetónicos adquirem uma maior importância enquanto metabolito 
energético, sendo agora a principal fonte de energia utilizada pelos tecidos, incluindo 
o cérebro; 
o Verifica-se inibição do ciclo da ureia e a excreção de azoto pelos rins, sob a forma de 
amónia; 
o O carbono remanescente é utilizado na gliconeogénese renal. 
 
 
 
 
 
 
 
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4.5. Diabetes Mellitus 
 
Diabetes Mellitus é uma síndrome metabólica caracterizada por uma deficiência na secreção ou 
acção da insulina. Distinguem-se dois tipos de diabetes mellitus: 
− Diabetes tipo I ou insulino-dependente (IDDM): causado por uma doença auto-imune ou 
infecciosa, afecta o pâncreas e destrói as células β, comprometendo a secreção de insulina. 
Surge em idade precoce, tem uma progressão bastante rápida e requer o controlo e 
administração diários de insulina. 
− Diabetes tipo II ou não-insulino-dependente (NIDDM): surge tipicamente em indivíduos 
adultos e obesos e é mais comum que a diabetes tipo I. É causada por uma crescente 
resistência à insulina (sensibilidade aos efeitos metabólicos da insulina diminuída) e 
caracteriza-se por uma concentração crescente desta hormona no plasma - 
hiperinsulinemia. A resistência à insulina leva à redução do metabolismo de hidratos de 
carbono e ao aumento dos níveis de glicose no sangue, estimulando um aumento 
compensatório da secreção da hormona. 
 
 
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A diabetes tipo II pode ser assintomática ou apresentar sintomas comuns à diabetes tipo I: 
 Glicemia elevada: a falta de insulina diminui a captação de glicose pelos tecidos periféricos. 
Este facto aliado à gliconeogénese hepática aumentada provoca um aumento da 
concentração sanguínea de glucose. Consequentemente, o excesso de glicose vai ser 
excretado pela urina e a presença deste açúcar no líquido filtrado reduz a absorção de água 
nos túbulos renais. A urina resultante é abundante (poliúria) e doce (daí mellitus). 
Usualmente ocorre desidratação, levando a uma crescente sensação de sede (polidipsia); 
 Utilização crescente de ácidos gordos para obtenção de energia e formação de colesterol 
pelo fígado: a mobilização maciça de ácidos gordos e a substituição do metabolismo glicídico 
pelo lipídico leva a um aumento acentuadoda produção de corpos cetónicos e a uma 
consequente acidez metabólica. Devido à formação dos corpos cetónicos, o hálito de um 
doente com diabetes tem um odor característico a maçã. 
A utilização excessiva de gorduras pelo fígado durante um longo período de tempo leva 
ainda à produção de grandes quantidades de colesterol e à sua deposição nas paredes 
arteriais, podendo causar arteriosclerose e outras lesões vasculares; 
 Esgotamento das proteínas: a impossibilidade de a maioria das células metabolizarem glicose 
leva-as a recorrerem às reservas proteicas e o doente perde peso rapidamente apesar de ter 
muito apetite (polifagia).