Cap. 6 - Lúpus

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domingo, 28 de setembro de 2014
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) 
TBL 29/09 
- O LES é o protótipo de uma doença multissistêmica de origem autoimune e caracteriza-se por um 
vasto conjunto de autoanticorpos, particularmente anticorpos antinucleares ou fatores antinúcleo 
(FANs). Agudo ou insidioso em seu início, é uma doença crônica, remitente e recidivante, muitas 
vezes febril, caracterizada principalmente por lesões da pele, das articulações, do rim e das 
serosas.
 Espectro de autoanticorpos no LES:
Os anticorpos ou fatores antinucleares são dirigidos contra antígenos nucleares (FANs) e 
podem ser agrupados em quatro categorias: (1) anticorpos contra o DNA, (2) anticorpos contra 
histonas, (3) anticorpos contra proteínas não histonas ligadas ao RNA e (4) anticorpos contra 
antígenos nucleolares. Não tem grande importância que não contribuir para o diagnóstico da 
doença. São detectados por imunofluorescência indireta, ela exibe alguns padrões → Coloração 
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nuclear homogênea ou difusa geralmente reflete anticorpos contra cromatina, histonas e, 
ocasionalmente, DNA de cadeia dupla. Padrões de coloração na orla ou periférica são mais 
frequentemente indicativos de anticorpo contra DNA de cadeia dupla. Padrão pontilhado reflete a 
presença de anticorpos contra constituintes nucleares não DNA. Exemplos incluem antígeno Sm, 
ribonucleoproteína e antígenos reativos SS-A e SS-B. Padrão nucleolar refere-se à presença de 
alguns pontos distintos de fluorescência no interior do núcleo e representa anticorpos contra o RNA. 
Este padrão é relatado mais frequentemente em pacientes com esclerose sistêmica.
Os anticorpos contra DNA de cadeia dupla e o chamado antígeno Smith (Sm) 
virtualmente são o diagnóstico de LES. A imunofluorescência é um teste específico no sentido de 
que os pacientes com LES, terão seu escore positivo, no entanto, muitas outras doenças 
autoimunes podem apresentar positividade para esse teste. Eles podem se dirigir às hemácias, 
plaquetas, linfócitos... 
☞ Anticorpos antifosfolipídios. Estão presentes em 40% a 50% dos pacientes com lúpus. São, 
na verdade, dirigidos contra epítopos de proteínas plasmáticas que são reveladas quando as 
proteínas estão em complexo com fosfolipídios. Estão incluídas entre estas proteínas a protrombina, 
a anexina V, a β2-glicoproteína I, a proteína S e a proteína C. Os anticorpos contra o complexo 
fosfolipídio-β2-glicoproteína também se ligam ao antígeno cardiolipina, usado na sorologia para 
sífilis e, portanto, os pacientes com lúpus podem ter um resultado falso-positivo para sífilis. Alguns 
destes anticorpos interferem com os testes de coagulação in vitro, como o tempo de tromboplastina 
parcial. Portanto, estes anticorpos algumas vezes são denominados anticoagulante do lúpus. Apesar 
de terem um anticoagulante circulante que retarda a coagulação in vitro, estes pacientes têm 
complicações associadas a um estado hipercoagulável. Têm tromboses venosas e arteriais, que 
podem se associar a abortamentos espontâneos recorrentes e a isquemia cerebral ou ocular focal. 
Esta constelação de características clínicas associadas ao lúpus é denominada síndrome do 
anticorpo antifosfolipídio secundária. Se tudo isso acontecer sem que haja o LES associado temos a 
síndrome do anticorpo antifosfolipídeo primária.
 Etiologia e Patogenia do LES:
- Fatores Genéticos →
• Familiares de pacientes têm um aumento do risco de desenvolver LES. Até 20% dos parentes 
em primeiro grau de pacientes com LES que não sejam afetados clinicamente revelam 
autoanticorpos e outras anormalidades imunorreguladoras. Há uma taxa mais alta de 
concordância (>20%) em gêmeos monozigóticos, comparados aos gêmeos dizigóticos (1 % a 
3%).
• Estudos de associações de HLA sustentam o conceito de que os genes do MHC regulam a 
produção de autoanticorpos em particular. Alelos específicos do locus HLA-DQ têm sido ligados 
à produção de anti-DNA com cadeia dupla, anti-Sm e anticorpos antifosfolipídios, embora o risco 
relativo seja pequeno.
• Alguns pacientes com lúpus (~ 6%) têm deficiências hereditárias de componentes precoces do 
complemento, como C2, C4 ou C1q. A falta de complemento pode comprometer a remoção de 
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imunocomplexos circulantes pelo sistema de fagócitos mononucleares, deste modo favorecendo 
a deposição nos tecidos. Têm sido invocados vários mecanismos, inclusive falta de retirada dos 
imunocomplexos e perda de autotolerância dos linfócitos B. Também tem sido proposto que a 
deficiência de C1q resulte em defeito da remoção fagocitária de células apoptóticas. 70 Muitas 
células sofrem apoptose e se não forem destruídas podem causar respostas imunes não 
desejadas.
- Fatores imunológicos → 
• A eliminação defeituosa de linfócitos B autorreativos na medula óssea ou defeitos dos 
mecanismos de tolerância periférica pode levar à falta de autotolerância nos linfócitos B.
• O DNA e o RNA nucleares contidos em imunocomplexos podem ativar os linfócitos B, 
envolvendo os TLRs, que funcionam normalmente percebendo os produtos microbianos, 
inclusive os ácidos nucleicos. Deste modo, os linfócitos B específicos para antígenos nucleares 
podem obter segundos sinais dos TLRs e podem ser ativados, resultando em aumento da 
produção de autoanticorpos antinucleares. O que pode estar acontecendo é que os ácidos 
nucleicos estão estimulando uma resposta viral no sistema imune, havendo a produção de 
interferon gama, que ativa células dendríticas e células B , fazendo com que aconteça a respsta 
Th1.
• Outras citocinas que podem desempenhar um papel na ativação de linfócitos B não regulada 
incluem o membro da família TNF, BAFF, que promove a sobrevivência dos linfócitos B.
- Fatores Ambientais → 
• A irradiação UV pode induzir apoptose em células e pode alterar o DNA de tal modo que se 
torne imunogênica, talvez em razão do aumento do reconhecimento pelos TLRs. Além disso, a 
luz UV pode modular a resposta imune, por exemplo, estimulando os queratinócitos a produzir 
IL-1, uma citocina que sabidamente promove a inflamação. Os hormônios sexuais parecem 
exercer uma importante influência sobre a ocorrência e 
manifestações do LES. Durante a idade fértil, a 
frequência do LES é 10 vezes maior nas mulheres do 
que nos homens no grupo etário de 17 a 55 anos e 
observa-se a exacerbação durante menstruações 
normais e na gravidez. Medicamentos, como a 
hidralazina, a procainamida e a D-penicilamina, podem 
induzir uma resposta LES-like nos humanos.
- Modelo para a patogenia do LES → Ver figura ao lado.
- Mecanismos de Lesão Tecidual → A maioria das lesões 
v i s c e r a i s é c a u s a d a p o r i m u n o c o m p l e x o s 
(hipersensibilidade tipo III). Podem ser detectados 
complexos de DNA-anti-DNA nos glomérulos e pequenos 
vasos. Baixos níveis de complemento no sangue e 
depósitos granulares de complemento e imunoglobulinas 
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nos glomérulos respaldam ainda mais a natureza de imunocomplexos da doença. Autoanticorpos 
específicos para hemácias, leucócitos e plaquetas opsonizam estas células e promovem sua 
fagocitose e lise. Nos tecidos, núcleos de células danificadas reagem com os FANs, perdem seu 
padrão de cromatina e tornam-se homogêneas, produzindo os chamados corpos LE ou corpos de 
hematoxilina. A célula LE é qualquer leucócito fagocitário (neutrófilo do sangue ou macrófago) que 
tenha englobado o núcleo desnaturado de uma célula lesada. RESUMINDO → o LES é uma 
doença claramente multifatorial, onde os fatores atuam em conjunto para ativar linfócitos T 
auxiliares e B, produzindo os autoanticorpos. 
☞ Morfologia: 
- Rim → A nefrite lúpica afeta até 50% dos pacientes com LES. O principal mecanismo de lesão é a 
deposição de imunocomplexos nos glomérulos, membranas basais dos capilares tubulares ou 
peritubulares ou vasos
maiores. As lesões são resultado da deposição de imunocomplexos 
regularmente presentes no mesângio ou ao longo da membrana basal inteira e, algumas vezes, 
por todo o glomérulo. Os imunocomplexos consistem em DNA e anticorpos anti-DNA. Quanto à 
classificação morfológica são reconhecidos cinco padrões: mesangial mínimo (classe I); 
proliferativo mesangial (classe II); proliferativo focal (classe III); proliferativo difuso (classe IV); e 
membranoso (classe V). Nenhum destes padrões é específico do lúpus. 
• Glomerulonefrite lúpica mesangial → é vista em 10% a 25% dos pacientes e caracteriza-se por 
proliferação de células mesangiais e deposição de imunocomplexos sem envolvimento dos 
capilares glomerulares. Não há aumento da matriz mesangial nem do número de células 
mesangiais ou ele é discreto (classe I) a moderado (classe II).
• Glomerulonefrite proliferativa focal (classe III) → 20% a 35% dos pacientes e é definida por 
menos de 50% de envolvimento de todos os glomérulos. As lesões podem ser segmentares 
(afetando apenas uma parte do glomérulo) ou globais (envolvendo o glomérulo inteiro). Os 
glomérulos afetados podem exibir formação de meias-luas, necrose fibrinoide, proliferação de 
células endoteliais e mesangiais, infiltrado de leucócitos e depósitos eosinofílicos ou trombos 
intracapilares que costumam se correlacionar com hematúria e proteinúria. Alguns pacientes 
podem evoluir para glomerulonefrite proliferativa difusa. As lesões inflamatórias ativas (ou 
proliferativas) podem curar-se completamente ou levar a uma cicatriz glomerular global ou 
segmentar crônica.
• Glomerulonefrite proliferativa difusa (classe IV) → 35-60% dos pacientes, as alterações são as 
mesmas da classe III, a distinção baseia-se unicamente na porcentagem de envolvimento 
glomerular (< 50% para classe III vs. > 50% para classe IV). Os pacientes com glomerulonefrite 
difusa geralmente são sintomáticos, mostrando hematúria, bem como proteinúria. Também são 
comuns a hipertensão e a insufi-ciência renal leve a grave.
• Glomerulonefrite Mebranosa (classe V) → caracterizada pelo espessamento difuso da parede 
dos capilares. Esta lesão é vista em 10% a 15% dos pacientes com nefrite lúpica, geralmente é 
acompanhada por proteinúria intensa ou síndrome nefrótica e pode ocorrer concomitantemente 
com nefrite lúpica focal ou difusa.
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• Em alguns casos pode ocorrer o acúmulos de imuncomplexos, chamados de depósitos 
eletrodensos. Na nefrite lúpica membranosa, os depósitos são predominantemente subepiteliais 
(entre a membrana basal e as células epiteliais viscerais). São vistos depósitos subendoteliais 
(entre o endotélio e a membrana basal) nos tipos proliferativos (classes III e IV), mas podem ser 
encontrados raramente na nefrite lúpica classes I, II e V. Quando proeminentes, os depósitos 
subendoteliais criam um espessamento homogêneo da parede capilar, que é visto por 
microscopia óptica como lesão “em alça de arame". Em alguns casos pode haver alterações 
nos túbulos e interstício.
- Pele → Eritema característico em borboleta afeta a área facial (zigomático, dorso do nariz e faces) 
em aproximadamente 50% dos pacientes, mas também pode ser vista uma erupção semelhante 
nas extremidades e no tronco. Também podem ocorrer urticária, bolhas, lesões maculopapulares e 
ulcerações. O sol acentua o eritema, há lesão na camada basal da epiderme, e edema com 
inflamação perivascular na derme. Pode haver deposição de imunocomplexos na junção 
dermoepidérmica. Além disso, pode acontecer vasculite com necrose fibrinoide. 
- Articulações → sinovite não erosiva com pouca deformação (contrasta com artrite reumatóide).
- SNC → mau esclarecido, pode acontecer vasculite aguda, em outros casos há chance de estar 
relacionado com proliferação da íntima que causa obstrução do vaso, pela ação de anticorpos 
antifosfolipídeos. 
- Pericardite e envolvimento de cavidades serosas → Durante as fases agudas, as superfícies 
mesoteliais algumas vezes ficam cobertas por exsudato fibrinoso. Mais tarde, ficam espessadas, 
opacas e cobertas por um tecido fibroso felpudo que pode levar à obliteração parcial ou total da 
cavidade serosa. O envolvimento sintomático ou assintomático do pericárdio está presente em até 
50% dos pacientes. Miocardite ou infiltrado de células mononucleares é menos comum e pode 
causar taquicardia de repouso e anormalidades eletrocardiográficas. As anormalidades valvares, 
primariamente das valvas atrioventricular esquerda e aórtica, manifestam-se como espessamento 
difuso das cúspides que pode associar-se à disfunção (estenose e/ou insuficiência). A endocardite 
valvar (ou ainda chamada Libman-Sacks) foi mais comum antes do uso generalizado dos 
esteroides. Esta endocardite verrucosa não bacteriana assume a forma de depósitos verrucosos 
únicos ou múltiplos com 1 a 3 mm em qualquer valva cardíaca, distintivamente em qualquer uma 
das superfícies das cúspides. Além disso, há em pacientes com doenças de longa duração uma 
ocorrência de aterosclerose (pode ser multifatorial ou causada pelo autoanticorpos), causando 
doenças coronarianas principalmente em pacientes que são tratados com corticoesteróides.
- Baço → esplenomegalia, espessamento capsular e hiperplasia folicular concêntrica (lesões em 
casa de cebola).
- Pulmão → pleurite e derrames pleurais são as mais comuns afetam 50% dos pacientes.
- Em outros órgãos podemos ainda observar os corpúsculos LE na medula ou em linfonodos que 
podem ficar crescidos.
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 Quadro Clínico:
É uma doença sistêmica, variando sua apresentação dependendo do caso. Pode-se 
encontrar rash em borboleta na face, febre, dor, mas não deformidade, em uma ou mais articulações 
periféricas (pés, tornozelos, joelhos, quadris, dedos das mãos, punhos, cotovelos, ombros), dor 
torácica pleurítica e fotossensibilidade. Em outros casos, pode haver um quadro febril, com 
alterações na urina. O FANs são encontrados em 100% dos casos, mas não específicos para o LES. 
Vários achados clínicos podem apontar para envolvimento renal, incluindo hematúria, cilindros 
hemáticos, proteinúria e, em alguns casos, a clássica síndrome nefrótica. Há ainda achados 
hematológicos, aberrações mentais. Os pacientes com LES, são mais susceptíveis à infecções já 
que há um disfunção imune e tratamento com imunossupressores. A evolução da doença, depende 
do caso, as causas mais comuns de óbitos são infecções e casos de insuficiência renal. 
☞ Lúpus Eritematoso Discoide Crônico: Caracteriza-se pela presença de placas na pele, mostrando 
graus variáveis de edema, eritema, descamação, tamponamento folicular e atrofia da pele, 
cercadas por uma borda eritematosa elevada. FANs positivo, mas não os que são contra DNA de 
cadeia dupla.
☞ Lúpus Eritematoso Cutâneo Subagudo: a erupção cutânea, nesta doença, tende a ser 
generalizada, superficial e não cicatricial, embora possam ocorrer lesões cicatriciais em alguns 
pacientes, há uma forte associação com anticorpos contra o antígeno SS-A e com o genótipo HLA-
DR3.
 Lúpus Eritematoso Induzido por Drogas → Uma síndrome lúpus eritematoso-like pode 
desenvolver-se em pacientes que recebem várias drogas, incluindo hidralazina, procainamida, 
isoniazida e D-penicilamina. São raros os anticorpos específicos para DNA de cadeia dupla, mas há 
uma frequência extremamente alta de anticorpos específicos para histona. As pessoas com o alelo 
HLA-DR4 têm um risco maior de desenvolver lúpus eritematoso depois da administração da 
hidralazina. É uma doença que tem remissão depois da supressão da droga usada. 
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